注射用罗特西普

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核准日期：2022 年 1 月 25 日修改日期：2023 年 2 月 2 日2023 年 2 月 9 日2024 年 5 月 15 日xxxx 年 xx 月 xx 日

注射用罗特西普说明书

本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名：注射用罗特西普商品名：利布洛泽®；REBLOZYL®英文名：Luspatercept for Injection汉语拼音：Zhusheyong Luotexipu

活性成份：罗特西普，为重组融合蛋白，由两条相同的链组成，每条链均由经修饰的人激活素受体 IIB（ActRIIB）胞外域（ECD）（共 107 个氨基酸）通过3 个甘氨酸接连至人 IgG1 Fc结构域（包括铰链、CH2 和 CH3 结构域，共 225 个氨基酸）组成，系由含可高效表达该融合蛋白基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、蛋白收获并高度纯化后获得的重组人激活素受体 IIB（ActRIIB）胞外域（ECD）Fc 融合蛋白冻干制成。辅料：枸橼酸一水合物，枸橼酸三钠二水合物，聚山梨酯 80，蔗糖，盐酸，氢氧化钠

白色至类白色粉饼或粉末。

- 用于治疗极低危、低危和中危骨髓增生异常综合征引起的贫血且需要定期输注红细胞的成人患者。

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- 用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15 单位/24 周的 β-地中海贫血成人患者。境外临床研究中 1 个单位红细胞指 200-350 ml 浓缩红细胞，应根据中国的临床实践进行换算（参见

）。该适应症是基于境外数据附条件批准上市，本品治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。对于需要立刻纠正贫血的患者，本品不能替代红细胞输注的治疗作用。

25mg；75mg

注射用罗特西普应由具有血液病治疗经验的医师处方。推荐剂量使用注射用罗特西普前，应评估患者的血红蛋白（Hb）水平。如果给药前输注红细胞（RBC），则应该考虑 RBC 输注对 Hb 水平的影响，以输血前的 Hb 水平指导用药。注射用罗特西普的推荐起始剂量为 1.0 mg/kg，每 3 周一次（参见表 1 和 2）。 骨髓增生异常综合征（MDS）增加剂量的频率不应超过每 6 周（2 次用药）1 次，且不应超过最大剂量，即每 3 周 1.75 mg/kg。延迟给药后不应立即增加剂量。对于给药前 Hb水平 > 9 g/dL，且尚未摆脱输血的患者，医师可自行增加剂量；不排除合并输血时 Hb升高超过目标阈值的风险。如果患者在 1.0 mg/kg或 1.33 mg/kg剂量下应答（应答定义为摆脱输血），应增加一个剂量水平（参见表 1）。 β-地中海贫血如果患者在以 1 mg/kg起始剂量至少连续给药 2 次（6 周）后未达到 RBC 输血负荷（下文简述为“输血负荷”）降低，则应将剂量增加至 1.25 mg/kg。最大治疗剂量不应超过每 3 周 1.25 mg/kg。如果患者应答丢失（即输血负荷降低后又再次增加），应将剂量增加一个剂量水平（参见表 2）。原则上，在未输血情况下，Hb水平≥11.5 g/dL时不应该注射罗特西普。剂量降低和延迟给药

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如果经注射用罗特西普治疗的 3 周内，在未输血的情况下 Hb 水平增加＞2g/dL，则注射用罗特西普的剂量应降低一个剂量水平或者停药（参见表 1）。如果在未输血的情况下，3 周内 Hb水平≥11.5 g/dL（对于 MDS，参见表 1，对于 β-地中海贫血，参见表 2），则可延迟给药直至 Hb水平≤ 11.0 g/dL。最低单次治疗剂量不应低于 0.6 mg/kg。表1：MDS相关贫血-根据治疗反应的剂量调整罗特西普给药建议*起始剂量 1.0 mg/kg每 3周一次治疗开始时因疗效不佳而增加剂量以 1.0 mg/kg 剂量至少连续给药 2 次（6 周）后，患者未摆脱 RBC输血增加剂量至 1.33mg/kg，每 3周一次以 1.33 mg/kg剂量至少连续给药 2次（6周）后，患者未摆脱 RBC输血增加剂量至 1.75 mg/kg，每 3 周一次以1.75 mg/kg剂量至少连续给药3次（9周）后，RBC输血负荷未降低，包括Hb无升高停药给药前 Hb水平或 Hb快速升高的剂量调整在未输血的情况下，给药前Hb≥11.5 g/dL  暂停治疗直至Hb≤ 11g/dL在未输血的情况下，3周内 Hb升高超过2 g/dL，并且 当前剂量为1.75 mg/kg 当前剂量为1.33 mg/kg 当前剂量为1 mg/kg 当前剂量为0.8 mg/kg 当前剂量为0.6 mg/kg

