注射用罗普司亭 N01

注射用罗普司亭 N01说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：注射用罗普司亭 N01英文名称：Romiplostim N01 for Injection汉语拼音：Zhusheyong LuopusitingN01

活性成份：罗普司亭 N01，一种基因重组 Fc-肽融合蛋白质，第2~228为人IgG1 Fc 结构域， 第229~269由包括人血小板生成素受体结合序列的肽构成。 罗普司亭 N01是由2个含有269个氨基酸残基的亚基分子构成的蛋白质。辅料：甘露醇、蔗糖、组氨酸、聚山梨酯80（II）、稀盐酸。

本品为白色疏松体，加入注射用水后可完全复溶为无色澄明液体。

本品适用于对其他治疗 （例如皮质类固醇、 免疫球蛋白） 反应不佳的成人 （≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的 ITP 患者， 不应以将血小板计数恢复至正常水平作为治疗目的。

250μg/瓶、500μg/瓶。

成人患者推荐起始给药剂量为1μg/kg（以罗普司亭 N01计），每周皮下给药1次。此后每周评估一次血小板计数，根据血小板计数、症状适当增减给药量，最大给药量为每周1次10μg/kg。和用法用量有关的注意事项1. 在参照下表的基础上，以治疗所需最低用量使用本品。

血小板计数 调整方法50× 109/L 以下 增量1μg/kg50× 109/L~200× 109/L 维持能够降低出血风险所需的最低治疗剂量200× 109/L~400× 109/L 减量1μg/kg*400× 109/L 以上 停药。停药后，待血小板计数减少到200× 109/L 时，原则上从低于停药前给药量1μg/kg 的剂量，重新开始给药*若按1μg/kg 剂量给药后血小板计数≥200×109/L 时，应停药处理。当血小板计数小于50×109/L时，再恢复1μg/kg 给药。2. 在给予本品的过程中，每周测定血小板计数直至稳定为止（在不调整用量的情况下， 血小板计数维持在50×109/L以上至少4周） 。 即使在血小板计数稳定之后，也应每4周测定1次血小板计数。3. 本品应在出血风险高时使用，治疗目的并非使血小板计数恢复正常。4. 以最高给药量，即每周1次10μg/kg，连续给药4周后，血小板计数仍未升高至可避免临床上严重出血风险的水平时， 应采取中止给予本品等措施，进行妥善处理。5. 在重度肝损害或肾损害患者中的用药经验有限。和使用有关的注意事项1. 给药途径本品仅供皮下给药使用。2. 配制方法1）本品应一次用尽，每瓶药物按下面表格要求进行溶解，使用刻度为0.01mL或0.1mL的注射装置给药。禁止使用无菌注射用水以外的溶剂溶解。标签含量 实际含量 所 需 无 菌 注 射 用 水的体积溶解后体积 每 瓶 最 大 给 药溶液量最终浓度250μg 375μg 0.72mL 0.75mL 0.5mL 500μg/mL500μg 625μg 1.2mL 1.25mL 1mL

2）应平稳地在瓶中进行混合， 避免过度或剧烈的搅动， 禁止振摇。 通常，本品在2分钟以内溶解，溶解后溶液无色澄清。在溶解后应目测检查溶液中是否出现变色以及瓶内是否含有微粒。 禁止使用发现变色或含有微粒的溶液。3）溶解后溶液室温 （25℃） 或冷藏保存 （2~8℃） ， 并在24小时内开始给药。溶解后溶液应避光保存。4）使用后残余的药液不保存， 直接销毁。 禁止从同1瓶内取药液2次以上。3. 给药时1）在给予本品时，为计算必需量（mL） ，首先依据

计算出各个患者的1次给药量（μg）。例如，以1μg/kg的首次给药量对体重为55kg的患者开始给药时，患者所需的1次给药量为55μg。用此数值除以溶解后溶液的终浓度（500μg/mL），可计算出对患者进行给药的必需量（mL）。此时，必需量为55（μg）/500（μg/mL）=0.11mL。2）当1次超过0.5mL（规格：250μg/瓶）或1mL（规格：500μg/瓶）时，应从多个瓶中取药以保证必需量（mL）。3）由于给药溶液量少，为了准确测量，应使用带有0.01mL或0.1mL刻度的注射器等进行给药。

