注射用盐酸瑞芬太尼

本品主要成份为盐酸瑞芬太尼。化学名称为：4-(甲氧甲酰基)-4-(N-苯基-N-丙酰氨基)-1-哌啶丙酸甲酯盐酸盐。

分子式：C20H28N2O5·HCl分子量：412.91辅料：甘氨酸、盐酸、注射用水。

按 C20H28N2O5计 1 mg；2 mg；5 mg

1. 全麻诱导和全麻中维持镇痛；2. 重症监护患者机械通气时的镇痛。

本品只能用于静脉给药，特别适用于静脉持续滴注给药。本品给药前须用以下注射液之一溶解并定量稀释成 25 μg/mL、50 μg/mL 或 250 μg/mL 浓度的溶液：1）灭菌注射用水；2）5% 葡萄糖注射液；3）0.9% 氯化钠注射液；4）5% 葡萄糖氯化钠注射液；5）0.45% 氯化钠注射液。本品不含任何抗菌剂和防腐剂，因此在稀释的过程中应保持无菌状态，配制后应尽快使用，如需保存，于室温下保存不超过 24 小时，未使用完的稀释液应丢弃。本品连续输注给药，必须采用定量输注装置，可能情况下，应采用专用静脉输液通路。本品停药后，应清洗输液通路以防止残留瑞芬太尼的无意输入，避免当其它药物经同一输液通路给药时，可能出现呼吸抑制及胸壁肌强直。

成年人给药剂量表用法单剂量注射（μg/kg）持续输注起始速率（μg/kg/min）范围（μg/kg/min）麻醉诱导1（给药时间大于 60 s）0.5-1-麻醉维持笑气（66%）0.5-10.40.1-2异氟烷（0.4-1.5MAC#）0.5-10.250.05-2丙泊酚（100-200 μg/kg/min）0.5-10.250.05-2全屏查看表格注：MAC#为最小肺泡浓度。*诱导中单剂量注射时，本品给药时间应大于 60 秒。在上述推荐剂量下，本品显著减少维持麻醉所需的催眠药剂量，因此，异氟烷和丙泊酚应如上推荐剂量给药以避免麻醉过深。1. 麻醉诱导：本品应与催眠药（例如：丙泊酚、硫喷妥、咪达唑仑、笑气、七氟烷或氟烷）一并给药用于麻醉诱导。成人按每公斤体重 0.5-1 μg 的输注速率持续静滴。也可在静滴前给予每 kg 体重 0.5-1 μg 的初始剂量静推，静推时间应大于 60 秒。2. 气管插管病人的麻醉维持：在气管插管后，应根据其他麻醉用药，依照上表指示减少本品输注速率。由于本品起效快，作用时间短，麻醉中的给药速率可以每 2-5 分钟增加 25%-100% 或减小 25%-50%，以获得满意的μ阿片受体的药理反应。病人反应麻醉过浅时，每隔 2-5 分钟给予 0.5-1 μg/kg 剂量静脉推注给药，以加深麻醉深度。

本品用于重症监护患者机械通气时的镇痛时，不推荐使用静脉推注方式。本品应首先以 0.1 μg/kg/min 的速率持续输注给药，密切监测镇痛水平和呼吸循环功能，根据需要每 5 分钟可以以 0.025 μg/kg/min 的增量调整一次输注速率；当输注速率大于 0.2 μg/kg/min 时，可能会出现呼吸抑制（呼吸频率小于 8 次/min）。由于本品药效作用快速消退，停药后 5-10 分钟内无镇痛活性。