 剂量减少至1.33 mg/kg 剂量减少至1 mg/kg 剂量减少至0.8 mg/kg 剂量减少至0.6 mg/kg 停药*如果患者出现不良反应（参见表3），请勿增加剂量。表 2：β-地中海贫血-根据治疗反应的剂量调整罗特西普给药建议*起始剂量 1 mg/kg 每3周一次治疗开始时因疗效不佳而增加剂量以1 mg/kg起始剂量至少连续给药2次（6周）后，RBC输血负荷未降低增加剂量至1.25 mg/kg，每3周一次

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如果以1.25 mg/kg剂量治疗9周（3次给药）后，患者的RBC输血负荷未降低，且未发现治疗无效的合理解释（例如，出血、手术、其他伴随疾病）停药给药前Hb水平或Hb快速升高的剂量调整在未输血的情况下，Hb≥11.5 g/dL 延迟治疗直至Hb≤11 g/dL在未输血的情况下，3周内Hb升高>2 g/dL，并且 当前剂量为1.25 mg/kg 当前剂量为1 mg/kg 当前剂量为0.8 mg/kg

• 剂量减少至1 mg/kg• 剂量减少至0.8 mg/kg• 剂量减少至0.6 mg/kg*如果患者出现不良反应（参见

），请勿增加剂量。根据不良反应的剂量调整对于出现3级或以上不良反应的患者，按照如下描述调整治疗。 骨髓增生异常综合征（MDS）表3： MDS相关贫血-根据不良反应的剂量调整罗特西普给药建议*3级或4级超敏反应 • 停药其他3级或4级不良反应 • 暂停治疗• 当不良反应改善至1级及以下时，降低一个剂量水平重新开始治疗**• 如果给药延迟>连续12周，则停药* 1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级为危及生命。** 根据表1减少剂量。 β-地中海贫血如果患者持续出现治疗相关的 3 级或以上不良反应（参见

），应延迟治疗，直至毒性反应改善或与基线水平持平。如果髓外造血（EMH）肿块引起严重并发症（参见

和

），必须停止治疗。延迟给药后患者应以前序剂量重新开始给药或降低剂量后重新给药。漏用剂量如果漏用或延迟用药，患者应尽快接受注射用罗特西普给药，并按照处方继

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续给药（两次给药之间至少间隔 3 周）。应答丢失如果患者对注射用罗特西普应答丢失，应评估原因（如，出血事件）。如果排除了血液学反应丧失的常见原因，应考虑按上述治疗的相应适应症的描述增加剂量（参见表 1 和表 2）。停药如果患者在最大剂量水平下治疗 9 周（3 次用药）后，输血负荷未降低（对于 MDS，见表 1；对于 β-地中海贫血，见表 2），或 Hb无升高（仅 MDS，见表 1），且未发现治疗无效的合理解释（例如，出血、手术、其他伴随疾病）或在任何时间出现不可接受的毒性，则应停止使用注射用罗特西普。特殊人群肝功能损伤总胆红素（BIL）>正常值上限（ULN）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）<3×ULN的患者无需调整起始剂量（参见

）。由于缺乏相关临床数据，无法对 ALT或 AST ≥3×ULN或肝功能损伤 CTCAE 等级 ≥ 3 的患者提出具体的给药建议（参见

）。肾功能损伤对于轻度至中度肾损伤患者（估计肾小球滤过率[eGFR] 30-89 ml/min ），无需调整起始剂量。由于缺乏相关临床数据，无法对重度肾功能损伤（eGFR < 30ml/min）患者提出具体的给药建议（参见