下述不良反应的详细内容请参见说明书

。• 骨髓网硬蛋白增加• 血栓性/血栓栓塞并发症• 骨髓增生异常综合征（MDS）进展为急性髓系白血病（AML）• 疗效丧失1. 临床试验中的不良反应由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较， 并且可能并不反映临床应用中观察到的发生率。罗普司亭 N01的药物不良反应见下表， 发生频率源于在成人ITP 受试者中开展的两项临床研究，1项 Ib 期临床研究和1项安慰剂对照的 III 期临床研究， 两项研究中共238例受试者接受了罗普司亭 N01治疗。下表中的药物不良反应为罗普司亭 N01组发生率≥1%的不良反应（大多数不良反应为轻度或中度）。报告频率划分为十分常见 （1/10及以上） 、 常见 （1/100及以上至1/10以下） 、 偶见 （1/1,000及以上至1/100以下） 、 罕见 （1/10,000及以上至1/1,000以下） 、 十分罕见 （1/10,000以下）。MedDRA 系统器官分类（SOC） 不良反应（首选术语[PT]） 频率类别各类检查血小板计数升高 常见白细胞计数升高 常见尿白细胞阳性 常见尿潜血阳性 常见尿中尿胆原增加 常见天门冬氨酸氨基转移酶升高 常见各种肌肉骨骼及结缔组织病症关节痛 常见肢体疼痛 常见肌痛 常见骨骼肌肉疼痛 常见各类神经系统疾病头痛 常见头晕 常见感觉减退 常见精神疾病 失眠 常见皮肤及皮下组织类疾病皮疹 常见瘙痒 常见全身性疾病及给药部位各种反应 乏力 常见肝胆系统疾病 肝功能异常 常见感染及侵染类疾病尿路感染 常见上呼吸道感染 常见代谢及营养类疾病 高尿酸血症 常见良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状） 骨髓纤维化 常见在上述不良反应中， 最常见的不良反应为关节痛、 头痛和尿路感染， 但与安慰剂组相比，发生率基本相当。其中，关节痛在罗普司亭 N01组发生率为6.7%，安慰剂组的发生率为2.8%， 头痛在罗普司亭N01组的发生率为5.5%， 安慰剂组的发生率为8.3%，尿路感染在罗普司亭 N01发生率为6.3%，安慰剂组的发生率为5.6%。 此外， 接受罗普司亭N01治疗的 ITP 受试者中， 观察到的相对少见的药物不良反应包括： 治疗停止后血小板减少复发 （一些患者发生血小板减少的严重程度高于罗普司亭治疗前）、骨髓网硬蛋白增加和贫血等。2. 免疫原性采用已验证的酶联免疫吸附检测 （ELISA） 法， 检测人血清中抗罗普司亭N01和抗 TPO 抗体的发生情况及其滴度；采用已验证的细胞法，检测人血清中抗罗普司亭 N01和抗 TPO 的中和抗体。罗普司亭 N01在 ITP 受试者中开展的临床研究中， 罗普司亭N01组的抗罗普司亭 N01（ADA）均为阴性；罗普司亭 N01组1例（1%）受试者抗 TPO 抗体阳性（基线、双盲期第3周为阳性，第13周后转阴），且为非中和性抗体。免疫原性检测结果高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性， 可能受多种因素的影响， 包括样本处理、 合并用药和基础疾病等。 由于上述原因， 直接将罗普司亭 N01抗体的检测率与其他产品抗体检测率进行比较可能具有误导性。

