注射用盐酸表柔比星

本品主要成分：盐酸表柔比星化学名称：(8 S,10 S)-10- [(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐

分子式：C27H29NO11·HCl分子量：579.98辅料名称：乳糖、羟苯甲酯

10mg

治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。

表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次 60-120 mg/m2，当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为 100-120 mg/m2静脉注射，每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续 2-3 天分次给药。根据患者血象可间隔 21 天重复使用。

高剂量可用于治疗肺癌和乳腺癌。单独用药时，成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达 135 mg/m2，在每疗程的第 1 天一次给药或在每疗程的第 1、2、3 天分次给药，3-4 周一次。联合化疗时，推荐起始剂量按体表面积显高可达 120 mg/m2，在每疗程的第 1 天给药，3-4 周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔 21 天重复使用。

表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间，患者应时常变换体位，以保证膀胱粘膜能虽大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释，应告知患者灌注前 12 小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。浅表性膀胱癌，表柔比星 50 mg 溶于 25 至 50 mL 生理盐水中，每周一次，灌注 8 次。对于有局部毒性（化学性膀胱炎）的病例，可将每次剂量减少至 30 mg，患者也可接受 50 mg 每周一次共 4 次、然后每月一次共 11 次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。剂量调整肾功能不全 对于肾功能不全的患者，基于目前的临床数据有限，暂无特别的推荐剂量。如果患者有严重的肾功能不全（血清肌酐 ＞ 5 mg/dL），需要减小起始剂量。

● 胆红素 1.2 到 3 mg/dL 或者天门冬氨酸氨基转移酶（AST）高于 2 到 4 倍的正常上限：推荐的起始剂量为原起始剂量的 1/2● 胆红素高于 3 mg/dL 或者天门冬氨酸氨基转移酶（AST）高于 4 倍的正常上限：推荐的起始剂量为原起始剂量的 1/4● 伴有严重肝功能不全的患者不能使用表柔比星其他特殊人群对于既往已经接受过多次强化疗或者骨髓有肿瘤浸润的患者，需要降低起始剂量或者延长化疗间期（见[注意事项]）。

无特殊要求。

已在不同适应症患者中进行了大量的临床试验， 给予患者常规剂量和优化剂量的盐酸表柔比星。 在临床试验中观察到的药物相关的严重不良事件如下所列， 还包括来自上市后监测的数据。表 1. 药物不良反应表＊ 上市后发现的 ADR。+ 用药后 1 到 2 天尿液红染。§ 膀胱内给药后。△ 皮肤放疗部位的高敏反应（放疗-回忆反应）。

对表柔比星过敏或者对本产品任何其他成分， 或其他蒽环类或蒽二酮药物过敏的患者。

持续的骨髓抑制严重肝损伤心肌病最近发作过心肌梗死严重的心律不齐已用过量大累积剂量表柔比星和/或其他蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）或蒽二酮药物

