注射用紫杉醇（白蛋白结合型）

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核准日期：2008 年 6 月 30 日修改日期：2009 年 1 月 22 日；2009 年 12 月 10 日；2010 年 6 月 18 日；2010 年 9 月 29 日；2011 年 2 月 22 日；2011 年 8 月 03 日；2013 年 1 月 28 日；2013 年 9 月 22 日；2014 年 1 月 15日；2015 年 2 月 3 日；2016 年 4 月 14 日；2018 年 9 月 5 日；2018 年 10 月 12 日；2019 年 03月 28 日；2019 年 12 月 23 日；XXXX 年 XX 月 XX 日

处方用药

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

0B 警示语注射用紫杉醇（白蛋白结合型） 应该在有化疗经验的医生指导下使用。只有具备完善的诊断及治疗设施的条件下，治疗中 所发生的并发症才能得到妥善的处理。治疗前如 患者外周血中性粒细胞 数低于 1500/mm3，则不应给药。重度中性粒细胞减少 会导致感染，为了能监测患者可能出现的骨髓抑制 （主要是中性粒细胞减少），建议对接受本品治疗的所有患者定期进行外周血细胞计数检查。注： 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的药效特性与其它 配方 紫杉醇制剂不同，请勿将本品与其他配方紫杉醇制剂互相替换或混合使用。

通用名：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）英文商品名：Abraxane®英文名称：Paclitaxel for Injection（Albumin Bound）汉语拼音：ZhusheyongZishanchun（BaidanbaiJiehexing）

每瓶含紫杉醇 100mg 及人血白蛋白约 900mg。紫杉醇是本品活性成分，人血白蛋白起分散、稳定和运载主药作用。

紫杉醇的化学名称：5β, 20-环氧-1,2α, 4,7β,10β, 13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。

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分子式：C47H51NO14分子量：853.91

本品为白色至淡黄色无菌冻干块状物或粉末。

转移性乳腺癌适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后 6 个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。

胰腺癌适用于联合吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线治疗。

100mg

转移性乳腺癌对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量 260mg/m2，静脉滴注 30 分钟，每 3 周给药一次。

胰腺癌推荐剂量为 125 mg/m 2 静脉滴注 30~40 分钟，随后立即给予吉西他滨1000mg/m2 静脉滴注 30~40 分钟，每周期的第 1、8 和 15 天给药，每 28 天为一个治疗周期。

OAcOOHHOOOBzOAcONOHOOH3

转移性乳腺癌治疗期间如患者出现重度中性粒细胞减少（ANC<500/mm3 持续 1 周或 1 周以上）或出现重度感觉神经毒性则应将后续疗程的剂量减到 220mg/m2。如再次出现上述重度中性粒细胞减少或重度感觉神经毒性则应再将随后的剂量进一步减到 180mg/m2。对于出现 3 级感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2 级后方可继续治疗，并需要在后续治疗时降低剂量。

胰腺癌胰腺癌患者的剂量减少参见表 1，同时参照表 2 和表 3。表 1：胰腺癌患者的剂量减少标准剂量水平 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） (mg/m2) 吉西他滨(mg/m2)全剂量 125 1000第一次剂量减少 100 800第二次剂量减少 75 600需要进一步减少剂量 停用 停用

胰腺癌患者因中性细胞减少症和 /或血小板减少症在治疗周期开始或期间的推荐剂量调整参见表 2。

表 2：胰腺癌患者在疗程开始时或疗程中因中性粒细胞减少症和/或血小板减少症需要减量和调整剂量的推荐标准疗程日期中性粒细胞绝对值 ANC (细胞/mm3)血小板计数(细胞/mm3) 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）/吉西他滨第 1 天 < 1500 或者 < 100,000 延迟给药直至恢复第 8 天 500 至< 1000 或者 50,000 至< 75,000 减少 1 个剂量水平< 500 或者 < 50,000 暂停给药第 15 天：如果第 8 天剂量减少或未调整第 8 天剂量：500 至< 1000 或者 50,000 至< 75,000 相比第 8 天，减少 1 个剂量水平< 500 或者 < 50,000 暂停给药

≥ 1000 或者 ≥ 75,000 相比第 1 天，减少 1 个剂量水平500 至< 1000 或者 50,000 至< 75,000 相比第 1 天，减少 2 个剂量水平< 500 或者 < 50,000 暂停给药ANC =中性粒细胞计数绝对值

胰腺癌患者因其他药物不良反应推荐的剂量调整参见表 3。

表 3：胰腺癌患者因其他药物不良反应导致的剂量调整药物不良反应 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） 吉西他滨中性粒细胞减少症伴发