）。基线时肾功能损伤患者应根据标准治疗方案密切监测肾功能。老年人老年患者无需调整注射用罗特西普的起始剂量（参见

）。儿童尚未确定本品在儿童患者（18岁以下）中的安全性和疗效。给药方法皮下注射使用应在上臂、大腿或腹部皮下注射复溶后的罗特西普。应准确计算患者所需的复溶溶液的总剂量，并缓慢地从单剂量小瓶中抽吸至注射器内。建议每个注射部位给药的最大量为 1.2 ml。如果所需量大于 1.2 ml，则应将总量分成相似体积并在身体两侧的相同解剖部位进行注射。如果需要多次注射，每次皮下注射时应使用新的注射器和针头。

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单瓶仅用于 1 次治疗。如果复溶后罗特西普溶液被冷藏保存，则应在注射前 15-30分钟从冰箱内取出，使其达到室温。此步骤可使注射时更舒适。有关给药前进行药物复溶的说明如下。注射用罗特西普应由医疗护理专业人员进行复溶和给药操作，仅可用无菌注射用水复溶本品。表 4：复溶体积规格 复溶所需无菌注射用水的量最终浓度 可注射体积25 mg 0.68 ml 25 mg/0.5 ml（50 mg/ml）0.5 ml75 mg 1.6 ml 75 mg/1.5 ml（50 mg/ml）1.5 ml根据患者体重确定复溶注射用罗特西普瓶数，从而获得相应剂量。使用带有适当刻度的注射器进行复溶，以确保剂量准确。复溶说明1. 使用上表 4 规定体积的符合药典标准的无菌注射用水注入冻干粉瓶进行复溶。静置 1 分钟。2. 丢弃复溶使用过的针头和注射器。复溶用针头和注射器不得用于皮下注射。3. 以圆周运动的方式轻轻旋转小瓶 30 秒。停止旋转，将小瓶直立静置 30 秒。4. 检查小瓶溶液中是否存在未溶解的颗粒。如果观察到未溶解粉末，重复步骤3，直至粉末完全溶解。5. 倒置小瓶，并以倒置位置轻轻旋转 30 秒。将小瓶恢复至直立位置，静置 30秒。6. 步骤 5 重复 7 次以上，确保小瓶侧壁附着物质完全复溶。7. 在溶液和容器条件允许的情况下，应在给药前目视检查注射制剂有无不溶性微粒和变色情况。注射用罗特西普复溶溶液是一种无色至淡黄色、澄清至微乳光溶液，不含异物。如果观察到未溶解产品或异物，请勿使用。

• 在原包装小瓶中于 20°C-25°C（68℉-77℉）室温下，可储存长达 8 小时。如果在复溶后 8 小时内未使用，则弃用。

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• 或者，在原包装小瓶中于 2°C-8°C（36℉-46℉）下冷藏，可储存长达 24小时。注射前 15-30 分钟应从冷藏环境下取出，使溶液达到室温，从而使患者接受注射时更舒适。如果在复溶后 24 小时内未使用，则弃用。• 不得冷冻复溶溶液。丢弃未使用的部分。请勿合并各小瓶中未使用的部分。单瓶仅用于 1 次治疗。不得与其他药物混合。

安全性特征概述• 骨髓增生异常综合征（MDS）在 MEDALIST（ACE-536-MDS-001）和 COMMANDS（ACE-536-MDS-002）临床研究中，有 335 例 MDS 患者接受了罗特西普治疗。研究药物起始剂量为 1.0mg/kg，根据研究方案可以依次调整至 1.33mg/kg、1.75mg/kg。其中 76.7%的患者罗特西普剂量调整至 1.33 mg/kg，60.6%的患者罗特西普剂量调整至 1.75mg/kg，7.2%的患者根据研究方案将罗特西普剂量从 1.0 mg/kg 降低至 0.80 mg/kg，仅有2 例（0.6%）和 1 例（0.3%）患者分别将剂量进一步从 0.80 mg/kg 降低至 0.60mg/kg 和从 0.6mg/kg 降低至 0.45 mg/kg。接受注射用罗特西普治疗的患者最常报告的药物不良反应（至少 15%的患者）为疲劳、腹泻、乏力、恶心、头晕、外周水肿和背痛。最常报告的 3 级及以上药物不良反应（至少 2%的患者）包括高血压事件（7.5%）、晕厥（3.6%）、呼吸困难（2.7%）、疲劳（2.4%）和血小板减少症（2.4%）。最常报告的严重药物不良反应（至少 1%的患者）为尿路感染（1.8%）、呼吸困难（1.5%）和背痛（1.2%）。乏力、疲劳、恶心、腹泻、高血压、呼吸困难、头晕和头痛较常发生于治疗前三个月。10.1%接受注射用罗特西普治疗的患者因不良事件而终止治疗。罗特西普治疗组中导致治疗终止的最常见原因为疾病进展。24.3%接受罗特西普治疗的患者因给药前 Hb≥12.0 g/dL而延迟给药。• β-地中海贫血在 BELIEVE 临床研究 (ACE-536-B-THAL-001) 中，有 223 例 β-地中海贫血患者接受了罗特西普治疗。在该研究中，至最后一例患者完成 48 周治疗时中位治疗时间是 64.1 周。研究药物起始剂量为 1.0 mg/kg，根据研究方案可以调整至 1.25mg/kg。该研究中有 46.2%的患者罗特西普剂量调整至 1.25 mg/kg，11.2%的患者根据研究方案将罗特西普剂量从 1.0 mg/kg 降低至 0.80 mg/kg，1.8%的患者将剂量进一步从 0.80 mg/kg 降低至 0.60 mg/kg，没有患者剂量降低至 0.45