2-12 岁儿童用药与成人一致。因尚没有临床资料，2 岁以下儿童不推荐使用。

因为临床研究是在不同条件下进行的，所以不同临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。本品具有μ阿片受体类药物的典型不良反应，典型的不良反应有恶心、呕吐、呼吸抑制、心动过缓、低血压和肌肉强直，上述不良反应在停药或降低输注速度后几分钟内即可消失。在国内外的临床研究中还发现有寒战、发热、眩晕、视觉障碍、头痛、呼吸暂停、瘙痒、心动过速、高血压、激动、低血氧症、癫痫、潮红和过敏。另外还有一些较少见的不良反应，如下：消化系统：便秘、腹部不适、口干、胃-食管反流、吞咽困难、腹泻、烧心、肠梗阻。心血管系统：心肌缺血、晕厥。肌肉骨骼系统：肌肉僵硬、胸痛。呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛、喉痉挛、喘鸣、鼻充血、咽炎、胸水、肺水肿、支气管炎、鼻漏。精神神经系统：焦虑、不自主运动、震颤、定向力障碍、幻觉、烦躁不安、噩梦、感觉异常、健忘。皮肤：皮疹、荨麻疹。泌尿系统：尿潴留、少尿、尿路中断。血液系统：贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少。瑞芬太尼在国内外批准上市后的使用过程中发现了以下不良反应，包括心脏停搏、5-羟色胺综合征、过敏反应。注射用盐酸瑞芬太尼用于重症监护患者机械通气时的镇痛的不良反应信息源于 69 例处于机械通气中有镇痛需求的重症监护患者。试验中瑞芬太尼组十分常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应为血压降低；常见（发生率 1%-10%）的不良反应包括：缺氧、呼吸急促、呼吸抑制、谵妄、躁动、血肌酸磷酸激酶升高、谷氨酸脱氢酶升高、心动过缓、房颤、窦性心动过速、恶心、呕吐、疼痛；详细结果下表。系统器官分类首选术语注射用盐酸瑞芬太尼组（N = 69）枸橼酸芬太尼注射液组（N = 68）不良反应发生率（%）不良反应发生率（%）各类检查血压降低27.517.6血压升高0.05.9单核细胞计数升高0.02.9平均动脉压降低0.02.9丙氨酸氨基转移酶升高0.01.5血氧饱和度降低0.01.5血肌酸磷酸激酶升高1.40血钾降低0.01.5谷氨酸脱氢酶升高1.40呼吸系统、胸及纵隔疾病缺氧2.91.5呼吸急促2.90呼吸抑制1.40精神病类谵妄1.41.5躁动1.40心脏器官疾病心动过缓1.40房颤1.40窦性心动过速1.40胃肠系统疾病恶心2.90呕吐1.40全身性疾病及给药部位各种反应疼痛1.40全屏查看表格