3 级或 4 级暂停给药直至发热缓解以及 ANC ≥ 1500/mm3；以下一个较低剂量水平重新开始给药4

3 级或 4 级暂停给药直至改善至 ≤1 级；以下一个较低剂量水平重新开始给药无剂量减少

2 级或 3 级减少至下一个较低剂量水平；如果毒性导致，则停止治疗。

3 级粘膜炎或腹泻暂停给药直至改善至 ≤1 级；以下一个较低剂量水平重新开始给药ANC =中性粒细胞计数绝对值特殊人群的用法用量

• 不论哪种适应症，无需对轻度肝功能异常患者（总胆红素大于正常值的上限（ULN）并小于或等于1.5×ULN，且天冬氨酸氨基转移酶[AST]小于或等于10×ULN）进行剂量调整，与肝功能正常的患者使用相同剂量。• 对于治疗中度至重度肝功能异常（总胆红素＞1.5至≤5×ULN以及AST ≤10 xULN）的转移性乳腺癌患者，推荐降低剂量。o 如果患者可以耐受后续至少2个周期的治疗，减低的剂量或许可以增加至肝功能正常的乳腺癌患者的使用剂量。• 有中度至重度肝损伤的转移性胰腺癌患者不得使用本品。• 对于总胆红素> 5 x ULN 或 AST > 10 x ULN的患者不得使用本品。推荐初始剂量调整见表4。表4：肝功能异常患者的推荐初始剂量AST（SGOT ）水平 胆红素水平 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）剂量a转移性乳腺癌 转移性胰腺癌c轻度 <10×ULN 和 >ULN至≤1.5×ULN 260 mg/m2 125 mg/m2中度 <10×ULN 和 ＞1.5至3×ULN 200 mg/m2b 不推荐重度 <10×ULN 和 >3至≤5.0×ULN 200 mg/m2 b 不推荐>10×ULN 或 >5.0×ULN 不推荐 不推荐a 推荐剂量仅针对第一个周期。后续周期的剂量调整需求应参考个体耐受程度。b 若患者可以耐受两个周期的减低剂量化疗，则考虑在后续的疗程中将转移性乳腺癌患者的剂量增加至260 mg/m2。C 胆红素水平高于正常值上限的患者排除在胰腺癌临床试验之外。

）。在随机对照试验中，排除了血肌酐>2mg/dL 的患者。

对于 65 岁及以上患者，除适用于所有患者的剂量调整外，不建议进一步降低剂量。目前已获得的数据见

尚未确定 0-17 岁儿童和青少年中本品用药的安全性和有效性。目前已获得的数据见

，但无相关给药剂量推荐。

无本品治疗儿童人群中转移性乳腺癌或胰腺癌相关用药经验。

药物配制和给药注意事项： 本品是一种细胞毒类抗癌药物，与其他有 潜在毒性的紫杉醇类化合物一样，应小心处理，建议戴 手套进行操作。如皮肤接触到本品（冻干粉或已溶解的悬浮液） ，应立即用肥皂和水彻底冲洗。局部接触后的症状可能包括刺痛、烧灼感和红肿。如粘膜接触了本品，应用流动水彻底冲洗。建议在静脉滴注过程中，对注射部位密切观察，警惕任何可能出现的血管渗漏现象。按照要求，应将滴注时间控制在 30 分钟，以减少与滴注相关的局部反应。 （见

）预处理：本品给药前不需给予患者抗过敏药预处理 。既往使用本品 发生超敏反应的患者可能需要预处理 。使用本品发生 严重超敏反应的患者不应再次 使用本品。静脉滴注前 药物配制：本品在分散溶解前是一种无菌冻干块 状物或粉末，为避免发生错误，在分散溶解前请仔细阅读以下药物配制指导：1. 在无菌操作下，每瓶用 0.9%氯化钠注射液 20ml 分散溶解。2. 用无菌注射器将 0.9%氯化钠注射液 20ml 沿瓶内壁缓慢注入，时间不应少于 1 分钟。3. 请勿将 0.9%氯化钠注射液直接注射到冻干块/粉上，以免形成泡沫。4. 注入完成后，让药瓶静置至少 5 分钟，以保证冻干块/粉完全浸透。5. 轻轻地摇动药瓶或缓慢地将药瓶上下倒置至少 2 分钟，让瓶内所有冻干块/粉完全分散溶解，避免形成泡沫。

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6. 如产生泡沫，静止放置 15 分钟，直到泡沫消退。

分散溶解后每毫升悬浮液含 5mg 紫杉醇。准确计算每位患者总给药容积，并缓慢地从瓶中的本品复溶混悬液中抽取

总给药容积（ml）＝总剂量（mg）÷ 5（mg/ml）分散溶解后瓶内溶液应 为乳白色、无可见颗粒 的匀质液体。如能观察到颗粒物则应再次轻轻地 将药瓶上下倒置，以确保滴注前完全分散溶解，无可见颗粒物。如发现沉淀则应将药液丢弃。按计算的给药容积准确抽取所需的悬浮液注入到 新的、无菌聚氯乙烯（PVC）或非 PVC 输液袋中进行静脉滴注。本品在配制及滴注中不必使用特殊的不含二-（2-乙基已基）邻苯二甲酸酯（DEHP）的输液装置。使用含有硅油作为润滑剂的医疗装置（即注射器和输液袋）复溶和注射本品时可能导致药液有蛋白析出。在给药前目测检查静脉输液（ IV）袋中的本品复溶混悬液。若观察到析出蛋白，将复溶后的本品混悬液经 15 μ m 滤器过滤。不可使用孔径小于 15 μ m 的滤器。任何经血管使用的药物 ，在溶液及容器可观察 的条件下，使用前都应以肉眼仔细检查溶液中有无可见颗粒物和颜色改变。稳定性：本品原包装未开瓶在 20℃~30℃温度范围内储存到标签上所注明的日期之前是稳定的。冰冻或冷藏都不会对产品的稳定性造成不良影响。分散溶解后瓶中悬浮液的稳定性： 本品分散溶解后应立刻使用，但如有需要而未能立即使用时，将含悬浮液的药瓶放回原包装中以避免光照并放在2°C～8°C 冰箱内，最长可保存 8 小时。分散溶解后输液袋中悬浮液的稳定性： 按要求配制的悬浮液从药瓶中 转移到输液袋后应立即使用。在室温（ 20°C～25°C）和室内光照条件下输液袋中悬浮液可保存 8 小时。丢弃任何未用完的药液。

