注射用盐酸索他洛尔

40 mg。

适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。

本品同其他β-受体阻滞剂一样，药效可能具有明显个体差异，用药剂量必须根据每—病人的治疗反应和耐受性而定，致心律失常可能发生在治疗开始时。推荐剂量为 0.5 mg～1.5 mg/kg 体重，稀释于 5% 葡萄糖 20 ml，10 分钟内缓慢推注，如有必要可在 6 小时后重复使用。

还没有儿童使用本品的安全性和有效性的评价研究。但对 3 个月～12 岁的儿童已进行了本品的β-阻滞作用、Ⅲ类的电生理作用、药动学以及药物作用(QTc 间期和静息时的心率)与血浆中药物浓度的关系的研究。

与其他抗心律失常药物相似，本品在某些患者可产生致心律失常的不良反应，即可以诱发新的心律失常或使已有的心律失常加重，在国外有关索他洛尔的 3257 例患者的临床试验中，致心律失常的不良反应发生率为 4.3%，其中发生新的或加重的持续性室性心动过速大约是 1%，尖端扭转型室速是 2.4%。在有持续性心动过速病史的患者中，尖端扭转型室速的发生率是 4%，室速加重者大约 1%，对于伴有其他不太严重的室性和室上性心律失常的患者，尖端扭转型室速的发生率分别是 1% 和 1.4%，诱发尖端扭转型室速的危险因素包括给药剂量、持续性室速、性别(女性的发生率高)，QT 间期过度延长、心脏扩大和充血性心力衰竭。最常见的导致停药的不良反应为：疲倦、心动过缓(低于 50 次/分)、呼吸困难、致心律失常、无力、眩晕。偶有血清肝酶升高的报道，但与使用盐酸索他洛尔的因果关系尚不明确。在早期的耐受性研究中尚有外周神经病的报道，停药后恢复，重新用药后复发。本品会使糖尿病患者的血糖水平和胰岛素的用量提高。

感染、发热、局部疼痛

呼吸困难、心动过缓、胸痛、心悸、水肿、心电图异常、低血压、致心律失常、晕厥、心衰、类晕厥、外周血管异常、心血管异常、血管舒张、AICD 放电、高血压、高脂血神经、精神：疲劳、眩晕、虚弱、轻微头痛、睡眠障碍、出汗、意识改变、抑郁、感觉异常、焦虑、味觉异常、情绪改变、中风、情绪不稳、运动失调、瘫痪、意识模糊

恶心/呕吐、腹泻、消化不良、腹部疼痛、结肠异常、胃肠异常

肺水肿、肺部异常、上呼吸道异常、哮喘

泌尿生殖紊乱、性功能障碍

实验室检查异常、体重改变

末梢疼痛、背痛、痉挛、肌痛

皮疹、光过敏反应、瘙痒、脱发

出血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、白细胞减少

视力障碍、听力障碍。在 25 例的室上性心动过速(SVT)和/或 VT 患者的非双盲多中心临床研究中，以 30、90、210 mg/m2/天的剂量用药，8 小时服用 1 次，共服药 9 次，没有观察到 TdP 和其他严重的新的心律失常现象。有 1 例用药剂量为 30 mg/m2/天的患者，由于窦性停博/心动过缓的频率增加而停药；另外在 90 mg/m2/天和 210 mg/m2/天剂量组观察到心血管不良事件，包括 QT 间期延长(2 例)，窦性停博/心动过缓(1 例)，严重的房室扑动/胸痛(1 例)。210 mg/m2/天的剂量组中有 2 例 QTc 值超过 525msec。婴幼儿及儿童使用时的严重不良反应包括死亡、TdP、其他致心律失常、高度 A-V 阻滞及心动过缓等。尚有使用β-受体阻滞剂普萘洛尔出现眼粘膜皮肤综合征的报道，但本品尚未见该作用。

支气管哮喘、窦性心动过缓(清醒时<50bpm)、Ⅱ和Ⅲ度房室传导阻滞(除非植有起博器)、先天性或获得性长 QT 综合征、心源性休克、未控制的充血性心衰及对本品过敏的患者。