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mg/kg。接受注射用罗特西普治疗的患者最常报告的药物不良反应（至少 15%的患者）为头痛、骨痛和关节痛。最常报告的 3 级及以上药物不良反应为高尿酸血症。最常报告的严重不良反应包括深静脉血栓、缺血性卒中、门静脉血栓及肺栓塞的血栓栓塞事件（参见

）。骨痛、乏力、疲劳、头晕和头痛较常发生于治疗前三个月。2.6%接受注射用罗特西普治疗的患者因不良反应而终止治疗。在注射用罗特西普治疗组中，导致治疗终止的不良反应为关节痛、背痛、骨痛和头痛。不良反应列表在 MDS、β-地中海贫血中进行的关键研究和长期随访研究中观察和报告的最常见的不良反应见下表 5。按身体系统器官分类和首选术语列出了不良反应。发生频率的定义为：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100 至< 1/10）、偶见（≥ 1/1,000至< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000）、十分罕见（< 1/10,000）。表 5. 三项关键研究中接受注射用罗特西普治疗 MDS和/或 β-地中海贫血的患者中的药物不良反应（ADR）系统器官分类 首选术语 MDS的频率（所有等级）β-地中海贫血的频率（所有等级）感染和侵染 支气管炎 常见 常见尿路感染 十分常见 常见呼吸道感染 常见上呼吸道感染 常见 十分常见流行性感冒 常见 常见血液及淋巴系统疾病 髓外造血 VI 未知 VII 常见血小板减少症 常见免疫系统疾病 超敏反应 I, VI 常见 常见代谢及营养类疾病 高尿酸血症 常见 常见脱水 常见食欲减退 常见电解质失衡 IX 十分常见精神病类 失眠 常见焦虑 常见意识模糊状态 常见神经系统疾病 头晕 十分常见 十分常见头痛 十分常见 十分常见脊髓压迫 VI 常见

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晕厥/晕厥前兆 常见 常见耳及迷路类疾病 眩晕/位置性眩晕 常见 常见心脏器官疾病 房颤 常见心力衰竭 常见血管疾病 高血压 II, VI 十分常见 常见心动过速 常见血栓栓塞 IV , VI 常见 常见呼吸系统、胸及纵隔疾病 咳嗽 十分常见 十分常见鼻衄 常见呼吸困难 VIII 十分常见 常见胃肠系统疾病 腹痛 常见腹部不适 常见腹泻 十分常见 十分常见恶心 十分常见 常见皮肤及皮下组织类疾病 多汗 常见肌肉骨骼及结缔组织疾病 背痛 十分常见 十分常见关节痛 VI 常见 十分常见骨痛 VI 常见 十分常见肌痛 常见肌无力 常见肾脏及泌尿系统疾病 肾损伤 X 常见全身性疾病及给药部位各种反应非心源性胸痛 常见流感样疾病 常见疲劳 十分常见 十分常见乏力 十分常见 常见注射部位反应 III, VI 常见 常见外周水肿 十分常见各类检查 丙氨酸氨基转移酶升高常见天门冬氨酸氨基转移酶升高常见血胆红素升高 常见γ-谷氨酰转移酶升高 常见三项关键研究为 ACE-536-MDS-001（红细胞生成刺激剂（ESA）难治、不耐受或不适合接受 ESA治疗的 MDS），ACE-536-MDS-002（MDS）和 ACE-536-B-THAL-001（输血依赖性β-地中海贫血）。I 超敏反应包括眼睑水肿、药物性超敏反应、面部肿胀、眼眶周围水肿、面部水肿、血管性