由于开展临床试验的条件差异很大， 试验中所观察到的药物不良反应发生率不能与其他药物的 临床试验中所见的不良反应发生率直接比较，并且可能无法反映实际治疗中的不良反应发生率。7

单独使用本品治疗转移性乳腺癌的最常见的不良反应（ ≥20%）为脱发、中性粒细胞减少、感觉神经毒性、心电图异常、 疲乏/乏力、肌肉痛/关节痛、AST水平升高、碱性磷酸酶水平升高、贫血、恶心、感染和腹泻。在一项 本品联合吉西他滨治疗胰腺癌的随机开放性试验中， 本品 最常见（≥ 20%）和选定（发生率高≥ 5%）的不良反应为中性粒细胞减少症、疲乏、周围神经病变、恶心、脱发、外周水肿、腹泻、发热、呕吐、食欲下降、皮疹和脱水。本品 最常见 的严重不良反应（发生率高≥ 1%）为发热（ 6%） 、脱水（5%） 、肺炎（4%）和呕吐（4%）。导致永久停用本品的最常见不良反应为周围神经病变（8%）、疲乏（4%）和血小板减少症（ 2%）。 导 致使用本品剂量减少的最常见不良反应为中性粒细胞减少症（ 10%）和周围神经病变（ 6%）。导致本品给药中断或延迟的最常见不良反应为中性粒细胞减少症（16%） 、血小板减少症（12%）、疲乏（8%） 、周围神经病变（15%） 、贫血（5%）和腹泻（ 5%）。1.转移性乳腺癌临床试验的安全性总结在欧美及中国的转移性乳腺癌患者使用本品 或紫杉醇注射液的随机对照临床试验中发生的重要不良事件见表 5。表 5：每三周给药随机对照临床试验中的重要不良事件发生率 a

占患者的百分数注射用紫杉醇（白蛋白结合型）260mg/m2 /IV 30 分钟 b紫杉醇注射液175mg/m2 /IV 3 小时 c,d欧美患者(N=229)中国患者(N=104)欧美患者(N=225)中国患者(N=106)骨髓中性粒细胞减少< 2.0x109/L< 0.5x109/L

809

927

8222

757血小板减少< 100x109/L< 50x109/L

2<1

215

3<1

16<1贫血< 11g/dL< 8g/dL

331

7110

25<1

579感染 24 5 20 <1中性粒细胞减少伴发热 2 <1 1 0出血 2 <1 2 0过敏反应 e全部 4 3 12 6重度 f 0 0 2 0心血管系统8

占患者的百分数注射用紫杉醇（白蛋白结合型）260mg/m2 /IV 30 分钟 b紫杉醇注射液175mg/m2 /IV 3 小时 c,d欧美患者(N=229)中国患者(N=104)欧美患者(N=225)中国患者(N=106)生命体征改变 g心动过缓 <1 <1 <1 0低血压 5 7 5 8重度心血管事件 f 3 <1 4 0心电图异常全部 60 ND 52 ND基线值正常者 35 ND 30 ND呼吸系统咳嗽 7 2 6 2呼吸困难 12 2 9 <1感觉神经病变任何症状 71 76 56 74重度症状 f 10 7 2 6肌肉痛/关节痛任何症状 44 49 49 47重度症状 f 8 2 4 2乏力任何症状 47 17 39 22重度症状 f 8 <1 3 2体液潴留/水肿任何症状 10 0 8 <1重度症状 f 0 0 <1 0胃肠道恶心任何症状 30 23 22 19重度症状 f 3 0 <1 <1呕吐任何症状 18 14 10 13重度症状 f 4 0 1 <1腹泻任何症状 27 15 15 15重度症状 f <1 <1 1 0粘膜炎9

占患者的百分数注射用紫杉醇（白蛋白结合型）260mg/m2 /IV 30 分钟 b紫杉醇注射液175mg/m2 /IV 3 小时 c,d欧美患者(N=229)中国患者(N=104)欧美患者(N=225)中国患者(N=106)任何症状 7 8 6 5重度症状 f <1 <1 0 0脱发 90 76 94 81皮疹任何症状 8 26 6 8重度症状 f 0 0 0 1皮肤瘙痒 6 21 3 9肝功能异常（基线正常者）胆红素升高 7 3 7 8碱性磷酸酶升高 36 12 31 14AST（SGOT）升高 39 24 32 21注射部位反应 <1 0 1 <1a: 根据最差情况分析b: 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）260mg/m2 /静脉 30 分钟给药c: 紫杉醇注射液 175mg/m2 /静脉 3 小时给药d: 紫杉醇注射液组给药前使用抗过敏预处理e: 包括给药当日发生与治疗相关的过敏反应，如面部潮红、呼吸困难、胸痛、低血压、皮疹f: 至少 3 级的重度不良事件g: 在给药期间ND: 无资料

