注射用维迪西妥单抗

1核准日期：2021 年 6 月 8 日修改日期：2021 年 12 月 31 日修改日期：2023 年 8 月 21 日修改日期：2023 年 8 月 28 日修改日期：2024 年 7 月 3 日修改日期：XXXX 年 XX 月 XX 日注射用维迪西妥单抗说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：注射用维迪西妥单抗商品名称：爱地希英文名称：Disitamab Vedotin For Injection汉语拼音：Zhusheyong Weidixituo Dankang

活性成份：维迪西妥单抗是一种抗体药物偶联剂， 药物结构包括三部分： （1）抗人表皮生长因子受体 2 胞外区（HER2 ECD）抗体；（2）连接子(MC-Val-Cit-PAB, Linker )；（3） 细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (Monomethyl Auristatin E， MMAE)。基于 BSA 检测每支产品含维迪西妥单抗 60mg， 基于氨基酸理论计算每支产品含维迪西妥单抗 45mg，维迪西妥单抗含量数值不同源于不同的检测方法，每支产品中维迪西妥单抗实际摩尔质量均完全相同。本说明书中采用基于 BSA 检测获得的产品规格 60mg/支，用法用量等药品使用和不良反应评价均基于 60mg/支的规格。辅料：盐酸组氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯 80、氢氧化钠。

本品为白色至淡黄色疏松体，复溶后为无色至淡黄色澄明液体。

本品适用于至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，HER2 过表达定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2+或 3+。*

2本品适用于既往接受过含铂化疗且 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，HER2 过表达定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2+或 3+。**上述适应症是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。上述适应症的完全批准将取决于正在 开展中的确证性临床试验 能否证实本品在上述人群的临床获益。本品适用于既往接受过曲妥珠单抗（或其生物类似药）和紫杉类药物治疗的HER2阳性且存在肝转移的晚期乳腺癌患者。

60 mg/支。

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。推荐剂量胃癌患者：2.5 mg/kg，每两周一次， 静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尿路上皮癌患者：2.0 mg/kg， 每两周一次， 静脉滴注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。乳腺癌患者：2.0 mg/kg， 每两周一次， 静脉滴注， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。使用，处理和处置本品为静脉输注给药， 采用无菌技术进行复溶和稀释。 禁止静脉推注或快速静注给药。输注时间宜在 30-90 分钟（通常建议 60 分钟左右）。滴注期间，如发生输液反应或超敏性反应， 减慢或中断滴注， 和/或给予适当医学治疗。 对危及生命的输液反应立即停止用药（参见

）。复溶⚫ 使用无菌注射器，将 6 ml 灭菌注射用水缓慢注入 60 mg 的本品西林瓶中，复溶后浓度为 10 mg/ml。⚫ 轻轻旋转西林瓶直至完全溶解。切勿用力甩动。⚫ 通常在加入灭菌注射用水后 10 分钟内完成复溶。复溶后药液为无色至淡黄色澄明液体。⚫ 如果未立即使用，则将复溶后溶液置于 2℃~8℃冰箱中贮藏。24 小时后

3丢弃未使用的本品溶液。⚫ 复溶溶液使用前应进行外观检查， 确保无微粒物质或变色。 通常情况下，复溶溶液无可见微粒，复溶溶液的颜色应为无色至淡黄色澄明液体。如果复溶溶液含有可见微粒、浑浊或变色，应弃用。

基于剂量调整减量计划（表 1）及剂量调整处理建议（表 2）计算的维迪西妥单抗剂量，测定所需溶液体积：体积（ml）=体重（kg）× 剂量（mg/kg）10 mg/ml（复溶溶液浓度）⚫ 操作时，用无菌注射器抽取计算的复溶溶液体积，稀释至 250 ml 含有0.9% 氯化钠或 5%葡萄糖的输液袋中。输液器应使用 0.2 μm 或 0.22 μm过滤器。一旦做好输注准备， 则应立即给药。 如果不立即使用， 则输注液可在室温条件下贮藏不超过 6 小时（包含输注时间），或在冷藏（2℃~8℃）条件下贮藏不超过 24 小时。如输注液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。因本品不含防腐剂，仅供一次性使用。单次使用后剩余的药物必须丢弃。剂量调整在使用维迪西妥单抗的过程中， 因不良反应很可能需要进行药物剂量的调整，包括暂停用药、减量及停止用药等。下方为推荐的剂量调整减量计划（表 1）及剂量调整处理建议（表 2），临床以医生处方为准。表 1 剂量调整减量计划减量计划 胃癌 尿路上皮癌及乳腺癌推荐剂量 2.5 mg/kg 2.0 mg/kg首次减量 2.0 mg/kg 1.5mg/kg二次减量 1.5 mg/kg 1.0mg/kg后续处理 停止治疗/酌情处理 停止治疗/酌情处理