由于瑞芬太尼制剂中含有甘氨酸，因此禁用于硬膜外和鞘内给药。对瑞芬太尼或其他阿片类药物过敏的患者禁用瑞芬太尼（例如：过敏反应）。

1. 本品含有盐酸瑞芬太尼，作为一种阿片类药物，使用本品的患者有成瘾、滥用和误用的风险。阿片类药物常被药物滥用者和成瘾者寻求，同时也是非法转移的目标。本品为国家特殊管理的麻醉药品，务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例，医院和病室贮药处均应双人双锁，处方颜色应与其它处方区别开。各级负责保管人员均应遵守交接班制度，不可稍有疏忽。2. 本品能引起呼吸抑制和窒息，需在呼吸和心血管功能监测及辅助设施完备的情况下使用，具体内容如下：自主呼吸患者的呼吸抑制已有使用阿片类药物（即使是按照推荐剂量用药）出现严重的、危及生命或致命的呼吸抑制的报道。呼吸抑制如果没有被及时发现并治疗，可能导致呼吸骤停和死亡。本品应仅由在麻醉药物使用和强效阿片类药物导致的呼吸反应的处理（包括对不同年龄组患者的心肺复苏）方面经过专业培训的人员使用。上述专业培训内容必须包括气道的建立和维持以及辅助通气。必须随时可提供复苏和插管设备、氧气和阿片类拮抗剂。自主呼吸患者出现呼吸抑制时，通常通过将瑞芬太尼的输注速率降低 50% 或暂时停止输注处理。阿片类药物引起的呼吸抑制可导致二氧化碳（CO2）潴留，从而加深阿片类药物的镇静作用。使用瑞芬太尼期间随时都可能发生严重、危及生命或致命的呼吸抑制，尤其是在治疗初期或剂量上调时。密切监测患者的呼吸抑制情况，尤其用药初期，或上调剂量后。慢性肺病患者：严重慢性阻塞性肺病或者肺心病的患者，以及呼吸储备明显减少，缺氧，高碳酸血症、或已有呼吸抑制情况的患者，即使使用推荐剂量的瑞芬太尼时，呼吸动力不足（包括呼吸暂停）的风险也较高。与年轻的健康患者相比，老年患者、身体消瘦患者或虚弱患者的药代动力学特征或清除率是不同的，因此更易发生危及生命的呼吸抑制。密切监测上述患者的生命体征，特别是在给予初始剂量的本品或对本品的给药剂量进行滴定时，以及与其他具有抑制呼吸作用的药物联用时。为降低呼吸抑制的风险，使用合适剂量的瑞芬太尼并进行滴定是十分重要的。3. 在推荐剂量下，本品能引起肌肉强直。肌肉强直的发生与给药剂量和给药速率有关，因此，单剂量注射时应缓慢给药，给药时间应不低于 60 秒；提前使用肌肉松弛药可防止肌肉强直的发生。本品引起的肌肉强直必须根据病人的临床状况采取合适的方法处置。麻醉诱导过程中出现的严重肌肉强直应给予神经肌肉阻断剂和/或另加催眠剂，并给予插管通气。在本品使用过程中发现的肌肉强直也可通过停止给药或减小给药速率处置，在停止给药后几分钟内肌肉强直可解除；或者给予阿片受体拮抗剂，但这样会逆转或抑制本品的镇痛作用，一般不推荐这样使用。出现危及生命的肌肉强直时，应给予迅速起效的神经肌肉阻断剂或立即中断输注。4. 心律失常，慢性梗阻性肺部疾患，呼吸储备力降低及脑外伤昏迷、颅内压增高、脑肿瘤等易陷入呼吸抑制的病人慎用。颅内压增高、脑肿瘤、颅脑损伤或意识受损的自主呼吸患者对于易受颅内二氧化碳滞留影响的患者（例如：颅内压升高或脑部肿瘤患者），本品可导致呼吸动力下降从而使二氧化碳滞留，这可能会导致颅内压力进一步增加。监测此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，特别是在使用瑞芬太尼治疗初期。阿片类药物也可掩盖头部受伤患者的临床病程。5. 与 5-羟色胺类药物联合使用引起 5-羟色胺综合征已有瑞芬太尼与 5-羟色胺能药物联合使用出现 5-羟色胺综合征（一种潜在的危及生命的疾病）的病例报道。5-羟色胺能药物包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCA）、曲坦类药物、5-HT3 受体拮抗剂、影响 5-羟色胺能神经递质系统的药物（例如：米氮平、曲唑酮、曲马多）、某些肌肉松弛剂（环苯扎林、美他沙酮）和损害 5-羟色胺代谢的药物（包括 MAO 抑制剂，用于治疗精神疾病和其他疾病，例如：利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。即使推荐剂量范围内使用也可能发生上述风险。5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态改变（例如：激动、幻觉、昏迷），自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳定、体温过高），肌肉神经异常（例如：反射亢进、共济失调、僵直）和/或胃肠道症状（例如：恶心、呕吐、腹泻）。通常上述症状在联合用药后的数小时至数天或更晚时间发生。如果怀疑患者出现 5-羟色胺综合征，则停用瑞芬太尼。6. 胆道疾病患者本品中的盐酸瑞芬太尼可能引起 Oddi 括约肌痉挛。阿片类药物还会导致血清淀粉酶升高。应监测患有胆道疾病的患者，包括急性胰腺炎患者，以防症状加重。7. 癫痫患者的癫痫发作风险增加注射用盐酸瑞芬太尼中的盐酸瑞芬太尼可能会增加癫痫患者的癫痫发作频率，并可能增加与癫痫相关的其它临床症状发作的风险。在癫痫患者使用瑞芬太尼时应密切监护以控制恶性癫痫的发作。8. 本品务必在单胺氧化酶抑制药（例如：呋喃唑酮、丙卡巴肼）停用 14 天以上，方可给药，而且应先试用小剂量，否则会发生难以预料的严重的并发症。9. 使用本品出现呼吸抑制时应妥善处理，包括减小输注速率 50% 或暂时中断输注。本品即使延长给药也未发现引起再发性呼吸抑制，但由于合用麻醉药物的残留作用，在某些病人身上停止输注后 30 分钟仍会出现呼吸抑制，因此，保证病人离开恢复室前完全清醒和足够的自主呼吸非常重要。10. 本品能引起剂量依赖性低血压和心动过缓，可以预先给予适量的抗胆碱能药（例如：葡糖吡咯或阿托品）抑制这些反应。低血压和心动过缓可通过减小本品输注速率或合用药物来处置，在合适的情况下使用输液、升压药或抗胆碱能药。11. 本品停止给药后 5-10 分钟，镇痛作用消失。对预知需要术后镇痛的病人，在终止本品给药前需给予适宜的替代镇痛药，并且必须有足够的时间让其达到最大作用，镇痛药的选择应根据病人的具体情况和护理水平。12. 本品不能单独用于全麻诱导，即使大剂量使用也不能保证使意识消失。在非麻醉诱导情况下，不得以病人的意识消失为药效目标而使用本品。据报道，瑞芬太尼与丙泊酚（输注速率 ≤ 75 μg/kg/min）联合使用时，有 55 岁以下的患者出现过术中知晓。13. 本品不含任何抗菌剂和防腐剂，因此在稀释的过程中应保持无菌状态，稀释后的溶液应及时使用，没使用完的稀释液应丢弃。14. 本品禁与血、血清、血浆等血制品经同一路径给药。15. 肝肾功能受损的病人不需调整剂量。肝肾功能严重受损的病人对瑞芬太尼呼吸抑制的敏感性增强，使用时应监测。16. 运动员慎用。17. 本品与苯二氮䓬类药物或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂（例如，非苯二氮䓬类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛药，全身麻醉药，抗精神病药，其他阿片类药物或酒精）联合使用时，可导致低血压、镇静过深、呼吸抑制、昏迷和死亡。建议患者在手术后 24 小时内避免饮酒。18. 由于肥胖患者的心血管和呼吸系统生理上的改变，因此和所有阿片类药物一样，病理性肥胖患者使用本品时需谨慎。