尿路感染膀胱炎症• 血尿

总论盐酸表柔比星需要在有细胞毒化疗药物应用经验的医师指导和监测下使用。患者在使用盐酸表柔比星前，必须已从既往细胞毒化疗的急性期毒副作用（如口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、血小板减少、全身感染等）中恢复。尽管使用高剂量的表柔比星（如 ≥ 90 mg/m2剂量，每 3 至 4 周重复）所引起的不良事件总体来说与使用标准剂量（<90 mg/m2剂量，每 3 至 4 周重复）的表柔比星相似，但中性粒细胞减少、口腔黏膜炎/粘膜炎的严重程度可能增加。在使用高剂量表柔比星的时候，需要特别注意可能因为严重骨髓抑制引起的临床并发症。心脏功能使用蒽环类药物会有发生心脏毒性的风险，它可以发生在早期（如：急性）或者晚期（如：延迟的）。早期（急性）事件表柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图异常如非特异性的 ST-T 波的改变。已有报道在早期会发生快速心律失常，包括过早的心室收缩，室性心动过速，心动过缓及房室传导阻滞和束支传导阻滞等不良事件。这些不良事件的出现并不意味若会发生延迟心脏毒性，通常并不具有临床意义，不需考虑停用表柔比星。晚期（延迟）事件延迟的心脏毒性通常会在使用表柔比星治疗末期或治疗结束后的 2 至 3 个月内发生，但是也有报道会发生晚期事件（在完成了表柔比星治疗的数月至数年以后发生心脏毒性）。延迟心脏疾病通常表现为左心室射血分数（LVEF）降低和/或充血性心力衰竭（CHF）的症状如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝脏肿大、少尿、腹水、胸腔积液、奔马律等。蒽环类药物毒性导致的最严重心肌病是致命性的充血性心力衰竭，为该药的剂量累积限制性毒性。动物实验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为 2：1。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为 QRS 波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。当表柔比星总累积剂量超过 900 mg/m2时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。在使用表柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏情况，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左心室射血分数（LVEF），一旦出现心脏功能损害的表现立即停用表柔比星就可能减小发生的风险。可以运用 MUGA 扫描（心脏多门电路探测扫描）或者超声心动图（ECHO）对心脏功能进行反复的量化评估（对 LVEF 的评估）。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA 扫描或者 ECHO 检查，特别适合于那些具有心脏毒性危风险因素的患者。应反复进行 MUGA 扫描或 ECHO 检查以评估左心室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环药类时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。当表柔比星总累积剂量超过 900 mg/m2时有引起原发性心肌病的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。发生心脏毒性的风险因素包括活动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单杭）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。已报告的曲妥珠单抗半衰期是变化的。曲妥珠单抗在血循环中可以持续至 7 个月。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的 7 个月内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类抗生素，须仔细监测心功能。对接受高累积剂量表柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而，应用低累积剂量表柔比星的患者也可能发生心脏毒性，不管是否存在心脏毒性风险因素。很有可能，表柔比星的毒性和其他蒽环类药物或者蒽二酮的毒性是可累加的。血液学毒性和其他的细胞毒药物使用时，表柔比星也可能会导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括各种白细胞的计数。剂量依赖性可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少（中性粒细胞减少）是使用表柔比星药物最主要的血液学毒性，也是这种药物最常见的急性剂量限制性毒性。通常在高剂量治疗的时候，会发生更严重的白细胞减少和中性粒细胞减少，通常是在用药后的 10 到 14 天降到最低点；这通常是暂时的，大多数病例在第 21 天的时候白细胞/中性粒细胞会恢复正常。也可能发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒症/败血症，感染性休克，出血，组织缺氧，甚至死亡。继发性白血病有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏 DNA 结构的抗癌药合用时；或患者既往多次使用细胞毒药物治疗；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为 1-3 年。胃肠道表柔比星会引起呕吐反应。粘膜炎/口腔黏膜炎通常会发生在给药后的早期，如果情况严重，几天后可能会进展为粘膜溃疡。但是绝大多数的患者在治疗第三周得以恢复。肝功能表柔比星主要通过肝胆系统清除。在用药前及用药过程中需对血清总胆红素和 AST 水平进行评估。伴有胆红素或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的患者可能出现该药清除减慢，全身毒性增加。推荐这些患者采用较低剂量（见[用法用量]）。伴有严里肝功能不全的患者不能使用表柔比星。肾功能在治疗前及治疗期间需要进行血清肌酐的检查。血清肌酐 ＞ 5 mg/dL 的患者需要调整剂量。注射部位的反应小静脉注射或者反复注射同一静脉可能造成静脉硬化，按照推荐的给药流程可以尽可能的减少注射部位静脉炎/血栓性静脉炎的发生风险。其他已有报道表柔比星和其他细胞毒性药物同时使用时，患者有发生血栓性静脉炎、血栓栓塞现象，包括肺栓塞的可能（其中有些是致命的）。肿瘤溶解综合征使用表柔比星可能会导致高尿酸血症，其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生的过度的嘌呤分解代谢（肿瘤溶解综合征）。因此在治疗开始后需要评估血尿酸、钾、磷酸钙、肌酐等情况。水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现，以尽可能的减少肿瘤溶解综合征的潜在井发症发生。免疫抑制效应/增加对感染易感性对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。其他给药方式的额外警告和注意事项膀胱内给药表柔比星可能会引起化学性膀胱炎（如排尿困难、多尿、夜尿、痛性尿淋沥、血尿、膀胱不适感、膀胱壁的坏死）及膀胱挛缩。需要特别留意插管的问题（例如因膀胱内巨大肿瘤引起的尿道梗阻）。关于给药说明1. 静脉给药，用注射用生理盐水或者注射用水稀释，使其终浓度不超过 2 mg/mL；2. 建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗；3. 表柔比星注射时溢出静脉会造成局部的疼痛、组织的严重损伤（起疮、严重的蜂窝织炎）和坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。一旦在注射的时候发生外渗的体征或症状，应立刻停止注射；4. 不可肌肉注射和鞘内注射。与西咪替丁合用西咪替丁增加表柔比星 AUC 50%。表柔比星治疗期间应停止西咪替丁治疗。（见[药物相互作用]）对生殖系统的影响表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。建议育龄妇女在治疗期间应避免妊娠，并采取有效避孕方式。