表 2 剂量调整处理建议不良 严重程度* 出现次数 剂量调整 处理建议

4反应血液学异常3 级第一次 无 ⚫ 暂停用药，对症治疗，直至恢复至 0-1 级或治疗前水平；⚫ 建议每周 2 次进行血液学检查。 第二次 首次减量第三次 二次减量第四次 酌情处理 ⚫ 停止治疗， 若医生认为继续治疗对患者更有利，则暂停用药，对症治疗，直至缓解到 0-1 级或治疗前水平后继续治疗；⚫ 建议每周 2 次进行血液学检查。4 级 第一次 首次减量 ⚫ 暂停用药，对症治疗，直至恢复至 0-1 级或治疗前水平；⚫ 建议每周 2 次进行血液学检查。第二次 酌情处理 ⚫ 停止治疗， 若医生认为继续治疗对患者更有利，则暂停用药，对症治疗，直至缓解到 0-1 级或治疗前水平后继续治疗；⚫ 建议每周 2 次进行血液学检查。转氨酶升高3 级 第一次 首次减量 ⚫ 暂停用药，对症治疗，直至恢复至 0-2 级或治疗前水平；⚫ 建议每周 2 次进行血生化检查。 第二次 二次减量第三次 酌情处理 ⚫ 停止治疗， 若医生认为继续治疗对患者更有利，则暂停用药，对症治疗，直至缓解到 0-1 级或治疗前水平后继续治疗；⚫ 建议每周 2 次进行血生化检查。4 级 第一次 停止治疗 —感觉异常2 级 — 首次减量 ⚫ 暂停用药，对症治疗，直至恢复至 0-1 级或治疗前水平后继续治疗。3 级 第一次 二次减量第二次 酌情处理 ⚫ 停止治疗， 若医生认为继续治疗对患者更有利，则暂停用药，对症治疗，直至缓解到 0-1 级或治疗前水平后继续治疗。*严重程度分级标准参照常见不良事件术语评价标准（CTCAE）分级。如果患者在暂停用药后，发生的不良反应 28 天后仍未恢复至可继续治疗的水平（血液学异常：0-1 级；转氨酶升高：0-2 级；感觉异常：NA）或开始治疗前水平，建议停止治疗。其他不良反应患者如果发生了其他与药物相关不良事件且具有显著临床意义，且在下一次给药前尚未恢复至 CTCAE≤1 级，由医生判定后可暂停用药或减少剂量。如果在28 天（按预定用药日期计算）内没有恢复至可继续给药的水平，则患者需要停止

5治疗。特殊人群剂量说明肝功能不全患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整。 目前尚未考察中、重度肝功能不全对本品药代动力学的影响。肾功能不全患者：轻、 中度肾功能不全患者无需进行剂量调整。 目前尚未评估重度肾功能不全患者的药代动力学，尚无重度肾功能不全患者的研究数据。老年人：≥65 岁老年患者剂量无需调整。参见

。儿童：尚无本品用于 18 岁以下儿童和青少年的临床研究资料。

临床试验经验本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由注射用维迪西妥单抗引起的不良反应近似的发生率。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结在临床研究中， 对至少接受一次注射用维迪西妥单抗 （2.0mg/kg 和 2.5mg/kg）治疗的 544 例恶性肿瘤患者安全性进行汇总分析，数据来自试验 C001(N=15)、C002(N=46) 、 C003(N=97) 、 C005(N=43) 、 C006(N=152) 、 C008(N=127) 、C009(N=64) 。涵盖肿瘤类型包括胃癌（N=164）、乳腺癌（N=264）、尿路上皮癌（N=111） 以及其他实体瘤 （N=5）。该汇总人群中位治疗时间为 18.86 周 (范围 10.29-31.50 周)。32.4%的患者接受本品治疗≥6 个月，10.8%的患者接受本品治疗≥12 个月。接受本品治疗的 544 例患者最常见的不良反应 （发生率≥30%） 为转氨酶升高（60.5%）、白细胞计数降低（52.6%）、中性粒细胞计数降低（49.3%）、感觉减退（47.1%）、虚弱（43.8%）、脱发（43.2%）、恶心（35.3%）。最常见的3 级及以上不良反应（发生率≥5%）为中性粒细胞计数降低（16.5%）、白细胞计数降低（9.2%）、感觉减退（8.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（6.8%）和虚弱（5.1%）。11.4%的患者在注射用维迪西妥单抗单药治疗后报告了严重不良反应，最常见的严重不良反应（≥1%）为中性粒细胞计数降低（1.7%）、肝功能异常（1.5%）、虚弱（1.3%）、肠梗阻（1.1%）、感觉减退（1.3%）。导致停药的最

