注射用盐酸吉西他滨

本品活性成份为盐酸吉西他滨。化学名称：2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(β-异构体)盐酸盐

分子式：C9H11F2N3O4·HCI分子量：299.66辅料包括：甘露醇、醋酸钠、盐酸、氢氧化钠。

按 C9H11F2N3O4计 0.2 g；1.0 g

- 局部晚期或已转移的非小细胞肺癌；- 局部晚期或已转移的胰腺癌；- 吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。

剂量

非小细胞肺癌

吉西他滨的推荐剂量为 1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟。每周给药 1 次，治疗 3 周后休息 1 周。重复上述的 4 周治疗周期。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：3 周疗法和 4 周疗法。3 周疗法：吉西他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2，静脉滴注 30 分钟。每 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天给药。根据患者对吉西他滨的的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。4 周疗法：吉西他滨的推荐剂量为 1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟。每 28 天治疗周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。胰腺癌吉西他滨推荐剂量为 1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟。每周 1 次，连续 7 周，随后休息 1 周。随后的治疗周期改为 4 周疗法：每周 1 次给药，连续治疗 3 周，随后休息 1 周。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。乳腺癌推荐吉西他滨与紫杉醇联合给药。在每 21 天治疗周期的第 1 天给予紫杉醇（175 mg/m2），静脉滴注约 3 小时，随后在第 1 天和第 8 天给予吉西他滨（1250 mg/m2），静脉滴注 30 分钟。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。在接受吉西他滨 + 紫杉醇联合化疗之前，患者的粒细胞绝对计数应至少为 1500（ × 106/L）。毒性监测和根据毒性进行的剂量调整因非血液毒性进行的剂量调整使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾功能的临床常规检查，以检测是否发生非血液学毒性。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。通常，对于除恶心/呕吐外的严重（3 或 4 级）的非血液学毒性，应停止吉西他滨治疗或由医生判断减量治疗。根据临床医生的意见可考虑停止治疗直至毒性反应消失。对于顺铂、卡铂和紫杉醇在联合用药时的剂量调整，请参照相关产品的说明书。因血液学毒性进行的剂量调整治疗周期开始对于所有适应症，每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血小板和粒细胞计数检查。在每个治疗周期开始前，患者的粒细胞绝对计数应不少于 1500（ × 106/L），且血小板计数需达到 100000（ × 106/L）。治疗周期内治疗周期内吉西他滨的剂量调整应该根据下面的表格进行：吉西他滨单独用药或与顺铂联合用药治疗非小细胞肺癌和胰腺癌时，治疗周期内的剂量调整* 在该治疗周期内，在粒细胞绝对计数未恢复到至少 500（ × 106/L），血小板计数未恢复到至少 50000（ × 106/L）时，不能恢复治疗。吉西他滨联合紫杉醇治疗乳腺癌时，治疗周期内的剂量调整* 在治疗周期内不能恢复治疗。下一周的第 1 天，若患者粒细胞绝对计数达到至少 1500（ × 106/L），血小板计数达到 100000（ × 106/L）时，可开始治疗。对于所有适应症，按血液学毒性对相随的下一治疗周期进行的剂量调整出现下列血液学毒性时，吉西他滨的剂量应当减少至最初治疗周期使用剂量的 75%。· 粒细胞绝对计数 < 500 × 106/L 持续 5 天以上· 粒细胞绝对计数 < 100 × 106/L 持续 3 天以上· 发热性中性粒细胞减少症· 血小板 < 25000 × 106/L· 由于毒性治疗周期延迟一周以上。给药方法吉西他滨在输液期间耐受性很好，给药方便。如果发生外渗，应立即停止输液，更换血管重新开始输液。给药后应对患者进行密切观察。若发生非静脉途径给药，必须立即停止给药。制备处置和其他操作特别注意事项操作制备和处置输液时，必须阅读细胞抑制剂的常规操作安全注意事项。应在安全箱中处理输液，穿着防护服和佩戴防护手套。如果没有安全箱还应佩戴防护面罩和防护眼镜。如果所制备溶液与眼晴接触，可能引起严重的刺激，应立即用水彻底冲洗眼睛。如果持续刺激，应咨询医生。如果溶液溅到皮肤上，应用水彻底冲洗。重新溶解（和进一步稀释，如适用）操作指导浓度为 9 mg/mL（0.9%）的氯化钠注射液（不含防腐剂）是唯一被允许用于重新溶解吉西他滨无菌粉未的溶液。根据药物的溶解性，重新溶解后吉西他滨浓度不应超过 40 mg/mL。如果重新溶解溶液浓度大于 40 mg/mL，可能会导致药物溶解不完全，应该避免。1. 重新溶解及进一步稀释静脉滴注用吉西他滨时应无菌操作。2. 重新溶解时，将 5 mL 浓度为 9 mg/mL（0.9%）的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到 0.2 g 规格的小瓶中或将 25 mL 浓度为 9 mg/mL（0.9%）的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到 1.0 g 规格的小瓶中。重新溶解后溶液的总体积分别是 5.26 mL（0.2 g 规格）或 26.3 mL（1.0 g 规格）。溶解后得到吉西他滨的浓度是 38 mg/mL，计算时包括了冻干粉的排水体积。震摇至溶解。可以用 9 mg/mL（0.9%）无菌无防腐剂的氯化钠注射液进一步稀释。重新溶解的溶液是澄清无色至淡黄色的液体。3. 注射用药品溶液在使用前需检查是否存在不溶性颗粒物和是否褪色。如果发现有颗粒物，则不能使用。任何未使用过的产品或废弃物都应根据当地要求处置。特殊人群肾或肝损伤患者对于肝或肾功能损伤的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量（见