表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。 虽然已知蒽环类药物能干扰真核细胞胞内许多生化和生物学功能，但是表柔比星的细胞毒性和/或抗细胞增殖作用的准确机制尚未完全阐明。表柔比星的平面环嵌入碱基对之间， 从而与 DNA 结合，形成复合物， 进而抑制核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质的合成。这个嵌入过程还能引发拓扑异构酶 II 裂解 DNA，产生杀细胞作用。表柔比星还可抑制 DNA 螺旋酶的活性， 阻止其引起的 DNA 双链解链， 干扰复制和转录。表柔比星还可通过产生细胞毒性自由基，参与氧化/还原反应。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒性作用源于上述或其他可能的作用机制。表柔比星对多种已确定的鼠源性、 人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物都有体外细胞毒性作用。表柔比星对鼠源性肿瘤和裸鼠的人癌症异种移植物（包括乳腺癌）也有体内抗肿瘤作用。

剂呈范围从 60 mg/m2到 150 mg/m2表柔比星的药物动力学是呈线性的，血浆清除率不受滴注持续时间或给药时间的影响。药物分布静脉内给药，表柔比星很快很广泛地分布到组织中。表柔比星主要与血浆白蛋白结合，结合率为 77%，并不受药物浓度的影响。表柔比星也在红细胞中浓聚，全血浓度大约是血浆浓度的 2 倍。代谢表柔比星主要通过肝脏很快代谢，其他器官和细胞也参与代谢，包括红细胞。有四种主要的代谢途径：（1）通过 C-13 酮基还原形成 13（S）-二氢衍生物，表柔比星醇；（2）原形及表柔比星醇与葡糖醛酸进行结合；（3）通过水解反应脱失氨基糖部分形成多柔比星和多柔比星苷；及（4）通过氧化还原作用脱失氨基糖部分形成 7-脱氧-多柔比星苷或者 7-脱氧-多柔比星醇苷。体外试验中多柔比星醇的细胞毒活性只有多柔比星的 1/10。当表柔比星醇的血浆水平低于其原形药时，它们就不可能在体内达到足够的产生细胞毒活性的浓度。没有报道显示其他代谢物具有显著活性和毒性。排泄表柔比星和它的主要代谢物通过胆道系统排泄而被清除，有一小部分是从泌尿系统排泄。来源于一位患者的质量平衡数据表明，在粪便和尿液中含有 60％的总放射活性剂量，粪便中含 34%，尿液中含 27%。这位患者的数据与其他三位肝外胆管梗阻放置经皮引流患者的数据是一致的。这三位患者，在治疗后的 4 天中，胆汁和尿液中的表柔比星及其主要代谢产物分别为给药剂量的 35％和 20%。特殊人群肝功能不全表柔比星通过肝脏代谢和胆道系统排泄而被机体清除，肝功能不全的患者清除率会下降。在一个关于肝功能不全对药物动力学影响的研究中，实体瘤患者被分为 3 组，第 1 组患者（22 名患者）血清天门冬氨酸氨基转移酶水平高于正常上限（中位水平为 93IU/L），血清胆红素正常（中位水平为 0.5 mg/dL），给予表柔比星 12.5-90 mg/m2。第 2 组患者血清天门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素均高于正常，中位水平分别为 175IU/L、2.7 mg/dL，给予表柔比星 25 mg/m2（8 名患者），他们的药代动力学与具有正常的血清天门冬氨酸氨基转移酶及血清胆红素水平并给予表柔比星 12.5-120 mg/m2的一组患者进行比较。与正常肝功能的患者相比，第一组患者表柔比星中位血浆清除率下降了 30%，第 2 组患者下降了 50%。严重肝功能不全的患者没有进行评估。肾功能不全血清肌酐<5 mg/dL 患者表柔比星或其主要代谢产物表柔比星醇的药物动力学没有显著的变化。有报道 4 位血清肌酐 ≥ 5 mg/dL 的患者血浆清除率下降了 50%。进行透析的患者没有参与研究。