药物滥用本品中含有瑞芬太尼，瑞芬太尼与其他阿片类药物（包括芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和哌替啶）类似，可产生吗啡类型的药物依赖性，具有较高可能的滥用潜力，并容易被误用、成瘾和犯罪性转移。药物成瘾是行为、认知和生理现象的一个集合，常发生于重复使用药物后，滥用和成瘾是不同的概念，与身体依赖和耐受性不同。医疗人员应注意，并非所有成瘾者均会同时伴有耐受性和身体依赖性症状。此外，阿片类药物滥用也可能在没有真正成瘾的情况下发生。与其他阿片类药物一样，瑞芬太尼可能被用于非医疗用途进入非法分销渠道。本品为国家特殊管理的麻醉药品， 务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例，仔细记录处方信息，包括药品数量、使用频率和补货需求。滥用瑞芬太尼的特定风险滥用本品会有用药过量和死亡的风险， 与酒精和其他 CNS 抑制剂同时使用本品会使风险增加。胃肠外药物滥用通常易感染传染性疾病，例如肝炎和 HIV。药物依赖长期使用阿片类药物治疗可产生耐受性和身体依赖性。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持明确的效应，如镇痛（在无疾病进展或其他外部因素的情况下）。耐受性可在渴求和不渴求药物作用的情况下产生，并且不同的作用出现耐受的速度可能会不一致。躯体依赖会导致患者在突然停药或药物剂量显著降低后可出现戒断症状。戒断症状也可能在使用阿片类拮抗剂活性的药物（例如纳洛酮、纳美芬）、混合激动剂/拮抗剂镇痛药（喷他佐辛、布托啡诺）或部分激动剂（丁丙诺啡）后产生。通常，连续使用阿片类药物数天至数周后，才会出现具有临床意义的躯体依赖性。