6常见不良反应为感觉减退 （6.1%） 和周围神经病 （2.2%） ； 导致剂量减少的最常见不良反应为感觉减退 （7.2%） 和中性粒细胞计数降低 （4.0%） ； 导致暂停用药的最常见不良反应为中性粒细胞计数降低（10.3%）和感觉减退（6.6%）。不良反应汇总表表 3 列出了注射用维迪西妥单抗在临床试验中观察到的不良反应。下文按MedDRA 系统器官分类 （SOC） 和发生频率分别列举。 发生频率定义如下： 十分常见（≥10%），常见 （≥1% - <10%），偶见（≥0.1% - <1%），罕见（≥0.01%- <0.1%） ， 十分罕见 （<0.01%） 。 在每个频率组中，不良反应按首选术语发生率从高到低排列。表 3 接受注射用维迪西妥单抗治疗患者报告的不良反应列表单药治疗（N=544）血液及淋巴系统疾病十分常见 白细胞计数降低，中性粒细胞计数降低a，贫血b，血小板计数降低常见 淋巴细胞计数降低偶见 骨髓抑制，发热性中性粒细胞减少症各类神经系统疾病十分常见 感觉减退常见 周围神经病c，神经毒性，头晕，头痛皮肤及皮下组织类疾病十分常见 脱发，瘙痒，皮疹d

常见 色素沉着障碍偶见 皮肤疼痛，皮肤干燥胃肠系统疾病十分常见 恶心，呕吐e，便秘，腹痛f

常见腹泻，腹胀g，腹部不适，消化不良，胃食管反流病，肠梗阻，胃肠疾病，口干偶见 口腔溃疡代谢及营养类疾病十分常见 食欲减退h，高脂血症i，高血糖症j

7常见低蛋白血症k，高尿酸血症l，低钾血症，低钠血症，低氯血症m，低钙血症，低镁血症n，低磷血症偶见 高钙血症全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 虚弱，发热o

常见 疼痛，外周水肿，胸部不适，流感样疾病，外周肿胀，肿胀偶见 输液部位渗出各种肌肉骨骼及结缔组织疾病十分常见 肢体疼痛常见 关节痛，骨骼肌肉疼痛p，背痛，肌无力肾脏及泌尿系统疾病十分常见 蛋白尿q

心脏器官疾病常见 心律失常r，心悸精神病类常见 失眠肝胆系统疾病常见 肝功能异常，肝脂肪变性血管与淋巴管类疾病常见 高血压各类损伤、中毒及操作并发症常见 输液相关反应呼吸系统、胸及纵隔疾病常见 咳嗽偶见 呃逆免疫系统疾病常见 超敏反应s

眼器官疾病常见 视物模糊

8偶见 流泪增加感染及侵染类疾病偶见 结膜炎耳及迷路类疾病偶见 耳鸣各类检查*十分常见转氨酶升高t，体重降低，γ-谷氨酰转移酶升高，血胆红素升高u，血乳酸脱氢酶升高，血碱性磷酸酶升高常见α- 羟丁酸脱氢酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，脂蛋白异常v，血肌酐升高，胆汁酸增多，心率升高

以下术语代表描述某种疾病或症状体征的一组相关事件，而不是单一事件：a. 中性粒细胞计数降低(中性粒细胞计数降低, 中性粒细胞百分比降低)b. 贫血(贫血, 血红蛋白降低, 红细胞计数下降)c. 周围神经病(周围神经病, 外周感觉神经病, 外周运动神经病, 末梢神经病损, 外周神经损伤)d. 皮疹(皮疹, 药疹, 瘙痒性皮疹, 过敏性皮炎)e. 呕吐(呕吐, 干呕)f. 腹痛(腹痛, 上腹痛)g. 腹胀(腹胀, 肠胃气胀)h. 食欲减退(食欲减退, 摄食量减少)i. 高脂血症(高脂血症, 高甘油三酯血症, 血甘油三酯升高, 高胆固醇血症, 血胆固醇升高)j. 高血糖症(高血糖症, 血葡萄糖升高, 糖化血清蛋白增高)k. 低蛋白血症(低蛋白血症, 低白蛋白血症, 血白蛋白降低)l. 高尿酸血症(高尿酸血症, 血尿酸升高)m. 低氯血症(低氯血症, 血氯化物降低)n. 低镁血症(低镁血症, 血镁降低)o. 发热(发热, 寒战)p. 骨骼肌肉疼痛(骨骼肌肉疼痛, 肌痛, 胸部肌肉骨骼疼痛)q. 蛋白尿(蛋白尿, 尿蛋白检出)r. 心律失常(心动过速, 室性心律失常, 窦性心动过速, 室性期外收缩)s. 超敏反应(超敏反应, 药物性超敏反应)t. 转氨酶升高(转氨酶升高, 天门冬氨酸氨基转移酶升高, 丙氨酸氨基转移酶升高)u. 血胆红素升高(血胆红素升高, 结合胆红素升高, 血非结合胆红素升高)v. 脂蛋白异常(高密度脂蛋白降低, 低密度脂蛋白升高, 载脂蛋白 B 升高)*. 各类检查 SOC 中以下血液学检查值异常反映在血液及淋巴系统疾病 SOC 项下：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低。特定不良反应描述以下不良反应的数据基于在临床研究中接受过 2 种剂量（2.0mg/kg Q2W 及2.5mg/kg Q2W）注射用维迪西妥单抗治疗的患者（N=544）。针对这些不良反