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水肿、唇部肿胀、药疹。II 高血压包括原发性高血压、高血压和高血压危象。III 注射部位反应包括注射部位红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿胀和注射部位皮疹。IV 血栓栓塞事件（TEE）包括深静脉血栓、缺血性卒中、门静脉血栓及肺栓塞。V 发生频率基于任何等级的实验室检查值。VI 参见选定不良反应的描述。VII 仅报告上市后的情况。VIII ACE-536-MDS-002中，呼吸困难包括劳力性呼吸困难。IX 电解质失衡包括骨、钙、镁及磷代谢异常和电解质及液体平衡异常。X ADR包括相似/分组术语。选定不良反应的描述骨痛接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 2.4%报告了骨痛，所有事件均为 1-2 级。接受注射用罗特西普治疗的 β-地中海贫血患者有 19.7%报告了骨痛（安慰剂为 8.3%）。与第 4-6个月相比（3.7%），前 3 个月骨痛（16.6%）发生率更高。大多数事件（41/44 起事件）为 1-2 级，3 起事件为 3 级。44 起事件中 1 起为严重事件，1 起导致治疗终止。关节痛接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 7.2%报告了关节痛，其中 0.6%为3 级及以上事件。接受注射用罗特西普治疗的 β-地中海贫血患者有 19.3%报告了关节痛（安慰剂组 11.9%）。其中 2 名患者因关节痛而终止治疗（0.9%）。高血压接受注射用罗特西普治疗的 MDS和 β-地中海贫血患者收缩压和舒张压较基线平均升高最高为 5 mmHg，而接受安慰剂治疗的患者则未观察到此反应。接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 12.5%报告了高血压事件（安慰剂为 9.2%）。25/335 名（7.5%）接受罗特西普治疗的患者报告了 3 级高血压事件（安慰剂为 3.9%）。接受注射用罗特西普治疗的 β-地中海贫血患者有 8.1%报告了高血压（安慰剂为 2.8%）。4 名（1.8%）患者报告了 3 级事件（安慰剂为 0.0%）。没有患者因高血压而停药。参见

。超敏反应

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超敏反应包括眼睑水肿、药物过敏、面部肿胀、眼眶周围水肿、面部水肿、血管性水肿、唇部肿胀、药疹。接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者有 4.6%（安慰剂 2.6%）报告了超敏反应，所有事件均为 1-2级。接受注射用罗特西普治疗的 β-地中海贫血患者中，有 4.5%（安慰剂 1.8%）报告了超敏反应。在临床研究中，所有事件均为 1-2 级。1 名患者因超敏反应而终止治疗（0.4%）。注射部位反应注射部位反应包括注射部位红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿胀和注射部位皮疹。3.6%的 MDS 患者报告了注射部位反应。2.2%的 β-地中海贫血患者（安慰剂 1.8%）报告了注射部位反应。在临床研究中，所有事件均为 1 级，未导致停药。血栓栓塞事件血栓栓塞事件（TEE）包括深静脉血栓、门静脉血栓、缺血性卒中和肺栓塞。在接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者中，TEE发生率为 3.9%（安慰剂为3.9%）。其中脑缺血和脑血管意外的发生率为 1.2%。所有 TEE 均发生在具有显著危险因素（房颤、卒中或心力衰竭和外周血管疾病）的患者中，与 Hb、血小板水平升高或高血压无关。参见

。在接受注射用罗特西普治疗的 β-地中海贫血患者中，TEE发生率为 3.6%（安慰剂为 0.9%）。所有事件均报告于行脾切除术且至少存在另一风险因素的患者中。参见