瑞芬太尼为μ-阿片类激动剂，起效和达峰作用快，作用时间短，瑞芬太尼的μ-阿片活性可被阿片拮抗剂（如纳洛酮）抑制。与其他阿片类药物不同，瑞芬太尼可通过非特异性血液和组织酯酶水解丙酸甲酯键而被迅速代谢。瑞芬太尼不是血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）的底物，因此在非典型胆碱酯酶患者中作用时间正常。对中枢神经系统的影响瑞芬太尼通过对脑干呼吸中枢的直接作用产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性降低。瑞芬太尼可引起瞳孔缩小，即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征（例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现）。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非瞳孔缩小。对消化道和其它平滑肌的影响瑞芬太尼能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉挛、血清淀粉酶的短暂升高。对心血管系统的影响瑞芬太尼能扩张外周血管而导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。低血容量患者使用应谨慎，例如可能导致急性心肌梗死，因为瑞芬太尼可导致或进一步加剧低血压。已接受阿片类治疗性给药的肺源性心脏病患者使用也应谨慎。对内分泌系统的影响阿片类物质可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。对免疫系统的影响在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的组份有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。

药效学浓度-药效关系最低有效镇痛药物浓度在患者中差异很大，特别是既往接受过强效阿片类激动剂药物治疗的患者。由于疼痛增加、出现新的疼痛症状和/或产生镇痛耐受性，任何个体患者的瑞芬太尼最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加。浓度-不良反应关系瑞芬太尼血药浓度升高与剂量相关的阿片类药物不良反应（如恶心、呕吐、中枢神经抑制效应和呼吸抑制）发生率增加之间存在关系。但对阿片类药物耐受患者而言，情况会有所不同。血流动力学在麻醉前用药的患者中，以 1 分钟小于 2 μg/kg 的剂量输注会引起剂量依赖性的低血压和心动过缓。追加剂量大于 2 μg/kg（高达 30 μg/kg）不会使心率或血压进一步降低，但血流动力学变化的持续时间与所达到的血液浓度成比例地增加。血液动力学效应的峰值在单剂量给予瑞芬太尼或输注速率增加后的 3 至 5 分钟内发生。格隆溴铵、阿托品和迷走神经肌肉阻断剂会减弱与瑞芬太尼相关的血流动力学效应。必要时，可通过降低瑞芬太尼的输注速率或伴随使用的麻醉剂的剂量，或通过输液或给予血管升压药逆转心动过缓和低血压。呼吸系统瑞芬太尼的呼吸抑制作用呈剂量依赖性。与其他芬太尼类似物不同，由于缺乏药物蓄积，一定剂量的瑞芬太尼作用持续时间不会随着给药持续时间的延长而增加。当瑞芬太尼和阿芬太尼剂量水平相等时，瑞芬太尼输注 3 小时后呼吸驱动力的恢复更快，且变化较小。在无其他麻醉剂的情况下，在血药浓度为 4-5 ng/mL 时可发生自主呼吸；例如，停止 0.25 μg/kg/min 瑞芬太尼输注后，将在 2 至 4 分钟内达到上述血药浓度。在接受全麻的患者中，呼吸恢复的速率取决于同时使用的麻醉药物：笑气<异丙酚<异氟烷。肌肉僵硬瑞芬太尼可引起骨骼肌僵硬，并且与给药速度和给药剂量有关。在大于 30-60 秒单剂量给予大于 1 μg/kg 本品或输注速度大于 0.1 μg/kg/min 时，可能会导致胸壁强直（无法通气）；较低剂量的瑞芬太尼可引起外周肌肉僵硬。单次给药剂量小于 1 μg/kg，同时持续输入本品也可导致胸壁强直。组胺释放与正常受试者比相比，给予患者高达 30 μg/kg 的瑞芬太尼后（给药时间大于 60 s），患者体内组胺水平未出现升高。镇痛本品的输注速率为 0.05-0.1 μg/kg/min，血药浓度为 1-3 ng/mL，可产生镇痛效果并且呼吸频率下降的情况发生很少。追加剂量为 0.5-1 μg/kg，输注速率增量大于 0.05 μg/kg/min，血液浓度超过 5 ng/mL（输注速率为 0.2 μg/kg/min 时可达到），可导致短暂的、可逆的呼吸抑制、呼吸暂停和肌肉僵硬。麻醉瑞芬太尼与催眠药（丙泊酚和硫喷妥钠）、吸入麻醉药和苯二氮䓬类药物的活性有协同作用。年龄瑞芬太尼的药效学活性（由 EC50测量 EEG 上δ波的发展）随着年龄的增加而增加。与健康志愿者（25 岁）相比，65 岁以上患者瑞芬太尼的 EC50低 50%。性别男性和女性使用瑞芬太尼的药效学活性（通过 EEG 测量）无差异。