和

）。

由于没有充分的数据支持儿童用药的有效性及安全性，因此不推荐将吉西他滨用于 18 岁以下的儿童。

最常报告的吉西他滨治疗相关不良反应包括：大约 60% 的患者报告恶心（（伴或不伴呕吐）、肝脏转氨酶（AST/ALT）和碱性磷酸酶升高；大约 50% 的患者报告蛋白尿和血尿；10-40% 的患者报告呼吸困难（肺癌患者中的发生率最高）：大约 25% 的患者报告过敏性皮疹，且在大约 10% 的患者中伴随瘙痒。不良反应的发生频率和严重程度受到剂量、给药频率和给药间隔时间的影响（见

）。剂量限制性毒性反应包括血小板、白细胞和粒细胞计数减少（见

）。临床研究资料不良事件的发生率：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（1/100 至 < 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）、非常罕见（<1/10000）。下表列出了来自于临床研究的不良反应及其发生率。在每个发生率分组下，不良反应按严重程度逐渐减轻的顺序排列。联合治疗用于乳腺癌当吉西他滨与紫杉醇联合用药时，3 级和 4 级血液学毒性的发生率升高，尤其是中性粒细胞减少症。然而，这些不良反应的增多与感染或出血性事件的发生率升高并无相关性。当吉西他滨与紫杉醇联合用药时，疲劳和发热性中性粒细胞减少症的发生率升高。疲劳在第一个治疗周期结束后通常可以消失，并且与贫血无关。3 级和 4 级不良事件紫衫醇 vs. 紫衫醇联合吉西他滨* 在吉西他滨联合紫杉醇治疗组和紫杉醇单药治疗组中，分别有 12.6% 和 5.0% 的患者发生了 4 级中性粒细胞减少症，且持续 7 天以上。联合治疗用于膀胱癌3 级和 4 级不良事件 MVAC vs. 吉西他滨联合顺铂联合治疗用于卵巢癌3 级和 4 级不良事件卡伯 vs.吉西他滨联合卡铂吉西他滨联合卡铂治疗组中感觉神经病变的发生率高于卡铂单药治疗组。

- 对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者。- 吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。- 在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。

延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性。血液学毒性吉西他滨可能引起骨髓功能抑制，应用后可出现白细胞减少、血小板减少和贫血。患者在每次接受吉西他滨治疗前，必须监测血小板、白细胞、粒细胞计数。当证实有药物引起的骨髓抑制时，应暂停化疗或调整治疗方案（见

）。然而，骨髓抑制特续时间短，通常不需降低剂量，很少有停止治疗情况发生。停用吉西他滨后，外周血细胞计数可能继续下降。骨髓功能受损的患者，用药应当谨慎。与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。肝肾功能损伤对于肝或肾功能损伤的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量（见