。免疫原性对接受注射用罗特西普治疗并可评价是否存在抗罗特西普抗体的 331 名MDS 患者中进行的分析显示，21 名（6.3%）患者治疗中出现抗罗特西普抗体检测结果阳性，其中 14 名（4.2%）呈抗罗特西普中和抗体阳性。在 β-地中海贫血的临床研究中，对接受注射用罗特西普治疗并可评价是否存在抗罗特西普抗体的 284 名 β-地中海贫血患者进行的分析显示，4 名（1.4%）患者治疗中出现抗罗特西普抗体检测结果阳性，其中 2 名（0.7%）呈抗罗特西普中和抗体阳性。在中和抗体存在情况下，罗特西普血清浓度趋于降低。在存在抗罗特西普抗体的患者中未报告重度全身性超敏反应。超敏反应型反应或注射部位反应与存在

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抗罗特西普抗体之间不存在相关性。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。妊娠妇女禁用注射用罗特西普（参见

）。动物研究显示本品具有生殖毒性（参见

），如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠，应停止治疗。

血栓栓塞事件(TEE)在 MDS 患者的对照临床试验中，使用注射用罗特西普治疗的患者中有13/335 （3.9%）报告了血栓栓塞事件（TEE），其中报告的 TEE中脑缺血和脑血管意外有 4/335（1.2%）的患者。所有 TEE 均发生在具有显著风险因素（房颤、卒中或心力衰竭和外周血管疾病）的患者中，与 Hb、血小板水平升高或高血压无关。在 β-地中海贫血的成人患者的对照临床试验中，使用注射用罗特西普治疗的患者中有 8/223 (3.6%)出现血栓栓塞事件（TEE），使用安慰剂治疗的患者中有1/109 (0.9%)发生 TEE。报告的 TEE包括深静脉血栓、肺栓塞和缺血性卒中。发生 TEE的所有患者均经脾切除术，并至少有一个引发 TEE的其他风险因素，如血小板增多症史或同时使用激素替代疗法。TEE 的发生与 Hb 水平升高不相关。在接受脾切除术且具有发生 TEE 的其他风险因素的 β-地中海贫血患者中，应权衡使用注射用罗特西普治疗的潜在获益与血栓栓塞事件的潜在风险。根据现行指南，β-地中海贫血患者存在较高血栓风险，应考虑进行血栓预防。血压升高在 MDS 和 β-地中海贫血的关键性临床研究中，接受注射用罗特西普治疗的患者收缩压和舒张压较基线平均升高最高为 5 mmHg。接受注射用罗特西普治疗的 MDS 患者中报告的高血压事件为 12.5%（安慰剂为 9.2%）。在成人 β-地中海贫血患者的对照临床试验中， 8.1%接受注射用罗特西普治疗的患者和 2.8%接受安慰剂治疗的患者报告了高血压不良反应。只有在血压得到充分控制的情况下才能开始使用注射用罗特西普。每次给药前监测血压。可能需要调整剂量或延迟注射用罗特西普给药，并根据现行临床指南接受高血压药物治疗。如果出现持续性高血压或原有高血压加重，应重新评估注射用罗特西普治疗的潜在获益。髓外造血（EMH）肿块

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在输血依赖性 β-地中海贫血成人患者中，有 10/315（3.2%）接受罗特西普治疗的患者和 0 例接受安慰剂治疗的患者观察到髓外造血（EMH）肿块。6/315 例（1.9%）接受罗特西普治疗的患者因 EMH肿块出现脊髓压迫症状。伴有 EMH 肿块的 β-地中海贫血患者具有已知的风险因素，如基线时 EMH肿块病史或脾切除术、脾肿大、肝肿大、低基线血红蛋白（＜8.5 g/dL）。体征和症状可能因解剖位置而异。在开始和治疗期间，监测 β-地中海贫血患者是否出现EMH 肿块引起的症状和体征或并发症，并根据临床指南进行治疗。如果髓外造血（EMH）肿块引起严重并发症，必须停止治疗。对于需要治疗控制 EMH肿块生长的患者，不推荐使用罗特西普。胚胎-胎儿风险胚胎-胎儿毒性：尚无药物相关风险的人体数据；但根据动物数据，当孕妇使用注射用罗特西普时，可造成胚胎损害。在动物生殖研究中，对妊娠期大鼠和家兔给予注射用罗特西普会导致着床后丢失、窝产仔数减少，以及骨骼变化发生率增加等。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的育龄女性在治疗期间和末次给药后至少 3 个月内采取有效的避孕措施。参见