药物相互作用在动物研究中，瑞芬太尼不会延长琥珀胆碱引起的肌肉麻痹的持续时间。脑动力学异氟烷联合笑气麻醉（PaCO2<30mHg）时，输注瑞芬太尼 1 分钟（0.5 或 1.0 μg/kg）不会引起颅内压变化。与预期的阿片类药物结果相同，平均动脉压和脑灌注均下降。在接受瑞芬太尼和笑气麻醉的患者中，脑血管对二氧化碳的反应保持不变。当人使用瑞芬太尼剂量达到 8 μg/kg/min 时，EEG（n = 44）上未见癫痫样活动。肾功能不全瑞芬太尼的药效学（高碳酸血症的通气反应）在终末期肾病患者（肌酐清除率小于 10 mL/min）中未发生变化。肝功能障碍瑞芬太尼的药效学作用（高碳酸血症的通气反应）在需要肝移植的严重肝功能障碍患者中未发生改变。药代动力学静脉推注瑞芬太尼（给药时间大于 60 s）后，其药代动力学符合三室模型：快速分布半衰期 t1/2α为 1 min，慢分布期半衰期 t1/2β为 6 min，终末消除半衰期 t1/2γ为 10-20 min。由于终末消除相仅占浓度时间曲线下而积（AUC）的 10% 以下，因此，瑞芬太尼有效的生物半衰期 t1/2为 3-10 min。这与持续输注 4 h 后的半衰期 t1/2（3-10 min）相似，也与持续输注 12 h 后的恢复时间一致、推荐剂量范围内，血药浓度与用药剂量呈正比、肝肾功能损伤不影响瑞芬太尼的药代动力学行为。分布瑞芬太尼的初始分布容积 Vd为 100 mL/kg，表明其分布于血中，且快速灌注于组织，瑞芬太尼随后分布到外周组织，并达到稳态分布容积 Vss约为 350 mL/kg。这两个分布容积通常与患者体重相关[严重肥胖患者除外（与理想体重的相关性更好）]。瑞芬太尼与血浆蛋白结合率为 70%，约 2/3 与α1 酸性糖蛋白结合。消除瑞芬太尼在健康年轻成年人中的清除率 CL 为 40 mL/min/kg。清除率 CL 与体重相关[严重肥胖者除外（清除率 CL 与理想体重相关性更好）]。瑞芬太尼清除率 CL 高、分布容积 V 较小，消除半衰期 t1/2较短，为 3-10 min（见下图）。该值与血液浓度或效应部位浓度下降 50% 的时间（静脉输注即时半衰期）约 3-6 min 相符。和其它的芬太尼类药物不同，本品延长药物的输注时间并不延长药物的作用持续时间。平均浓度（sd）与时间的关系滴定至有效浓度瑞芬太尼药效作用的快速消除，允许在不考虑延长持续时间的情况下进行输注速率的滴定。通常，静脉输注速率按照 0.1 μg/kg/min 改变可导致血液中瑞芬太尼浓度在 5 至 10 分钟内相应改变 2.5 ng/mL。仅在插管患者中，静脉推注 1.0 μg/kg 同时增加输注速率，可使血药浓度快速增加，在 3 至 5 分钟内重新达到稳态。代谢瑞芬太尼是一种被酯酶代谢的阿片类药物。由于药物结构中的酯键不稳定，因此易被血液和组织中的非特异性酯酶水解。水解产物是羧酸代谢物，约占整个瑞芬太尼代谢物的 95%。代谢产物基本是无活性的（相当于瑞芬太尼在犬体内效力的 1/4600）。瑞芬太尼不被血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）代谢，基本上不经肝脏和肺代谢。排泄羧酸代谢物由肾脏排泄，代谢产物的消除半衰期 t1/2约为 90 分钟。特殊人群用药老年患者与年轻人（平均 25 岁）相比，老年人（>65 岁）瑞芬太尼的清除率 CL 低（约 25%）。在终止给药后，老年人与年轻人的血液中瑞芬太尼浓度均迅速下降。儿科患者在儿科患者中[5 天至 17 岁（n = 47）]，年龄较小的儿童体内瑞芬太尼的分布容积 Vd和清除率 CL 增加，在 17 岁时降至健康成年人水平。新生儿（小于 2 个月）体内瑞芬太尼的平均清除率 CL 约为 90.5±36.8 mL/min/kg（平均值±SD），而在青少年（13 至 16 岁）体内瑞芬太尼的平均清除率 CL 约为 57.2±21.1 mL/min/kg。新生儿的总（稳态）体积分布为 452±144 mL/kg，青少年为 223±30.6 mL/kg。新生儿和青少年体内瑞芬太尼的半衰期 t1/2相同。5 日龄至 17 岁的患者体内瑞芬太尼的清除率 CL 维持在正常成人水平或高于正常成人水平。性别在校正体重差异后，男性和女性患者体内瑞芬太尼的药代动力学特征无显著差异。肝功能损害严重肝损伤患者体内瑞芬太尼及其羧酸代谢物的药代动力学无变化。肾功能不全终末期肾病（肌酐清除率 CCr<10 mL/min）患者的瑞芬太尼药代动力学特征未发生变化。肾病患者体内羧酸代谢物的半衰期 t1/2从 90 分钟增加到 30 小时。血液透析可除去代谢物，透析提取率约为 30%。肥胖当按照 IBW 计算时，非肥胖和肥胖（IBW 超过 30%）患者体内瑞芬太尼的药代动力学无差异。体外循环（CPB）在低温 CPB 期间，瑞芬太尼清除率 CL 降低约 20%。药物相互作用在麻醉期间瑞芬太尼与硫喷妥钠、异氟烷、丙泊酚，羟基安定伴随使用，瑞芬太尼的清除率未改变。阿曲库铵、美维库铵、艾司洛尔、二乙氧磷酰硫胆碱、新斯的明、毒扁豆碱和咪达唑仑的体外研究显示，这些药物对瑞芬太尼在血液中的水解无抑制作用。