。血液学异常在临床研究中，52.6%的患者发生白细胞计数降低， 其中8.6%为 3 级，0.6%为 4 级；49.3%的患者发生中性粒细胞计数降低，其中 12.5%为 3 级，4.0%为 4级；29.2%的患者出现贫血，其中 2.9%为 3 级，0.2%为 4 级；16.0%的患者发生血小板计数降低，其中 0.4%为 3 级，0.4%为 4 级。发生血液学异常不良反应患者中 62.1%自行或经过治疗后可痊愈或缓解。血液学异常不良反应导致 0.7%的患者永久停药，4.2%的患者剂量减少，14.2%的患者暂停用药。在临床研究中，血液学异常不良反应的中位发生时间在首次用药后的 28 天（范围 2-751 天），中位持续时间 15 天（范围 1-388 天）。转氨酶升高在临床研究中， 本品治疗期间观察到转氨酶升高 （包括天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高），发生率为 60.5%，大多数为 1-2 级，3 级发生率为 2.2%，4 级发生率为 0.2%。发生转氨酶升高的患者中 49.2%的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解。转氨酶升高不良反应导致 2.0%的患者剂量减少，9.7%的患者暂停用药， 无永久停药。在临床研究中， 转氨酶升高不良反应的中位发生时间在首次用药后的 28 天（范围 4-256 天），中位持续时间21 天（范围 1-1824 天）。胃肠道反应在临床研究中发生的胃肠道相关不良反应主要为：恶心 35.3%（包括 3 级0.7%）、呕吐 19.1%（包括 3 级 0.6%）、便秘 14.3%（包括 3 级 0.2%）、腹痛11.2%（包括 3 级 0.4%），严重程度多数为 1-2 级，无 4 级或 5 级事件。发生胃肠道反应患者中，75.1%的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解。胃肠道反应导致 1.3%的患者剂量减少，3.3%的患者暂停用药，无永久停药。在临床研究中，胃肠道反应的中位发生时间在首次用药后的 70 天（范围 1-256 天），中位持续时间 5 天（范围 1-736 天）。周围神经病在临床研究中，本品治疗期间观察到47.1%的患者报告感觉减退，其中8.3%为3级，无4级和5级病例；9.6%的患者报告周围神经病，其中2.0%为3级，无4级和5级病例。 发生周围神经病不良反应患者中，11.5%的患者自行或经过治疗后可

10痊愈或缓解。 周围神经病不良反应导致8.6%患者永久停药，9.7%的患者剂量减少，8.8%的患者暂停用药。开始使用本品治疗至周围神经病发生的中位时间为 98天（范围：1-1301天），中位持续时间为112天（范围：1-1706天）。输液相关反应在临床研究中， 本品治疗期间观察到2.0%的患者发生输液相关反应，1.8%的患者发生超敏反应，严重程度均为1-2级。输液相关反应/超敏反应（集合术语，包括潜在症状） 中0.4%患者剂量减少，0.4%患者暂停用药， 无永久停药。输液相关反应/超敏反应中位持续时间为1天（范围1-167天）。免疫原性所有治疗性蛋白药物均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ anti-drugantibody, ADA） 发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关， 并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此，应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。基于 C001 CANCER 和 C002 CANCER 二项临床研究，采用桥接式-电化学发光免疫分析法（Bridging-ECLIA）检测 80 例晚期实体瘤患者静脉给予注射用维迪西妥单抗（剂量范围 0.5 mg/kg-3.0 mg/kg ）前、后，血清中 ADA 的产生情况。本品给药前、后共 19 例患者呈现 ADA 阳性，总发生率为 23.8%。在 80 例患者中有 69 例患者收集到给药后 ADA 数据，其中有 3 例患者基线 ADA 呈阳性，其余均为基线 ADA 阴性。在基线 ADA 阳性的患者中，1 人给药后 ADA 为阴性；2 人为给药后 ADA 一过性阳性。在基线 ADA 阴性的患者中，有 11 人（15.9%）为给药后 ADA 一过性阳性，4 人（5.8%）为给药后 ADA 持续阳性。结果显示 ADA 持续阳性发生率较低，但由于现有数据有限，尚不能判断 ADA的产生对本品药代、安全性及有效性的影响。