已知对本品所含活性物质、 任何辅料或任何大肠埃希菌衍生产品有过敏或过敏史的患者。

1. 停止治疗后血小板减少复发和出血基于罗普司亭N01的临床试验结果，以及同类产品罗普司亭的用药经验，停用罗普司亭N01后， 血小板减少症可能复发： 成人患者可能会发生比罗普司亭N01治疗前更严重的血小板减少症。 如果在使用抗凝血剂或抗血小板药物的情况下停止使用罗普司亭N01，则出血风险增加。应密切监测患者的血小板计数降低，并在停止使用罗普司亭N01后立即采取医疗措施，以避免发生出血。停用罗普司亭N01后， 应根据当前治疗指南， 至少连续2周监测血常规 （包括血小板计数） ， 并考虑采取针对血小板减少症恶化的其他治疗手段。如果终止罗普司亭 N01治疗，建议遵照当前治疗指南重新开始ITP治疗，其他的医疗措施可能包括停止抗凝和/或抗血小板治疗、逆转抗凝或血小板支持。2. 骨髓网硬蛋白增加在接受罗普司亭N01治疗前， 在一些ITP患者中观察到骨髓中的网硬蛋白， 并且在接受罗普司亭 N01治疗的一些患者中有增加趋势。骨髓网硬蛋白被认为是TPO受体刺激导致骨髓中巨核细胞数量增加的结果， 进而可能释放细胞因子。 在罗普司亭N01的临床研究中，未发现网硬蛋白与不良临床后遗症、慢性特发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化之间的相关性。停用罗普司亭N01后可能改善。网硬蛋白增加可能表现为外周血细胞的形态学变化， 并可通过骨髓活检检测到。 因此，建议在罗普司亭 N01治疗前和治疗期间使用外周血涂片和全血细胞计数（CBC）来检查细胞形态学异常。如果在患者中观察到疗效丧失和外周血涂片异常， 应停止使用罗普司亭N01，进行体格检查， 并考虑对网硬蛋白进行适当染色的骨髓活检。 如果可行， 应当与之前的骨髓活检结果进行比较。如果疗效持续，但观察到患者外周血涂片异常，医生应遵循适当的临床判断，包括考虑骨髓活检，并应重新评估罗普司亭N01的风险获益和替代ITP治疗方案。3. 血栓性/血栓栓塞性并发症高于正常范围的血小板计数存在血栓性 /血栓栓塞性并发症的理论风险。伴有已知的血栓栓塞危险因素的患者应慎用罗普司亭N01。 这些危险因素包括但不限于遗传危险因素 （例如因子V Leiden突变） 或获得性危险因素 （例如 ATIII 缺乏症、抗磷脂综合征）、高龄、长期卧床、恶性肿瘤、避孕药和激素替代疗法、手术/创伤、肥胖及吸烟。基于同类产品罗普司亭的用药经验， 已接受罗普司亭治疗的慢性肝病患者发生血栓栓塞事件（TEE）的报道，包括门静脉血栓形成。在这些人群中应慎用罗普司亭N01，应遵循剂量调整指南（参见

）。4. 骨髓增生异常综合征（MDS）有进展为急性髓系白血病（AML）的风险TPO受体刺激因子是导致血小板生成祖细胞扩增、 分化和血小板生成的造血生长因子。TPO受体主要表达在髓系细胞表面，在实体瘤上没有经确认的TPO受体表达。 理论上TPO受体激动剂具有促使MDS发生进展的风险。 在临床试验中接受罗普司亭N01治疗的238例受试者中共5例（2.1%）发生5例次与造血系统恶性肿瘤或MDS相关的不良反应，均为骨髓纤维化。根据文献报道， 在同类产品罗普司亭治疗MDS患者的成人临床研究中， 报告了进展为AML的病例。 此外， 还有一过性原始细胞增多的病例， 但未进展为AML。在同类产品罗普司亭的一项随机、 双盲、 安慰剂对照试验中， 入组了伴有严重血小板减少且国际预后评分系统（IPSS）为低危或中危-1级的成人MDS患者。该试验由于观察到罗普司亭组较多病例发生 AML而终止。此研究包括58周研究期和长达5年的随访期。这些受试者按2:1随机分配到罗普司亭或安慰剂组（罗普司亭167例，安慰剂83例）。在58周研究期间，罗普司亭组10例（6.0%）受试者进展为AML，安慰剂组 4位(4.8%)受试者进展为 AML（HR[95%CI]=1.20[0.38，3.84]）。250例患者中，有210例（84.0%）进入长期随访期。5年随访中，有29例（11.6%） 受试者进展为AML， 其中20/168（11.9%） 在罗普司亭组，9/82（11.0%）在安慰剂组 （HR[95%CI]=1.06 [0.48，2.33]） 。 罗普司亭组死亡率55.7%（93/167），安慰剂组死亡率54.2%（45/83）（HR[95%CI]=1.03 [0.72，1.47]） 。 在基线IPSS低危亚组中，罗普司亭组（41.3%[19/46]）的死亡率高于安慰剂组（30.4%[7/23]）（HR[95%CI]=1.59 [0.67，3.80]）。在同类产品罗普司亭的一项单臂试验中， 72例MDS相关的血小板减少患者接受了罗普司亭治疗， 其中8例（11.1%） 出现可疑的疾病进展， 在后续随访期间，其中3例（4.2%） 确诊为AML。此外，3例患者停用罗普司亭后， 增加的外周血原始细胞计数减少至基线水平。 罗普司亭不适用于治疗 MDS相关的血小板减少或者ITP以外疾病引起的血小板减少。5. 疗效丧失基于同类产品罗普司亭的用药经验， 如果在推荐的剂量范围内使用罗普司亭N01无效或不能维持血小板反应，应尽快寻找相关原因，包括免疫原性和骨髓网硬蛋白增加。6. 用药错误参考同类产品罗普司亭的用药经验，接受罗普司亭的患者中报告了用药错误，包括药物过量和剂量不足。药物过量可能导致与血栓形成 /血栓栓塞并发症相关的血小板计数过度增加。如果血小板计数过度增加，停用罗普司亭N01并监测血小板计数。根据给药和给药建议重新开始罗普司亭N01治疗。剂量不足可能导致血小板计数低于预期值，并可能导致出血。在接受罗普司亭N01的患者中应监测血小板计数。7. 其他警告和注意事项参考同类产品罗普司亭在非临床毒理学研究 （大鼠和猴） 以及罗普司亭在ITP患者中观察到白细胞计数升高等血细胞参数变化。 无论脾切除术状态如何， 患者均可能发生并发贫血和白细胞计数升高， 但在先前接受脾切除术的患者中更为常见。接受罗普司亭N01治疗的患者应考虑监测这些参数。参考同类产品罗普司亭在重度肝损害或肾损害患者中的经验有限。 在这些人群中应慎用罗普司亭N01。