遗传毒性表柔比星 Ames 试验结果阳性。中国仓鼠肺成纤维细胞 V79 的 HGPRT 试验中，表柔比星在未代谢活化时有致突变作用，在代谢活化时未见致突变作用。人淋巴细胞染色体畸变试验中， 无论代谢活化与否，表柔比星都可致染色体断裂。表柔比星在小鼠体内骨髓染色体畸变试验中可致染色体断裂。生殖毒性大鼠生育力试验中，雄性大鼠连续 9 周每天给予表柔比星后，与雌性大鼠交配（雌鼠从交配前 2 周至妊娠第 7 天开始每天给予表柔比星）。0.3 mg/kg/天（以体表面积计，约为人最大推荐单次给药剂虽的 0.015 倍）导致大鼠不孕，0.1 mg/kg/天对大鼠交配行为或生育力未见影响 ， 但可见雄性大鼠睾丸和附睾萎缩， 精子生成减少，该剂量引起胚胎死亡，0.03 mg/kg/天（以体表面积计 ， 约为人最大推荐单次给药剂虽的 0.015 倍）引起大鼠胚胎发育迟绥的发生率增加。 兔和犬每天给予不同剂量的表柔比星导致雄性生殖器官萎缩。小鼠和大鼠分别单次静注表柔比星 20.5 和 12 mg/kg（以体表面积计，约为人最大推荐剂量的 0.5 倍），引起睾丸萎缩。大鼠单次给予表柔比星 16.7 mg/kg 引起子宫萎缩。大鼠于妊娠第 5-15 天静脉注射表柔比星 0.8 mg/kg/天（以体表面积计， 约为人虽大推荐单次给药剂量的 0.04 倍）可见胚胎毒性（吸收和着床后丢失增加）， 导致胎仔生长迟缓（体重降低），但未见致畸作用。大鼠于妊娠第 9-10 天静脉注射表柔比星 2 mg/kg/天（以体表面积计，约为人最大推荐单次给药剂量的 0.1 倍）可见胚胎毒性（后期吸收、 着床后丢失和死胎数增加 ， 活胎数减少），胎仔生长迟缓（体重降低）， 胎盘重虽降低，具有致畸作用，引起外观（肛门闭锁、 畸形尾、 生殖器异常结节）、 内脏（以胃肠、 泌尿和心血管系统为主）和骨骼（长骨及束带畸形、 肋骨畸形、 脊柱不规则骨化）等多处畸形。 兔千妊娠第 6-18 天静脉注射表柔比星达到 0.2 mg/kg/天（以体表面积计， 约为人品大推荐单次给药剂量的 0.02 倍）未见胚胎毒性和致畸作用，但产生母体毒性的剂量 0.32 mg/kg/天可增加流产和延迟骨化。兔于妊娠第 10-12 天静脉注射产生母体毒性的表柔比星 1 mg/kg/天（以体表面积计，约为人品大推荐单次给药剂量的 0.1 倍）可增加流产， 但未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸作用。 大鼠于妊娠第 17 天至分挽后第 21 天静脉注射表柔比星 0.5 mg/kg/天（以体表面积计， 约为人录大推荐单次给药剂量的 0.025 倍）， 子代的生长发育、 功能活动、 行为和生殖功能未见永久性改变。致癌性尚未进行常规的长期动物试验评价表柔比星潜在的致癌作用 ， 但雌性大鼠单次静注表柔比星 3.6 mg/kg（以体表面积计，约为人最大推荐剂量的 0.2 倍），给药后 1 年，乳腺癌（主要是纤维腺瘤）的发生率大约加倍。 大鼠每 3 周静注表柔比星 0.5 mg/kg（以体表面积计，约为人品大推荐剂量的 0.025 倍），共给药 10 次，在 18 个月观察期间 ， 雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增忘。 另外， 出生大鼠在出生后第 1 天或第 10 天连续 4 天皮下注射表柔比星 0.75 或 10 mg/kg/天（以人体表面积计，约为人最大推荐剂量的 0.015 倍） ， 共给药 8 次，在 24 月的观察期内，肿瘤发生率高于对照组。

化学名称为：（7 S∶9 S）-9-羟乙酰基-4-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6,7,9,11-四羟基-7-O-（2,3,6-三去氧-3-氨基 -L-阿拉伯吡喃糖基）-5,12-萘二酮盐酸盐。分子式：C27H29NO11·HCl分子量：579.98

浙江海正药业股份有限公司

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