血液学：本品临床试验中报告了贫血、 骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和中性粒细胞减少伴发热。 中性粒细胞减少与给药剂量相关且 可恢复至正常。在转移性乳腺癌 患者的随机临床试验中，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）组给药剂量为 260mg/m2，每 3 周给药一次；紫杉醇注射液组给药剂量为175mg/m2，每 3 周给药一次。欧美患者本 品 治疗后中性粒细胞计数低于500/mm3（4 级）发生率为 9%，紫杉醇注射液组治疗后 4 级中性粒细胞减少发生率为 22%。中国患者本品治疗后及紫杉醇注射液治疗后 4 级中性粒细胞减少发生率均为 7%。感染：念珠菌感染、注射部位感染、口腔念珠菌感染、呼吸道感染和肺炎是最常见的感染并发症。<1% 患者出现败血症和中性粒细胞减少性败血症。过敏反应：本品临床试验中曾报告过敏反应。在欧美患者进行的随机对照临床试验中，本品给药当天有患者出现 1 级或 2 级过敏反应，表现为呼吸困难(发生率 1%)，皮肤潮红、低血压、胸痛和心律不齐（发生率均<1%） 。在中国进行的随机对照临床试验中，3%患者在本品给药当天出现 1 级或 2 级皮肤反应，10

3.本品及其它紫杉醇制剂的上市后安全性总结除特别说明外，以下内容均指本品批准上市后出现的不良反应。由于这些不良反应为自发性报告，其报告来源的群体数量不明，因此无法可靠地推测这些不良反应的 发生率或确定与药物暴露之间的 因果关系。部分情况下，接受紫杉醇注射液时所见到的重度不良事件也可能出现于接受本品治疗的患者中。血液学：本品用药后有全血细胞减少的报告。过敏反应：本品用药后有重度甚至致命的 过敏反应报告。尚无对紫杉醇或人血白蛋白有过敏史的患者使用本品的研究资料。上市后安全性报告 中，本品联合其他紫杉烷类药物后有交叉过敏反应的报告。14

心血管系统 ：本品用药后有充血性心力衰竭、 左心室功能障碍和房室传导阻滞的报告。这些病例大部分既往使用过心脏毒性药物，如蒽环类药物，或有基础心脏病史。呼吸系统：接受本品治疗的患者有肺炎、间质性肺炎和肺栓塞的报告，接受同步放疗的患者有放射性肺炎的报告。对紫杉醇注射液安全性的持续监测过程中收到过肺纤维化的报告，可能也会见于本品的治疗。

神经系统：有报告颅神经麻痹、 声带麻痹，以及 自主神经病变导致的 麻痹性肠梗阻。视觉障碍：文献报道紫杉醇注射液导致视觉诱发电位异常， 提示药物可造成视神经持续性损伤。此异常也可能见于本品的治疗。已报告了接受本品以及其他紫杉烷类药物治疗的 患者治疗期间发生囊样黄斑水肿（CME）导致的视力敏锐度减退。CME有望在停止治疗后恢复。肝功能：紫杉醇注射液安全性持续监测过程中收到肝脏坏死和肝性脑病致死的报告，同样可能见于本品的治疗。胃肠道：本品治疗后有肠梗阻、肠穿孔、胰腺炎和缺血性结肠炎的报告。有报道表明，患者使用紫杉醇注射液单药治疗或 联合化疗，即使同时辅用 G-CSF，也可出现因中性粒细胞减少引起的小肠结肠炎（盲肠炎） 。注射部位反应 ：有出现本品渗漏的报告。考虑到可能出现的药液渗漏 ，建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。紫杉醇注射液安全性持续监测中，曾有如静脉炎、蜂窝织炎、皮肤硬结、表皮坏死和纤维化的重度不良事件报告。注射部位反应可能在长时间滴注过程中出现，或在给药后1周至10天才延迟出现。因注射部位出现血管渗漏而更换紫杉醇注射液给药部位后，在原注射部位仍重新出现血管渗漏的情况（即“复发 ”）也有报告。代谢和营养障碍：本品治疗后有肿瘤溶解综合征的报告。其他临床事件 ：有患者报告本品用药后出现皮肤反应，其中包括全身性 皮疹、丘斑疹、 红斑和瘙痒。另外，有患者报告出现光敏反应、硬皮病、放射回忆现象，以及在某些曾使用过卡培他滨的患者中报告出现掌跖痛性红斑。此外也有Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的报告。此外紫杉醇注射液安全性持续监测中还有结膜炎和致流泪增多的报告。意外接触尚未收到意外接触本品的 报告。但曾有文献报道吸入紫杉醇后出现呼吸困难、胸痛、眼灼痛、咽痛和恶心。局部接触可能会出现刺痛、烧灼感和局部红肿。15

治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于 1500/mm3，不应给予本品治疗。对紫杉醇或人血白蛋白过敏的患者，禁用本品。

血液学：骨髓抑制（主要是中性粒细胞减少 ）是剂量依赖性和剂量限制毒性。临床试验中，有 34%的转移性乳腺癌患者和 38%的胰腺癌患者出现 3~4 级的中性粒细胞减少。通过频繁进行全血细胞计数检查对骨髓毒性进行监测，包括第 1 天（转移性乳腺癌）、第 1、8 和 15 天（胰腺癌）给药前，治疗前患者的外周血中性粒细胞数（ANC）低于 1500/mm3，不应给药。转移性乳腺癌患者， 在患者 中性粒细胞数 恢复至 >1500/mm3 且血小板数 >100,000/mm3 时，可继续每 3 周一次给药。治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少（低于 500/mm3 达 7 日或更长时间） ，应在后续治疗时降低给药剂量（见

）。对于胰腺腺瘤患者，如果疗程第1 天 ANC 少于 500 个细胞/mm3 或血小板少于 50,000 个细胞/mm3，则暂停本品和吉西他滨，如果 ANC 少于 1500 个细胞/mm3 或血小板计数少于 100,000 个细胞/mm3，则延迟开始下一个疗程。如果推荐继续治疗，以适当减少的剂量重新开始治疗（见