没有对罗普司亭 N01进行正式的药物-药物相互作用研究。基于同类产品罗普司亭的经验， 在临床研究中与罗普司亭联合使用的ITP 药物包括皮质类固醇、达那唑和/或硫唑嘌呤、IVIG 和抗 D 免疫球蛋白。当罗普司亭 N01与其他 ITP 药物联合治疗时， 监测血小板计数， 以避免血小板计数超出推荐范围（参见

）。

妊娠尚不确定罗普司亭 N01在妊娠妇女中的安全性和有效性。已知在临床相关或更高剂量下， 罗普司亭N01可穿过大鼠胎盘屏障。 只有对胎儿潜在的风险利益做出充分的权衡后， 方可使用罗普司亭N01（参见

）。哺乳期尚不清楚罗普司亭 N01是否会进入人类乳汁。许多药物存在于人类乳汁中，由于罗普司亭 N01可能对哺乳婴儿产生不良反应， 应综合权衡药物对母亲的潜在益处或哺乳对婴儿的潜在益处，决定是否停止哺乳或停用药物。

尚不确定罗普司亭 N01在儿童患者中的安全性和有效性。

参考同类产品罗普司亭的用药经验，在<65岁与≥65岁患者之间的总体安全性或有效性未见差异。尽管基于这些数据，老年患者无需调整给药方案，但考虑到迄今为止临床试验中纳入的老年患者数据较少，因此建议老年患者接受罗普司亭 N01治疗期间应谨慎。

当发生药物过量时，血小板计数可能会过度升高。从而引发血栓形成 /血栓栓塞并发症。如果血小板计数过度增加，停用罗普司亭 N01并监测血小板计数。根据剂量和给药建议重新开始罗普司亭 N01治疗。

作用机制参见

相关内容。药效动力学一项在健康人中开展的单次皮下注射罗普司亭 N01的临床研究表明， 给予本品0.3、1、2μg/kg 后血小板计数约在11-14天达峰值， 三个剂量组平均最高血小板计数分别为301、358、373× 109/L， 血小板峰值分别是基线血小板计数的1.2、1.6、1.7倍。一项在 ITP 患者中开展的每周一次皮下注射罗普司亭 N01的临床研究表明，ITP 患者以1µ g/kg、3µ g/kg及6µ g/kg的剂量给予罗普司亭 N01后第15天平均血小板计数较基线分别升高14.8× 109/L、15.8× 109/L 和105× 109/L，3个剂量组第15天平均血小板计数分别是基线血小板计数的3.4、2.5和8.7倍。在24周的长期治疗期间受试者血小板平均计数在78.8-117.3× 109/L 之间。整个研究周期1μg/kg、3μg/kg、6μg/kg 剂量组的血小板达峰时间中位数分别为79.0、168.5和21.5天。药代动力学ITP 患者皮下给予罗普司亭 N01后，单次给药后1、3、6μg/kg 剂量组达峰时间中位数在6~12小时之间，达峰浓度 Cmax 均值（变异系数）分别为43（85%）、826（158%）、696（81%）pg/ml。达峰浓度（Cmax）和血药浓度曲线下面积（AUC）两方面均不能确定是否有线性动力学特征。ITP 患者单次皮下给予罗普司亭 N01后，1、3和6μg/kg 剂量组罗普司亭 N01的分布容积算术均值分别为1225、242和403L。罗普司亭 N01在 ITP 患者中的消除半衰期范围为10小时至52小时（1、3和6μg/kg 剂量组消除半衰期中位值分别为22、12、16小时）。特殊人群尚未研究罗普司亭 N01在肝、肾功能不全患者中的药代动力学。