对本说明书

项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

血液学异常接受本品治疗的患者有血液学异常的病例报道， 主要表现为白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、 血小板计数降低或贫血， 可导致3 级或 4 级血液学异常不良反应（详见

）。接受本品治疗过程中少数患者可能会因血液学异

11常继发感染。在每次接受本品治疗之前， 或有临床指征时， 应当监测患者血常规。 如果发生 3 级或 4 级血液学异常， 可考虑暂停给药、 降低剂量或终止本品治疗， 并给予对症治疗。 具体剂量调整方法参考

章节。并在治疗期间监测感染体征和症状，若发生严重的感染，应及时中断本品治疗并对症治疗。转氨酶升高接受本品治疗患者中可能发生转氨酶升高 （包括天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高） ， 有3 级或 4 级的转氨酶升高的病例报道 （详见

）。在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者的肝功能指标。出现转氨酶升高时， 应当根据其严重程度进行剂量调整， 并给予对症治疗。 具体剂量调整方法参考

章节。周围神经病接受本品治疗的患者有周围神经病的病例报道，主要为外周感觉神经病，临床常表现为感觉减退（麻木），部位多见于手、足（详见

）。治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的周围神经病症状和体征。 若发生2 级或者 3 级新发或加重的周围神经病，考虑暂停给药、降低剂量或终止本品治疗，并给予对症治疗。具体剂量调整方案参考

章节。必要时应当请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。输液相关反应尚未在因输液相关反应或超敏反应而终止本品治疗的患者中进行研究； 因此，不建议此类患者接受本品治疗。输液相关反应、 超敏反应可表现为以下一种或多种症状： 潮红、 寒战、 发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速等。接受本品治疗的患者中可能会发生输液相关反应。在给药前， 应询问患者相关病史、 既往过敏性疾病、 特异性过敏体质及合并治疗， 来评估患者发生输液相关反应及超敏反应的风险。用药期间应密切监测患者， 尤其是输液期间和输液后1 小时。使用本品时，需确保已配备治疗此类反应的药物和抢救设备，保证患者能够得到及时和适当治疗。如果发生输液相关反应，应立即中断输液，并采取适当的治疗。如果发生 3

12级及以上输液相关反应、 特别是危及生命的输液相关反应， 则应永久终止本品治疗。如果发生速发过敏反应， 则应立即并永久终止使用本品， 并进行适当的治疗。生殖毒性基于动物试验结果， 本品可能对男性生殖系统、胚胎-胎儿发育具有潜在毒性。女性患者在开始接受本品治疗前，应当进行妊娠检查。建议有生育可能的女性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少 180 天内，使用适当的方法避孕。建议配偶有生育可能的男性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少 180 天内，使用适当的方法避孕。

避孕措施建议有生育能力的女性或男性患者的配偶在本品开始治疗前进行妊娠试验（可选） 。 在使用本品治疗期间以及末次给药后至少180 天内， 有生育能力的女性或男性患者的配偶应采取有效的避孕措施； 有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后至少 180 天内采取有效避孕措施。孕妇尚无妊娠女性使用本品的临床数据。 如果在怀孕期间使用这种药物， 或者使用这种药物期间怀孕，那么医生应告知患者这对胎儿的潜在危害。根据药效学作用机制，本品小分子部分为微管抑制剂 MMAE，可能具有致畸性和潜在胚胎毒性。参见

。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关临床数据。本品未进行非临床生育力研究，本品小分子部分为微管抑制剂 MMAE，可能具有致畸性和潜在胚胎毒性。参见

。哺乳期妇女尚未明确本品及其代谢产物是否经人乳汁分泌。 无法排除对母乳喂养的婴儿造成影响。 建议在使用本品的过程中停止母乳喂养或应在充分评估药物对哺乳期妇女的重要性后，决定是否停止哺乳或停止用药。