）。给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨，可能会导致潜在肝功能损伤恶化。应定期对患者进行肾和肝功能（包括病毒学检查）的实验室评价。同步放化疗同步放化疗（放化疗一起应用或者不同治疗间的间隔 ≤ 7 天）：已报告有毒性反应发生（详细信息和推荐剂量见

）。活疫苗不推荐接受吉西他滨治疗的患者使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗（见

）。可逆性后部脑病综合征（PRES）在接受吉西他滨单药治疗或联合其他化疗药物治疗的患者中，有可逆性后部脑病综合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）的报告。PRES 具有潜在的严重后果。在大多数接受吉西他滨治疗的患有 PRES 的患者中，有急性高血压和癫痫发作的报告，但是也可能存在其他症状，例如头痛、嗜睡、意识模糊和失明。磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRl）是确诊可逆性后部脑病综合征的最佳方法。在接受适当的支持性治疗的情况下，PRES 一般是可逆的。如果在给药期间发生 PRES，则应永久停止吉西他滨给药，并给予支持性治疗，包括血压控制和抗癫痫治疗。心血管系统由于吉西他滨有引起心脏和/或血管异常的风险，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他滨时要特别谨慎。毛细血管渗漏综合征在接受吉西他滨单药治疗或联合治疗的患者中，有毛细血管渗漏综合征的报告（见

）。如果及早发现并且给予恰当处理，这类病情通常可治，然而，仍然有死亡病例的报告。发生毛细血管渗漏综合征的患者会出现系统性毛细血管通透性过高，导致液体和蛋白质从血管内渗漏到间质中。临床表现包括全身水肿、体重增加、低白蛋白血症、重度低血压、急性肾损伤和肺水肿。如果吉西他滨给药期间出现毛细血管渗漏综合征，则应停止吉西他滨给药，并给予支持性治疗。毛细血管渗漏综合征可发生于后阶段的治疗周期中，且已有文献报告毛细血管渗漏综合征与成人呼吸窘迫综合征有关。肺与吉西他滨治疗相关的肺部症状，有时甚至是严重肺部症状（如肺水肿、间质性肺炎或成人呼吸窘迫综合征（ARDS））有所报告。一旦发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。肾溶血性尿毒症综合征在使用吉西他滨的患者中少见有类似溶血性尿毒症综合征（HUS）的临床表现（上市后数据，见

）。 HUS 是一种潜在的可危及生命的疾病。若有微血管病性溶血性盆血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素、肌酐、尿素氨、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。停药后，患者肾功能损伤可能为不可逆的，应给予透析治疗。生育能力在对生育能力进行的研究中发现，吉西他滨可引起雄性小鼠精子生成过少（请见临床前安全性数据）。因此，要告知接受吉西他滨治疗的男性，在治疗期间和治疗后 6 个月不要生育，而且由于吉西他滨治疗可能引起不育，因此应告知男性治疗前保存精子。钠规格为 0.2 g/瓶的吉西他滨中含有钠 3.5 mg（<1mmol）。规格为 1.0 g/瓶的吉西他滨中含有钠 17.5 mg（<1mmol）。对驾驶和操纵机械的影响尚未进行关于吉西他滨对驾驶和操纵机械影响的研究。但已有报告显示吉西他滨可引起轻到中度困倦，特别是在用药期间饮用酒精类饮料。因此患者在此期间必须禁止驾驶和操纵机械，直到鉴定已不再困倦。不相容性除了

中规定的药品外，本品不得和其它药品混合。

吉西他滨主要作用于 DNA 合成期的细胞，可以阻止细胞由 G1 期进入 S 期。吉西他滨可被核苷激酶代谢为二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。 dFdCDP 抑制核苷酸还原酶（负责催化生成 DNA 合成所必需的三磷酸脱氧核苷），导致包括 dCTP 在内的脱氧核苷浓度降低。dFdCTP 与 dCTP 竞争掺入至 DNA 链中。dFdCDP 引发的细胞内 dCTP 浓度降低更加有利于 dFdCTP 掺入至 DNA 链中（自增强作用）。吉西他滨核苷掺入至 DNA 链之后，延伸的 DNA 链中只增加一个额外的核苷酸，最终导致凋亡性细胞死亡的启动。