在一项双盲、 安慰剂对照研究中， 评估了罗普司亭 N01对成人 ITP 患者的有效性和安全性。本研究是一项在 ITP 患者（脾切除或未进行脾切除）中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象至少接受过一种一线 ITP 治疗且治疗后无效或复发、或对脾切除术疗效欠佳或术后复发的患者。筛选合格的受试者按照 2:1的比例随机接受罗普司亭 N01或安慰剂治疗。 第1~26周为双盲期， 在第27周给药前对对所有受试者进行揭盲， 揭盲后所有受试者自愿进入至开放期治疗， 给药时间为12周。在本研究中，ITP 患者在入组前至少接受过1种一线 ITP 治疗且治疗后无效或复发、 或对脾切除术疗效欠佳或术后复发的患者， 且血小板计数≤30×109/L。 在该研究中，既往接受过皮质类固醇治疗的受试者约占94.4%，接受过免疫球蛋白治疗的受试者约占35.6%。在整个研究期间，允许已经按固定给药方案接受 ITP 药物治疗的患者继续接受这些药物治疗。 研究者允许在任何时刻决定是否需要进行ITP 的紧急治疗，仅限于使用丙种球蛋白、血小板输注）。该研究的起始给药剂量为1μg/kg，每周给药一次，以血小板计数50~200× 109/L 为治疗目标，每周给药前根据患者血小板计数决定是否进行给药剂量调整，最高给药剂量为 10μg/kg。本研究患者确诊 ITP 时间大约4年。总体而言，进入研究时，中位血小板计数为13× 109/L。本研究结果见下表，持续的血小板反应定义为在24周治疗期间，最后8周中任意6周的每周血小板计数≥50×109/L（若受试者接受了 ITP 的紧急治疗， 紧急治疗后4周内均被计为“无血小板反应”） 。 短暂的血小板反应定义为治疗期间任意4周血小板计数≥50×109/L，且未达到持续血小板反应。总体血小板反应包括短暂血小板反应和持续血小板反应。安慰剂对照研究的结果结果 罗普司亭 N01（n=144）安慰剂（n=72）双盲期24周持续血小板反应，n（%） 89（61.1%） 0（0%）双盲期24周总体血小板反应，n（%） 119（82.6%） 0（0%）双盲期24周血小板计数≥50× 109/L 的周数，平均值 15.9 1.9紧急治疗次数，n（%） 22（15.3%） 34（47.2%）双盲期24周至少一次血小板计数相对基线值增加≥20×109/L 的受试者比例 130(90.3%) 34(47.2%)存在合并治疗的患者数 （n=44） （n=21）合并治疗剂量减少＞25%的患者数，n（%） 13/44(29.5%) 1/21(4.8%)终止合并治疗的患者数，n（%） 9/44(20.5%) 0/21(0%)

药理作用本品通过与血小板生成素（TPO）受体结合，使其活化，从而促进血小板生成，该机制类似于内源性 TPO。毒理研究生殖毒性本品未进行生殖毒性试验。同类品种罗普司亭进行了生殖毒性试验。 罗普司亭在剂量相当于人最大剂量（MHD）的 37 倍 （以暴露量计） 时， 对大鼠生育力未见影响。 大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中， 罗普司亭在剂量相当于MHD 的 11 倍 （大鼠） 和82 倍 （兔）（以暴露量 AUC 计）时，未见对胎仔的损害。在小鼠中，罗普司亭在剂量相当于 MHD 的 5 倍时， 母鼠体重降低和着床后丢失率升高。 大鼠围产期毒性试验中，罗普司亭在剂量相当于 MHD 的 11 倍时，围产期幼仔死亡率升高。罗普司亭能够穿过大鼠胎盘屏障， 在临床等效剂量和更高剂量水平下， 使胎仔血小板计数升高。其他毒性同类品种罗普司亭的大鼠 4 周重复给药毒性试验中，每周皮下注射给药三次， 在临床等效剂量和更高剂量下， 罗普司亭可引起髓外造血、 骨质增生和骨髓纤维化， 停药4 周后未观察到上述发现。 由于未在大鼠中开展罗普司亭长期给药研究， 尚不清楚大鼠长期给药后骨髓纤维化是否可逆。 本品大鼠4 周重复给药毒性试验可见类似结果。

2~8℃避光保存。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装。1支/盒。

24个月

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