致心律失常抗心律失常药最危险的不良反应是会加重已发生的心律失常或诱发新的心律失常，如持续性心动过速或室颤并有潜在的致命性。由于其对心肌复极有作用(延长 QT 间期)，故使用本品最常见的致心律失常作用为尖端扭转型室速(TdP，在心电图上表现为与 QT 间期有关的多种形态的室性心动过速)和心电轴移行。TdP 的危险率与下列因素有关：QTC 间期明显延长、心率减慢、血清钾和镁浓度降低(如使用利尿剂)、血浆药物浓度高(如用药过量或肾功能不良)、有心肌扩大症或充血性心衰史和其他与产生 TdP 有关的药物(如抗抑郁药或Ⅰ类抗心律失常药)合用、性别(女性发生 TdP 的危险性较大)。心电图监测通常显示在 TdP 发生前一刻或发生后即刻有 QT 间期和 QTC 间期明显延长。对 QT 间期延长的患者用药应非常谨慎，若用药前 QT 间期超过 450msec，不应使用本品。本品所引起的严重心律失常作用多发生在开始用药的最初 7 天或调整药物剂量后的最初 3 天。故患者宜住院观察，密切监测血药浓度和血钾、血镁、血钙浓度及心电图的变化。充血性心衰(CHF)β-受体阻滞剂会进—步抑制心肌收缩性并使心衰加重。左心室功能不全的患者在接受本品治疗(如已使用 ACE 抑制剂、利尿剂、洋地黄)开始时需谨慎，宜从小剂量开始并小心调整剂量。另外，本品与洋地黄均使房室传导延长、减慢心率、应警惕其致心律失常作用。电解质紊乱低钾血症或低镁血症患者在紊乱纠正前不应使用本品；因为这种情况反而会加重 QT 的延长，增加尖端扭转型室速发生的可能性。对严重或长期腹泻病人或同时服用排镁或排钾药物的病人，应特别注意其电解质和酸碱平衡情况。若患者有电解质平衡紊乱症状，如长时间的腹泻、出汗、呕吐、食欲减退或口渴等，应立即通知家庭医生。传导紊乱QT 间期过渡延长，>550msec 可作为中毒的指标，应该避免发生。临床试验中有 13% 心律失常病人用本品后可发生窦性心动过缓(心率<50 次/分)。心动过缓本身增加了 TdP 的危险性。少于 1% 的病人发生窦性停搏、窦性阻滞和窦房结功能障碍。Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞的发生率约为 1%。近期心肌梗塞左室功能损害的病人在梗塞后给予本品必须权衡利弊。在治疗开始时及以后对病人作仔细监测和剂量调整是至关重要的。抗心律失常药物临床试验的不良后果(即明显增加死亡率)提示左室射血分数 ≤ 40%，但无严重室性心律失常的病人应避免用本品。在对近期发生过心肌梗塞而无心衰，且不一定伴有心律失常的病人的大规模试验中，口服盐酸索他洛尔治疗与安慰剂对照组(18%)相比，在致死率危险性上无统计学显著减少。在梗塞后研究中使用每日 320 mg 固定剂量，并在对左室射血分数 ≤ 40% 的高危险性梗塞后病人进行的第二次小规模随机化试验中使用高剂量(640 mg/天)治疗，均提示有增加早期猝死的可能性。突然停药突然停用β-受体阻滞剂的患者对儿茶酚胺高度敏感。有报道，突然停止β-受体阻滞剂治疗后，偶尔会加剧心绞痛和心律失常，也可能会发生心肌梗塞。因此，长期使用本品停药时应慎重，特别对于有缺血性心脏病的患者应仔细监控，需要时应考虑使用替代的β-受体阻滞剂。若可能，应在 1～2 周内逐步减低用量。若发生绞痛成冠脉供血不足，应及时进行适当的治疗。没有医生的通知，患者不能突然停药或终断治疗。因为冠脉病为常见病，其风险可能未被使用本品的患者所认识，心律失常的患者突然停药就会暴露出潜在的冠脉功能不全。非过敏性支气管痉挛(慢性支气管炎和肺水肿)有支气管疾病的患者通常不使用β-受体阻滞剂。如需使用应慎重，从最小有效剂量开始给药。过敏性对各种过敏原有过敏反应史的患者在多次服用β-阻滞剂后会使反应加重。这种病人对用于治疗过敏反应的肾上腺素常用剂量不起反应。麻醉病人在手术中以及使用了抑制心肌的麻醉药如环丙烷或三氯乙烯，建议应谨慎使用β-肾上腺素受体阻滞剂包括本品。糖尿病糖尿病患者(尤其是不稳定型糖尿病)或有自发性低血糖发生史的病人，使用本品必须小心，因为β-阻滞剂可能会掩盖一些重要的急性低血糖发生的先兆，如心动过速。甲状腺机能亢进β-阻滞作用会掩盖甲亢的某些临床症状(如心动过速)。疑患有进展型甲亢的病人应避免β-阻滞剂的突然中断给药，因为这可能引起甲亢症状的加重，甚至发生甲状腺危急。肝损害由于本品不经过首过代谢，肝功能不良病人的本品清除率没有变化。银屑病据报道β-阻滞剂很少加重银屑病症状。病窦综合征伴有病窦综合征患者用本品时应特别谨慎，谨防引起性心动过缓、窦性间歇或窦性停搏。肾损害本品主要经肾脏消除，其中大部分通过肾小球滤过，少量肾小管分泌。本品可消除半衰期、尿排泄与肾功能直接相关。肾功能可由血清肌肝或肌肝清除率来确定。肾损害时的用药剂量确定见剂量和用法。服用本品前应在严密监测下停用其他抗心律失常药，一般停用时间至少应为该血浆浓度半衰期的 2～3 倍。如停用药物为胺碘酮，则应待 QT 间期恢复正常时再给予本品。药物治疗和补充患者用药物史包括所有的非处方药、处方药、植物药或制剂以及可影响本品疗效的如其它的抗心律失常药物、吩噻嗪类药物、bepridil、三环类抗抑郁药、几个口服大环内酯类药(避免与能延长 QT 间期的药物合用，当 QT 间期超过 500msec 时应酌情减量或停药，因尖端扭转型室速的发病率与 QT 间期延长程度呈正相关)等。患者应将用药情况的变化告知家庭医生。患者就医或使用其它药物，应告知目前正在使用本品。在使用新的非处方药之前应进行体检。服药时间若患者错过了服药时间，不能在下次服药时服用双倍剂量的药物，应在下次服药时按照正常剂量使用。