尚未确立本品在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

13

在 544 例接受本品治疗的患者中，107 人（19.7%）≥65 岁。群体药代动力学分析表明年龄对维迪西妥单抗的药代动力学无影响（参见

）

尚未在患者中正式开展本品的药物与药物之间的相互作用研究。为了表征MMAE 的潜在的药物-药物间相互作用，下文将介绍另一种用同一种细胞毒素MMAE 偶联而成的 ADC 药物的药物-药物相互作用研究结果。

细胞色素 P450 3A4 酶强效抑制剂： 其他偶联 MMAE 的 ADC 药物与酮康唑（一种 CYP3A4 的强效抑制剂）合并使用时将使 MMAE 的暴露量增加，表现为Cmax 增加 25%，AUC 增加 34%；对ADC 的暴露量无影响。 推测本品与CYP3A4强效抑制剂合用时，对 MMAE 及结合抗体暴露量的影响与该 ADC 药物相同。CYP3A4 强效诱导剂：其他偶联 MMAE 的 ADC 药物与利福平（一种CYP3A4 的强效诱导剂）合并使用时将使 MMAE 的暴露量降低，表现为 Cmax 降低 44%，AUC 降低 46%；对 ADC 的暴露量无影响。推测本品与 CYP3A4 强效诱导剂合用时，对 MMAE 及结合抗体暴露量的影响与该 ADC 药物相同。

CYP3A4 的底物： 其他偶联 MMAE 的 ADC 药物与咪达唑仑 （一种CYP3A4的敏感底物）合并使用时并不会影响咪达唑仑暴露量。推测本品也不会影响经CYP3A4 酶代谢的药物的暴露量。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。 若出现药物过量， 应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

乳腺癌：C006 研究C006 研究是一项随机、 对照、 多中心III 期临床研究， 评价注射用维迪西妥单抗治疗 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。 入组患者经组织学和/或细胞学确诊的浸润性乳腺癌，同时影像学提示存在肝转移证据，经中心实验室确认 HER2 表达阳性（HER2 免疫组织化学检查结果为 3+或 FISH+），

14既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉类药物治疗。 除外脑转移和/或癌性脑膜炎、以及严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。符合入组标准的患者以 1:1 比例随机接受注射用维迪西妥单抗或拉帕替尼联合卡培他滨治疗。注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次。甲苯磺酸拉帕替尼片：1250 mg， 每天口服一次，21 天为 1 周期。 卡培他滨片：2000mg/m2/天， 分2 次口服， 间隔约12 小时， 连服14 天休息 7 天，21 天为 1 周期。根据晚期疾病既往接受的化疗线数和是否合并肺转移对随机化进行分层。 治疗直至发生疾病进展、 不可耐受毒性、 死亡、 或撤回知情同意。肿瘤影像学评估依据RECIST v1.1 进行，筛选期影像学评估作为基线，随机后每 6 周（±7 天）评估一次。主要终点为独立疗效评价委员会（IRC）评估的 PFS，次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。研究共入组 104 例患者，注射用维迪西妥单抗组 53 例，拉帕替尼联合卡培他滨组 51 例。治疗组之间的人口统计学特征和基线疾病特征相似：患者全部为女性， 中位年龄53.0 岁 （范围：29-68 岁） ，58.7%患者美国东部肿瘤协作组 （ECOG）评分为 1 分，56.7%患者激素受体状态阳性，38.5%患者合并肺转移，88.5%患者既往接受的化疗线数≤1。截至 2023 年 12 月 31 日，基于 IRC 根据 RECIST v 1.1 评估，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，注射用维迪西妥单抗降低了 43.9%的疾病进展或死亡风险（HR=0.561,95.48% CI：0.347,0.906），P =0.0143。同时显示注射用维迪西妥单抗相较于拉帕替尼联合卡培他滨的 OS 获益，HR=0.563（95%CI：0.246,1.289）。亚组分析及其他疗效终点结果均提示注射用维迪西妥单抗组的疗效优势。表 4：C006 研究的主要疗效结果注射用维迪西妥单抗组(N=53)拉帕替尼联合卡培他滨组(N=51)IRC 评估的无进展生存期（PFS）事件数 n（%） 38 (71.7) 44 (86.3)中位数（月）(95%CI) 9.86 (5.85, 11.70) 4.90 (4.17, 6.90)风险比*（95.48% CI） 0.561 (0.347, 0.906 )P 值# 0.0143总生存期（OS）