） 。神经系统：周围神经毒性具有剂量和时间依赖性。一般 1 级或 2 级周围神经毒性不需调整剂量，出现 3 级周围神经毒性需要停止治疗，直到恢复至 1 级或 2 级（转移性乳腺癌患者），或直至恢复至≤1 级（胰腺癌患者），并在后续治疗中需降低用药剂量（见

）。脓毒症：接受本品联合 吉西他滨治疗的 5%患者（伴或不伴中性细胞减少症）发生脓毒症。胆道梗阻或存在胆道支架是重度或致死性脓毒症的风险因素。如果患者出现发热（无论 ANC 如何），开始使用广谱抗生素治疗。对于发热性中性粒细胞减少症，中断使用本品和吉西他滨直至发热缓解以及 ANC≥ 1500，然后降低剂量水平重新开始治疗（参见

）。肺炎：接受本品联合吉西他滨治疗的 4%患者发生肺炎，包括某些致死病例。监测肺炎患者的 体征和症状并在疑似肺炎评价期间中断使用本品和吉西他滨。在排除感染性病因并诊断为肺炎后，永久停止使用本品和吉西他滨治疗。肝功能异常： 由于肝功能损伤可导致紫杉醇的暴露量和毒性增加，对肝功能异常的患者进行本品治疗时应谨慎。肝功能异常患者出现药物毒性反应（尤16

其是发生骨髓抑制）风险可能增加；应密切监测这些患者防止发展为严重骨髓抑制。不推荐总胆红素＞5×ULN 或 AST＞10×ULN 的患者使用本品。不推荐有中度至重度肝损伤（总胆红素＞1.5 × ULN 和 AST ≤10 × ULN）的转移性胰腺癌患者使用本品。 无论哪种适应症，中度及重度 肝功能损伤的患者须 降低起始剂量。（见

和

）。超敏反应：接受本品治疗会发生严重甚至致死性超敏反应，包括过敏反应。如果患者接受本品治疗曾发生 重度超敏反应，则不应再次使用。曾有本品联合其他紫杉烷类药物有交叉超敏反应的报告，包括严重过敏反应。对其他紫杉烷药物有超敏反应史的患者首次使用本品治疗时，需进行密切监测。胚胎-胎儿毒性：根据本品的作用机制和动物试验结果，妊娠妇女使用本品会对胎儿造成损害。动物生殖毒性试验，妊娠大鼠按体表面积给予 低于人体推荐最大剂量的本品时，出现了胚胎-胎儿毒性，包括胚胎宫内死亡、药物吸收的增加，活胎数量减少和畸形（见

）。有生育力的女性患者应获知本品 对胎儿存在潜在风险。建议在治疗期间采取有效的避孕措施，在 本品使用期间和最后一次用药后至少六个月内避免妊娠（见

及

）。根据遗传毒性和动物生殖毒性试验的结果，建议 配偶有生育力的男性患者，在使用本品期间和最后一次用药后至少三个月内，应采取有效的避孕方式以避免配偶妊娠（见

及

）。人血白蛋白： 本品含有源自人血的血清白蛋白 ，但由于对献血者的严格筛选和生产过程中的严格质量控制，通过本品治疗而 感染病毒性疾病的风险极低，感染克-雅综合征（CJD）的理论风险也极低。至今为止未见有感染病毒或克雅病的病例报告。对驾驶和机器操作 能力的影响：疲乏、嗜睡和不适等不良事件可能会对驾驶和机器操作造成影响。

妊娠在人体妊娠期间使用紫杉醇的药物相关风险数据非常有限。动物研究表明本品存在生殖毒性（见

）， 根据本品的作用机理及动物试验结果，孕妇使用本品可能对胎儿造成严重损害。在开始本品治疗之前，育龄期妇女应该进行妊娠试验。除非母亲的临床状况需要使用紫杉醇治疗，否则本品不得在妊娠期间和未使用有效避孕措施的育龄期妇女中使用。哺乳紫杉醇和/或其代谢物可分泌至大鼠乳汁中 （见

）。目前尚 无17

数据提示紫杉醇是否可分泌至人乳汁中。因本品对接受哺乳的婴儿有潜在的严重不良反应，建议哺乳期女性患者在使用本品期间和最后一次用药后的两周内停止哺乳。避孕育龄期妇女应在治疗期间和接受本品治疗后六个月内使用有效避孕措施。建议接受本品治疗的男性患者使用有效避孕措施，避免在治疗期间和治疗后三个月内使配偶妊娠。生育力本品可诱导雄性大鼠不育（见

）。根据动物研究的结果，男性和女性的生育力可能会受到影响。

儿童人群中的安全性及有效性特征尚未确立。 ABI-007-PST-001 是一项在106 例年龄为 6 个月至 24 岁的患者中进行的多中心、开放标签、剂量探索的 1/2期研究，评估每周接受 Abraxane 治疗对复发或难治性实体瘤患者安全性、耐受性和初步疗效。本品在儿科患者中的总体安全性特征与已知成年人的安全性特征一致。

在接受本品治疗的欧美患者随机对照临床研究中 ，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）组 229 例患者中大于 65 岁的患者占 13%，大于 75 岁的患者<2%；在中国进行的多中心随机对照临床研究，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）组 104 例患者中大于 65 岁的患者占 7%。接受本品治疗的老年患者，发生毒性反应的频率并无增加。后续对接受本品单药治疗的 981 例转移性乳腺癌患者进行汇总分析，其中65 岁及以上患者占 15%，75 岁及以上患者占 2%。65 岁及以上患者的鼻出血、腹泻、脱水、疲乏及外周性水肿的发生率较高。在随机研究中接受本品和吉西他滨作为 胰腺癌一线治疗的 421 名患者中，65 岁或以上占 41%，75 岁或以上占 10%。65 岁或以上患者与 65 岁以下患者之间未观察到有效性的总体差异。与 65 岁以下患者相比较，65 岁或以上患者更常发生腹泻、食欲下降、脱水和鼻衄。本品的临床研究没有包括足够数量的 75 岁及以上胰腺癌患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。18