索他洛尔非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂，作用于β1和β2受体，没有内在拟交感活性(ISA)和膜稳定作用(MSA)。与其他β-受体阻滞剂—样，其可抑制肾上腺素释放，引起心率减慢(负性频率效应)和收缩力的有效减弱(负性肌力效应)，这些心脏变化可减少心肌耗氧和做功。索他洛尔兼有β-肾上腺素受体阻断(Vaugan WillamsⅡ类)和延长心脏动作电位时程(Vaughan WillamsⅢ类)的抗心律失常特性。对动作电位上升速度(除极化期)无作作用，仅通过延长复极相而均一延长心脏组织动作电位时程。其主要作用为延长心房、心室和旁路的有效不应期。Ⅱ类和Ⅲ类特性反应在体表心电图上为 PR、QT 和 QTc(由心率较正 QT)间隔延长，QRS 时间无明显变化。盐酸索他洛尔的 D 型，L 型异构体具有相似的Ⅲ类抗心律失常作用，而全部的β-阻断作用实际是 L 型异构体所致。口服剂量仅 25 mg 就可引起明显的β-阻断作用，但通常每日剂量大于 160 mg 才产生Ⅲ类效应。儿童用药剂量为 210 mg/m2/天时即可观察到明显的Ⅲ类电生理作用；剂量 ≥ 90 mg/m2/天时，可观察到由于索他洛尔的β-阻滞作用而造成的静息心率减低现象。

健康受试者口服盐酸索他洛尔的生物利用度为 90～100%，口服后 2.5～4 小时达峰浓度，2～3 天达稳态血浓(如每日给药 2 次，5～6 个给药剂量后可达稳态)。在 160～640 mg/天剂量范围内，血药浓度与剂量呈相关性。药物在中央室(血浆)和周边室都有分布，平均消除半衰期为 12 小时。每 12 小时给药导致血药谷浓度为峰浓度的—半。盐酸索他洛尔不与血浆蛋白结合，也不代谢。血浆浓度的个体间差异极小。索他洛尔 D 型和 L 型对映体的药代动力学基本一致。本品不易透过血脑屏障。主要以原形经肾排泄，因此肾功能减退时必须减少用量。年龄不显著改变药代动力学，但老年人肾功能减退会增加终末消除半衰期而导致药物蓄积增加。与禁食时相比，给予标准膳食会使药物吸收减少约 20%。由于本品未有首过代谢，肝功能损伤患者盐酸索他洛尔的清除率未见改变。在 3 日龄～12 岁儿童进行的索他洛尔单次和多次药代动力学研究中，单次给予 30 mg/m2索他洛尔或多次给予日剂量 30，90 和 210 mg/m2索他洛尔，每 8 小时一次，给药后快速吸收，2～3 小时达峰，平均消除半衰期为 9.5 小时。1～2 天后达稳定。平均峰谷比为 2。体表面积是最重要的协变量，较年龄与索他洛尔的药代动力学更相关。最小儿童(件表面积<0.33)药物暴露比给予相同浓度药物的较大儿童大得多( + 59%)。口服消除率的个体间差异为 22%。

生殖毒性大鼠在交配前经口给予 1000 mg/kg/天(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 100 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 9 倍)，除窝仔数略有减少外，生育力未见明显的减退。大鼠和家兔在器官形成期分别给予一定量的盐酸索他洛尔(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 100 倍和 22 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 9 倍和 7 倍)未见与盐酸索他洛尔有关的致畸性。160 mg/kg/天盐酸索他格尔(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 16 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 6 倍)引起家兔死胎轻微增加，可能与母体毒性有关；80 mg/kg/天盐酸索他洛尔(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 8 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 3 倍)未见死胎增加。1000 mg/kg/天盐酸索他洛尔(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 100 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 18 倍)引起大鼠早期再吸收增加；而按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 14 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 2.5 倍的剂量未引起早期再吸收增加。致癌作用大鼠连续 24 个月经口给予 137～275 mg/kg/天(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 30 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 5 倍)，小鼠连续 24 个月经口给予 4141～7122 mg/kg/天(按 mg/kg 计算为人口服最大推荐剂量的 450～750 倍，按 mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的 36～63 倍)，未见致癌作用。

广东健信制药股份有限公司

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