遗传毒性瑞芬太尼的 Ames 试验、体外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验的结果均为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验中，瑞芬太尼在有代谢活化条件下可见致突变作用，而在无代谢活化条件下未见致突变作用。生殖毒性雄性大鼠连续 70 多天静脉输注瑞芬太尼 0.5 mg/kg[以体表面积计，约为持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2 倍，或者，以体表面积计，相当于人单次静脉推注剂量 2 μg/kg 的 40 倍]，可见生育力降低；雌性大鼠交配前连续 15 天静脉注射瑞芬太尼达 1 mg/kg，其生育力未受影响。妊娠大鼠于妊娠第 6-15 天静脉注射给予瑞芬太尼 0.5、1.6、5 mg/kg[以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2、0.7、2.2 倍]，在高剂量下可见胎仔体重降低，尽管有非剂量依赖性的母体死亡率升高，但在存活胎仔中未见致畸性。妊娠兔于妊娠第 6-21 天静脉输注给予瑞芬太尼 0.1、0.5、0.8 mg/kg[以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.09、0.4、0.7 倍]，尽管有明显的母体毒性（所有剂量组摄食量和体重降低，死亡率升高），在存活胎仔中未见致畸性。妊娠兔和大鼠注射放射性标记的瑞芬太尼后，发现其通过胎盘并进入胎仔体内。妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天静脉输注给予瑞芬太尼 0.5、1.6、5 mg/kg[以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2、0.7、2.2 倍]，在出现母体毒性（各剂量组死亡率升高）的情况下，高剂量组胎仔出生体重降低。

宜昌人福药业有限责任公司

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