15事件数 n（%） 10 (18.9） 15 (29.4)中位数，月（95%CI） NE (21.45，NE） 25.92 (20.67，NE)风险比*（95%CI） 0.563 (0.246,1.289)P 值# 0.1686IRC 评估的缓解持续时间（DOR）事件数 n（%） 31 (58.5） 28 (54.9)中位数，月（95%CI） 11.20 (5.78，14.39） 6.97 (4.14，9.69)NE：未达到。*：采用分层 Cox 比例风险模型估算风险比。#：基于分层对数秩检验。图 1 IRC 基于 RECIST v 1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）的 Kaplan-Meier 曲线

尿路上皮癌C005 研究C005 研究是一项在既往接受至少一线系统化疗后出现疾病进展或不能耐受的 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2+或 3+）、局部晚期或转移性尿路上皮癌 （包括膀胱、 输尿管、 肾盂及尿道来源） 患者中开展的开放性、 多中心、 单臂II 期临床试验。 入组患者均为中心实验室确认的 HER2 过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG 评分 0-2，既往未接受过同类型 ADC 产品治疗；除外癌性脑膜炎、严重心脏疾病、未稳定的脑转移患者以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。共计 43 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组人群中 76.7 % 患者为男性，中位年龄 64.0 岁（范围：45-75 岁），51.2%患

16者有肺转移，46.5%患者有肝转移，30.2%患者肝肺同时转移；95.3%患者既往接受过含铂治疗， 包括顺铂、 卡铂等，32.6%患者既往接受过 2 线及以上治疗，18.6%患者既往接受过 PD-1/PD-L1 治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分大部分为 1 分（28 例，65.1%），HER2 免疫组化检查 （IHC， 中心实验室检测结果） 结果为 2+和 3+的患者分别为 26 例（60.5%）和 17 例（39.5%）。表 5 经 IRC 评价的疗效结果 (RECIST1.1)（ITT 集）注射用维迪西妥单抗(N = 43)客观缓解率 (ORR) n (%)(95% CI)22 (51.2)(35.5, 66.7）

完全缓解 (CR) 0 (0.0)部分缓解 (PR) 22 (51.2)疾病稳定 (SD) 17 (39.5)疾病进展 (PD) 3 (7.0)无法评估 (NE) 1 (2.3)疾病控制率 (DCR) n (%)(95% CI)39 (90.7)(77.9, 97.4)中位缓解持续时间（月）(95% CI) 7.0 (4.7, 12.4)无进展生存期（PFS）事件数，n (%) 33 (76.7)中位数（月）(95% CI) 6.9 (5.4, 9.0)6个月的PFS率(%) (95% CI) 56.7 (40.4, 70.2)总生存期（OS）事件数，n (%) 25 (58.1)中位总生存时间（月）(95% CI) 13.9 (9.1, NE)6个月的OS率(%) (95% CI) 83.7 (68.9, 91.9)12个月的OS率(%) (95% CI) 55.8 (39.8, 69.1)IRC: 独立疗效评价委员会。亚组人群分析（IRC 评估）

药理作用维迪西妥单抗是一种新型的靶向 HER2 的抗体偶联药物 （ADC） ， 由重组的人源化 HER2 IgG1 单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂 MMAE 偶联而成。 维迪西妥单抗的抗体部分结合至细胞表面 HER2 的胞外结构域后，ADC 复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出微管抑制剂 MMAE，破坏细胞内微管网络， 导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。 此外， 体外研究显示， 维迪西妥单抗可抑制 HER2 受体信号， 并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性 （ADCC）作用。毒理研究

维迪西妥单抗小分子部分为微管抑制剂 MMAE。MMAE 体外 Ames 试验及

22L5178Y 小鼠淋巴瘤突变试验为阴性，大鼠体内骨髓微核试验为阳性。

尚未开展维迪西妥单抗的生育力研究和胚胎-胎仔发育研究。 大鼠12 周重复给药毒性试验中，每 2 周 1 次静脉注射维迪西妥单抗，给药剂量≥6mg/kg 时，可见睾丸及附睾萎缩，6 周恢复期后未见完全恢复。小分子部分为 MMAE 的 ADC药物的文献资料显示，妊娠大鼠给予 CD30-MMAE 可见胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收与着床后丢失增加，和外观畸形（即脐疝和后肢转位异常）。