未进行本品的药物相互作用研究。紫杉醇主要是由细胞色素 P450 同工酶 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢。由于未进行本品的药物相互作用研究，当本品与已知的细胞色素 CYP2C8 和 CYP3A4抑制剂（如酮康唑和其他咪唑类抗真菌药物、红霉素、氟西汀、吉非贝齐、氯吡格雷、西咪替丁、利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦和奈非那韦）联合使用时应提高警惕，因为紫杉醇暴露量增加可能会增加药物毒性。不推荐紫杉醇与已知可诱导细胞色素 CYP2C8 和 CYP3A4 的药物（如利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平） 联合使用，因为紫杉醇暴露量降低可能会降低药物有效性（见

）。紫杉醇和吉西他滨没有共同的代谢途径。紫杉醇主要由 CYP2C8 和CYP3A4 介导的代谢清除，随后是胆汁排泄，而吉西他滨被胞苷脱氨酶灭活，随后是尿排泄。尚未在人体中评估本品和吉西他滨之间的药代动力学相互作用。本品单药适用于治疗乳腺癌，联合吉西他滨适用于治疗胰腺腺癌。儿童药物相互作用仅在成年人中进行。

本品过量时，尚无解毒药物可用，其主要可预料的并发症包括骨髓抑制、周围神经病变和粘膜炎。

转移性乳腺癌单组、开放 II 期临床研究：本品以静脉给药 30 分钟，每 3 周给药一次的方案进行了两项 II 期临床试验。两项试验设计类似，但给药剂量不同，175mg/m2组有病例数 43 人，300mg/m2 组有病例数 63 人，两项试验均观察到客观疗效。随机对照临床试验 ：在欧美和中国患者中进行的与紫杉醇注射液随机对照的临床研究共两项，一项在欧美多国进行，共 460 例转移性乳腺癌患者参加了研究。另一项在中国进行，共 210 例转移性乳腺癌患者参加了研究。患者被随机分配到注射用紫杉醇（白蛋白结合型）组，260mg/m2，30 分钟滴注，每 3 周给药一次；或紫杉醇注射液组，175mg/m2，3 小时滴注，每 3 周给药一次。患者入选时，64%欧美患者及 47%中国患者体能状况评分异常（ECOG＝1 或 2）；79%欧美患者及 70%中国患者有脏器转移；76%欧美患者及 61%中国患者有 3 处以上的转移灶；14%欧美患者及 17%中国患者未接受过化疗；27%欧美患者及 64%19

中国患者接受过辅助化疗； 42%欧美患者及 59%中国患者是将研究药物作为转移性乳腺癌一线治疗； 59%欧美患者及 41%中国患者是将研究药物作为二线及二线以上治疗；77%欧美患者及 58%中国患者曾用过蒽环类抗癌药。在此两项随机对照临床研究中，欧美患者中 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）组确认的靶病灶缓解率（为该试验的主要疗效指标）为 21.5%（95%可信区间：16.2% ～ 26.7%），紫杉醇注射液组的为 11.1%（95%可信区间：6.9% ～ 15.1%）；中国患者注射用紫杉醇（白蛋白结合型）组的 缓解率为 54%（95%可信区间：44.3% ～ 63.4%） ，紫杉醇注射液组的为29%（95%可信区间：20.6% ～ 37.9%）。两项研究患者的疗效对比见表 3。欧美患者试验中两个试验组间总生存期数据差异无统计学意义。中国患者试验尚未获得总生存期方面的数据。表 3：多中心随机对照临床试验疗效比较

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）(260 mg/m2)紫杉醇注射液(175 mg/m2)经确认的欧美患者疗效资料 a全部病例缓解率95%可信区间50/233（21.5%）16.19%，26.73%25/227（11.1%）6.94%，15.09%P 值 b 0.003化疗失败或辅助化疗后6 个月复发的病例 c缓解率95%可信区间20/129（15.5%）9.26%，21.75%12/143（8.4%）3.85%，12.94%经确认的中国患者疗效资料 d全部病例缓解率95%可信区间56/104（54%）44.3%，63.4%31/106（29%）20.6%，37.9%P 值 b <0.001初治病人（研究药物作为一线治疗）缓解率95%可信区间34/61（56%）43.3%，68.2%17/64（27%）15.7%，37.4%复治病人（研究药物作为一线以上治疗）缓解率95%可信区间22/43（51%）36.2%，66.1%14/42（33%）19.1%，47.6%a 校验后的目标病灶缓解率（TLRR）是方案中前瞻性定义的特异性研究终点，校验基于 前 6个周期对目标病灶的独立放射学评估与研究者报道的目标病灶的评估（包括临床信息） 。校验的 TLRR 低于研究者报道的目标病灶缓解率是 因为后者是基于患者接受全部疗程后所做的疗效判断。b 采用 Cochran-Mantel-Haenszel 检验，患者以一线或一线以上治疗进行分层c 除非有临床禁忌症，既往化疗中应包含一种蒽环类抗肿瘤药物d 临床研究者基于放射诊断医师诊断结果进行评估