特点在 7 项研究，共计 353 例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者 121 例和男性患者 232 例，年龄 29-79 岁之间。在这些患者中，约 45% 为非小细胞肺癌患者，35% 为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是 500-2592 mg/m2，输液时间变化范围 0.4-1.2 小时。血浆峰浓度（输液结束后 5 分钟内得到）为 3.2.45.5 μg/mL。按照 1000 mg/m2/30 min 剂量给药，输液结束 30 min 内母体化合物血浆浓度可持续高于 5 μg/mL，输液结束后 1 小时内，其血浆浓度亦高于 0.4 μg/mL。分布中央腔隙的分布容积为女性 12.4L/m2 和男性 17.5L/m2（个体差异为 91.9%）。周边隔室的分布容积为 47.4L/m2。周边隔室的容积不与性别相关。血浆蛋白结合可忽略不计。半衰期：半衰期为 42-94 分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的 5-11 小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。代谢吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内，吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷（dFdCMP、dFdCDP 和 dFdCTP），其中 dFdCDP 和 dFdCTP 具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代射物 2'-脱氧-2'，2'-二氟尿苷（dFdU）没有活性，在血浆和尿中均可检出。排泄全身清除率为 29.2L/hr/m2-92.2L/hr/m2，与性别和年龄相关（个体差异为 52.2%）。清除率女性比男性低大约 25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为 1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。经尿排泄：少于 10% 以原药形式排泄。肾清除：2-7Uhr/m2。给药后一周内，吉西他滨给药剂量的 92-98% 被检出，其中 99% 主要以 dFdU 形式经尿排泄，1% 经粪便排泄。dFdCTP 的动力学这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按 35-350 mg/m2/30 min 给药， dFdCTP 在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为 0.4-5 μg/mL。吉西他滨血浆浓度超过 5 μg/mL 时，dFdCTP 浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。终末消除半衰期：0.7-12 小时。dFdU 的动力学特点血浆峰浓度（1000 mg/m2，静脉滴注 30 分钟，结束后 3-15 分钟）：28-52 μg/mL。每周一次给药后谷浓度：0.07-1.12 μg/mL，无明显蓄积。三相药时曲线终末期平均半衰期-65 小时（范围 33-84 小时）。dFdU 从母体药物中形成的比例：91%-98%。中央腔隙平均分布容积：18L/m2（范围 11-22L/m2）。平均稳态分布容积（Vss）：150L/m2（范围 96-228L/m2）。组织分布：广泛。平均表观清除率：2.5L/hr/m2（范围 1-4L/hr/m2）。经尿排泄：全部。吉西他滨与紫杉醇联合治疗联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。肾功能损伤轻到中度的肾功能不全（GFR 从 30 mL/min-80 mL/min），对吉西他滨药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。

遗传毒性体外小鼠淋巴瘤（L5178Y）试验结果显示吉西他滨具有致突变性。小鼠体内骨髓微核试验结果显示吉西他滨具有致染色体断裂性。生殖毒性雄性小鼠腹腔注射吉西他滨 0.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m2的 1/700），可引起中至重度的精子形成减少、生育力降低以及着床减少。雌性小鼠静脉注射吉西他滨 1.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m2的 1/200），可见母体毒性，未对雌性生育力产生影响，0.25 mg/kg 天剂量（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m2的 1/1300）可见胚胎致死或胎仔毒性。吉西他滨在小鼠中具有胚胎毒性。妊娠小鼠给予吉西他滨 1.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m2的 0.005 倍），可引起胎仔畸形率升高（腭裂，骨化不完全）。吉西他滨在兔中具有胚胎和胎仔毒性。妊娠兔给予吉西他滨 0.1 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000mg/m2的 0.002 倍），可引起胎仔毒性（存活胎仔减少、每窝胎仔数减少、发育延迟）和胎仔畸形率升高（肺动脉融合、胆囊缺失）。致癌性尚未开展盐酸吉西他滨的动物长期致癌性研究。

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