尚未进行维迪西妥单抗或 MMAE 的致癌性研究。

药代动力学通过以局部晚期或转移性胃癌为主的实体瘤患者的 I 期临床研究 C002CANCER 和一项纳入了 88 例患者的群体药代动力学（PopPK）分析，评估了注射用维迪西妥单抗的药代动力学特征。研究 C002 CANCER 共 57 例患者接受静脉滴注注射用维迪西妥单抗治疗，剂量范围 0.1 mg/kg -3.0 mg/kg。给药后，可在血清中检测到 3 种形式的分析物：至少结合一个 MMAE 的结合抗体、总抗体和MMAE。静脉滴注给药后，在 0.5-2.5 mg/kg 剂量范围内，结合抗体和 MMAE 的暴露量随剂量增加而增加， 暴露量与剂量基本呈线性关系。 在另一项乳腺癌患者的临床研究（C003 CANCER 研究）显示，HER2 阳性乳腺癌患者每两周一次静脉滴注 2.0 mg/kg 后，结合抗体和 MMAE 的稳态平均 Cmax 分别为 35.88 μg/mL 和5.1 ng/mL，稳态平均 AUC0-∞分别为 821.28μg •h/mL 和 472.57ng •h/mL。本品的药代动力学结果汇总如下。吸收注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后， 血清中药物浓度迅速升高， 结合抗体和总抗体浓度在滴注结束时达峰，而血清中 MMAE 的浓度在滴注结束后约 2 天达峰。结合抗体、总抗体和 MMAE 的峰浓度呈剂量依赖性。分布稳态时，总抗体平均表观分布容积为 72.09-87.18 ml/kg，结合抗体的表观分布容积为 124.71-340.81 ml/kg 。根据群体药代动力学结果估计 MMAE 中央室和外周室表观分布容积（VMc 和 VMp）分别为 29.0 L 和 59.3 L。

23代谢在临床研究中，血清中 MMAE 暴露量一直处于较低水平。MMAE 是 细胞色素 P450 3A4 的底物，也可能是细胞色素 P450 2D6 的底物。体外研究数据表明，MMAE 主要经细胞色素 P450 3A4/5 代谢。消除患者接受 2.0 mg/kg（Q2W）和 2.5 mg/kg（Q2W）剂量单次给药后，血清中结合抗体的清除率分别为 2.80±0.65 ml/h/kg 和 2.36±0.16ml/h/kg，半衰期分别为33.07±11.66 h 和 45.69±17.62 h ；MMAE 的半衰期分别为 66.51±45.12 h 和63.97±17.59 h。2.0 mg/kg（Q2W） 剂量组和 2.5 mg/kg（Q2W） 剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率 Ra(Cmax)和 Ra(AUC) 的中位值均接近 1.0，多次给药后未观察到结合抗体的蓄积。同时，多次给药后也未见血清中 MMAE的蓄积。群体药代动力学模型结果显示年龄， 肌酐清除率 （CrCL） 等因素对结合抗体和 MMAE 的药代动力学特征无影响。体重对结合抗体和 MMAE 的分布和清除的影响具有临床意义，当患者体重为研究人群中位体重时，血清中结合抗体和MMAE 的清除率分别为 0.178 L/h 和 1.01 L/h； 估算的消除相半衰期分别约为1.3天（31 h）和 2.6 天（62 h）。特殊人群儿童患者尚未在儿童或青少年中进行本品的药代动力学研究。老年患者群体药代动力学分析显示年龄（26-75 岁）对本品的药代动力学无影响。肾功能不全患者本品未进行专门的肾功能不全患者药代动力学研究。 基于包括轻度 （肌酐清除率[CLcr] ≥ 60 且<90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30 且<60 mL/min）（依据Cockcroft-Gault 估算）肾功能不全患者的群体药代动力学分析，与正常肾功能（CLcr ≥ 90 mL/min ）相比，轻度或中度肾功能不全患者 体内的结合抗体 或MMAE 的暴露量未见明显差异。肝功能不全患者

24本品未进行专门的肝功能不全患者药代动力学研究。 基于群体药代动力学分析， 与肝功能正常患者相比， 轻度肝功能不全 （基于NCI 肝损分级标准） 患者的结合抗体稳态暴露无明显差异，而 MMAE 的稳态暴露略有升高趋势，但仍在已上市 vc-MMAE 类 ADC 的 MMAE 一般暴露范围内。遗传药理学本品未进行遗传药理学研究。

于 2~8℃避光保存和运输。

采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1 支/盒。

36 个月

YBS00632023

国药准字 S20210017

名称：荣昌生物制药（烟台）股份有限公司注册地址：中国（山东）自由贸易试验区烟台片区烟台开发区北京中路 58 号邮政编码：264006联系方式：4001110266传真：0535-3573080网址：http://www.remegen.cn/

企业名称：荣昌生物制药（烟台）股份有限公司生产地址：中国（山东）自由贸易试验区烟台片区烟台开发区北京中路 58 号邮政编码：264006联系方式：4001110266传真：0535-3573080网址：http://www.remegen.cn/

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