胰腺癌随机、开放、多中心临床研究：在 861 名患者中进行一项多中心、多国家、随机、开放性研究，以比较本品+吉西他滨相对于吉西他滨单药作为转移性胰腺20

癌的一线治疗。关键入选标准是 Karnofsky 体力状态（KPS）≥70、正常胆红素水平、转移酶水平≤ 2.5 倍正常值上限（ULN）或≤ 5 倍 ULN（对于肝脏转移患者）、既往未接受辅助 化疗或因转移性疾病的细胞毒药物化疗、没有需要全身治疗的持续活动性感染、没有间质性肺病史。在研究随机前 14 天筛选期间KPS（≥10%）或血清白蛋白（≥20%）快速减少的患者不入选。861 名患者随机分配（ 1:1）至本品 /吉西他滨组（N=431）或吉西他滨组（N=430）。按地理区域（澳洲、西欧、东欧或北美）、KPS（70 至 80 相对于 90至 100）和存在肝脏转移（是相对于否）进行分层。随机至本品 /吉西他滨组的患者在每个 28 天疗程的第 1、8 和 15 天接受本品 125 mg/m2 静脉输注给药 30-40分钟，随后接受吉西他滨 1000 mg/m2 静脉输注给药 30-40 分钟。随机至吉西他滨组的患者在第 1 疗程接受 1000 mg/m2 静脉输注给药 30-40 分钟每周一次持续7 周，随后停药 1 周，之后在后续 28 天疗程的第 1、8 和 15 天接受 1000 mg/m2的吉西他滨单药化疗。两组的患者都接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果检测指标为总生存期 （OS） 。其他结果检测指标为无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR），由独立、集中、设盲的影像学 中心复查审核，均采用 RECIST（版本 1.0）作为评估标准。在意向治疗（所有随机化）人群中，中位年龄为 63 岁（范围 27-88 岁） ，其中 42% ≥ 65 岁；58%为男性；93%为白种人，60%为 KPS 90-100。疾病特征包括 46%的患者有 3 处或以上转移部位；84%的患者有肝脏转移；胰腺原发病灶部位为胰头（43%） 、胰体（31%）或胰尾（25%）。总生存期、无进展生存期和总缓解率的结果参见表 11。表 11：胰腺癌患者随机研究的疗效结果（ITT 人群)注射用紫杉醇（白蛋白结合型） (125 mg/m2)和吉西他滨(N = 431)吉西他滨(N = 430)总生存期死亡人数，n (%) 333 (77) 359 (83)中位总生存期（月数） 8.5 6.795% CI 7.9, 9.5 6.0, 7.2HR (95% CI) a 0.72 (0.62, 0.83)P 值 b <0.0001无进展生存期 c死亡或进展，n (%) 277 (64) 265 (62)中位无进展生存期（月数） 5.5 3.795% CI 4.5, 5.9 3.6, 4.0HR (95% CI) a 0.69 (0.58, 0.82)P 值 b <0.0001总缓解率 c证实的完全或部分总体缓解，n(%)99 (23) 31 (7)95% CI 19.1, 27.2 5.0, 10.121

药理作用紫杉醇是一种抗微管药物，可促进微管蛋白二聚体中的微管聚集，并抑制微管解聚以稳定微管系统。这种稳定作用可干扰微管束的正常动力学再排列，从而阻滞关键的细胞间期和有丝分裂过程。紫杉醇在整个细胞周期中诱导微管的异常排列或“簇集”，并在有丝分裂过程中诱导微管形成多个星状体。

毒理研究遗传毒性: 紫杉醇 Ames 试验、CHO/HGPRT 染色体畸变试验结果均为阴性。紫杉醇体外人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠体内微核试验结果均为阳性。

雌、雄大鼠于交配前及交配中给予紫杉醇，导致雌、雄大鼠生育力损伤。紫杉醇可引起生育力和生殖指数降低，增加胚胎-胎仔毒性。雄性大鼠在与未给药的雌性大鼠交配之前连续 11 周给予白蛋白结合型紫杉醇 42 mg/m 2/周（以体表面积计相当于人用最大推荐剂量的 16%） ，可见雄鼠生育力下降，表现为交配后的雌鼠妊娠率降低和流产数量增加，雄性大鼠的生殖器官重量、交配行为、精子生成降低。在单次给药毒理试验中，啮齿类动物23

（54 mg/m 2）和犬（175 mg/m 2）以低于人用推荐剂量的剂量分别给予白蛋白结合型紫杉醇，观察到动物睾丸萎缩 /退化。猴每周给予白蛋白结合型紫杉醇108mg/m2，给予 3 周，可见相似的睾丸退化。大鼠生殖发育毒性研究中显示，雌鼠在妊娠第 7～17 天静脉注射白蛋白结合型紫杉醇 6 mg/m 2（相当于人用最大推荐剂量的 2%） ，出现胚胎-胎仔毒性，包括宫内死亡、胚胎吸收增加（最高至 5 倍） ，雌鼠的产仔数量/存活胎仔减少、胎仔体重减轻、畸形或变异。胎仔畸形包括软组织和骨骼异常，如眼球突出、视网膜褶皱、眼裂小和脑室扩张。大鼠于产后第 9-10 天静脉注射放射性标记的紫杉醇，乳汁中的放射性浓度高于血浆浓度并与血浆浓度平行下降。

致癌性: 尚未进行紫杉醇潜在致癌作用的研究。

吸收本品临床药代动力学研究显示，以 剂量范围 80mg/m2 ～ 375mg/m2（以mg/m2 表述的剂量水平为本品中紫杉醇的含量）静脉滴注 30 分钟和 180 分钟，给药后血浆紫杉醇浓度呈双相下降，初始的快速下降代表药物迅速分布到周边室中，后期缓慢下降代表药物的清除。在 80mg/m2 ～300mg/m2 剂量范围内，曲线下面积（AUC）与给药剂量成比例增加，但与静脉 给药的时长无关。平均分布容积为 632L/m2（欧美患者）及662.1L/m2（中国患者）；这一较大的 分布容积显示紫杉醇在血管外的 分布广泛及/或与组织的结合。本品 260 mg/m2 30 分钟静脉给药与紫杉醇注射液 175mg/m2 3 小时静脉给药对比的药代动力学研究数据显示，本品的总清除率比紫杉醇快 43%（欧美患者）及 56%（中国患者） ，分布容积比紫杉醇大53%（欧美患者）及 112%（中国患者）。血浆峰浓度以及剂量校正后血浆峰浓度的差异主要是由于两种药品使用的剂量和滴注速度不同所造成。两种药品的终末半衰期无显著性差异。分布实体瘤患者使用本品后，紫杉醇均匀分布于血细胞和血浆，并与血浆蛋白高度结合（94%） 。一项患者自身对比研究显示，本品给药后患者血浆中未结合紫杉醇的比例（ 6.2%）显著高于溶液剂型的紫杉醇（ 2.3%） 。造成这种现象的原因是，当总体给药量相当时，本品与溶液型紫杉醇相比具有显著更高的暴露量。人血清蛋白与紫杉醇结合的体外实验表明，当紫杉醇浓度为 0.1 ～ 50µg/ml时，西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明不影响紫杉醇与血清蛋白结合。24

基于人群的药代动力学分析，总分布容积约为 1741 L ；较大的分布容积提示紫杉醇存在广泛的血管外分布和/或组织结合。代谢人肝微粒体和组织切片的体外实验表明，紫杉醇主要由 CYP2C8 代谢为 6α-羟基紫杉醇，以及由 CYP3A4 代谢为少量的 3’-p-羟基紫杉醇和 6α-, 3’ -p-双羟基紫杉醇。在体外，紫杉醇代谢为 6α-羟基紫杉醇可被某些药物抑制，例如酮康唑、维拉帕米、地西泮、奎尼丁、地塞米松、环孢素、替尼泊苷、依托泊苷、长春新碱, 但要产生这种抑制作用的药物浓度需超过正常治疗剂量时体内的药物浓度。睾丸酮、17α-炔雌醇、维甲酸和槲皮素（一种 CYP2C8 特异性抑制剂） ，在体外也可抑制 6α-羟基紫杉醇的形成。在体内，某些 CYP2C8 和/或 CYP3A4 的底物、诱导剂或抑制剂也可改变紫杉醇的药代动力学参数参见

。清除在 80 mg/m2~300 mg/m2 的临床剂量范围内，紫杉醇的平均总体清除率为 13L/h/m2 至 30 L/h/m2，平均终末相半衰期为 13 小时至 27 小时。本品 260mg/m2 滴注 30 分钟，累积尿液中回收的原型紫杉醇占 4%，说明肾脏清除不是药物排泄的主要途径。少于总给药量 1%的药物以代谢物形式经尿排泄，其代谢产物为 6α-羟基紫杉醇和 3’-p-羟基紫杉醇。经粪排泄的紫杉醇约占总给药量的 20%。肝功能异常的影响在晚期实体瘤患者中考察了本品给药后肝功能异常对紫杉醇药代动力学的影响。研究结果显示轻度肝功能异常（总胆红素 >1×ULN至≤1.5×ULN，AST≤10×ULN，n=8）对紫杉醇药代动力学没有具临床意义的重要影响。中度（总胆红素 >1.5×ULN至≤3×ULN，AST≤10×ULN，n=7）或重度（总胆红素>3×ULN至≤5×ULN，n=5）肝功能异常患者中紫杉醇的最大消除率比正常肝功能（总胆红素≤ULN，AST≤ULN，n=130）患者下降22%至26%，平均紫杉醇AUC增加约20%。参见

。紫杉醇的消除与总胆红素呈负相关，与血清白蛋白呈正相关。药代动力学 /药效学建模提示，在校正了本品暴露量后，肝功能（以基线白蛋白或总胆红素水平为指标）与中性粒细胞减少症之间无关联性。尚无总胆红素 >5 x ULN 的患者或转移性胰腺癌患者的药代动力学数据。参见

。肾功能不全的影响在晚期实体瘤患者中考察了本品给药后既往存在 的轻度（肌酐清除率≥60至＜90 ml/min，n=61）或中度（肌酐清除率≥30 至＜60 ml/min，n=23）肾功能异常对紫杉醇药代动力学的影响。轻度至中度肾功能异常对紫杉醇的最大清除率及系统暴露量（AUC 和 Cmax）不存在有临床意义的重要影响。25

对于重度肾功能异常的患者药代动力学的数据不充分，对末期肾脏疾病的患者暂无数据。其他内在因素本品的群体药代动力学分析显示体重（40 kg 至143 kg） 、体表面积（1.3 m2至2.4 m 2） 、性别、种族（亚洲vs.白种人） 、年龄（24至85岁）以及实体瘤类型对紫杉醇的最大消除率 （CL）和系统暴露量（AUC和Cmax）不存在有临床意义的重要影响。

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