和

。对驾驶和使用机器能力的影响注射用罗特西普可能会轻微影响驾驶和使用机器的能力。进行这些操作的反应能力可能会因疲劳、眩晕、头晕或晕厥的出现而受损（参见

）。因此，建议患者在了解了本品对其驾驶和使用机器能力的影响后谨慎操作。若内包装瓶密封破损或缺失，请勿使用。运动员慎用。

避孕有生育能力的女性在接受注射用罗特西普治疗期间以及末次给药之后至少3 个月内须采取有效的避孕措施。开始用注射用罗特西普治疗前，有生育能力的女性应进行妊娠测试。孕妇妊娠妇女禁用注射用罗特西普治疗（参见

）。目前尚无注射用罗特西普用于妊娠妇女的数据。动物研究显示具有生殖毒性（参见

）。如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠，应停止治疗。生育力

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尚无罗特西普对人类生育力影响的相关数据。基于动物研究结果，罗特西普可能会损害女性生育能力（参见

）。哺乳期妇女尚不清楚罗特西普或其代谢产物是否经人乳汁排泄。罗特西普可在哺乳期大鼠的乳汁中检出（参见

）。因罗特西普在新生儿/婴儿中的不良反应未知，所以在注射用罗特西普治疗期间必须权衡婴幼儿母乳喂养及妇女的治疗获益，在注射用罗特西普治疗期间和末次给药后 3 个月内决定是否停止母乳喂养或终止注射用罗特西普治疗。

尚未确定本品在儿童患者（18 岁以下）中的安全性和疗效。非临床数据参见

。

在注射用罗特西普治疗未接受过红细胞生成刺激剂（ESA）和 ESA 难治性或不耐受 ESA 治疗的 MDS 贫血患者的临床研究中，纳入了 356 名（80.7%）≥65岁的患者，其中包含 169 名（38.3%）≥75 岁的患者。在老年（≥65 岁）和年轻患者之间未观察到安全性或疗效差异。在 β-地中海贫血患者中进行的罗特西普临床研究未纳入足够数量的 65 岁及以上患者，因此尚未确定其反应是否与年轻受试者具有差异。

尚未进行正式的临床用药相互作用研究。同时使用铁螯合剂对罗特西普的药代动力学没有产生具有临床意义的影响。

注射用罗特西普药物过量可导致 Hb高于预期水平。一旦出现药物过量，应延迟治疗，直至 Hb ≤ 11 g/dL。

药效学低 RBC 输血负荷患者的血红蛋白升高在研究前 8 周内接受<4个单位 RBC 输注的患者中注射罗特西普治疗后，Hb在 7 天内升高，并与罗特西普最大血清浓度（Cmax）达峰时间相关。Hb 在首次给药后出现最大升高值，在β-地中海贫血患者推荐起始剂量的 0.6-1.25 倍剂量

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下约为 0.75 g/dL，或在 MDS患者推荐起始剂量的 0.75-1.75 倍剂量下约为 1 g/dL。继续给药后可进一步观察到 Hb 小幅增加。罗特西普（0.6-1.75 mg/kg）给药后，Hb水平在末次给药后约 6-8周恢复至基线水平。在基线输血负荷< 4 个单位/8 周的 β-地中海贫血或 MDS 患者中，罗特西普血清暴露量（AUC）增加与 Hb大幅升高相关。在需要输血（8 周内 RBC 输注≥2个单位）的 ESA 难治或不耐受的 MDS 患者中，罗特西普血清暴露量（时间平均AUC）的增加与达到至少连续 8 周摆脱输血的比例增加相关。药代动力学吸收在健康志愿者和患者中，注射用罗特西普皮下注射给药后吸收缓慢，在所有剂量水平下，血清中的 Tmax约为 7 天。群体药代动力学（PK）分析显示，在所研究的剂量范围内，循环系统对罗特西普的吸收呈线性，并且吸收不受皮下注射部位（上臂、大腿或腹部）的显著影响。分布在推荐剂量下，罗特西普在 MDS 患者中的几何平均表观分布容积（Vd/F）为 9.6 L，在β-地中海贫血患者中为 7.08 L。其分布容积较低表明罗特西普主要分布于细胞外液，与其大分子特性一致。生物转化罗特西普预计通过一般的蛋白质降解过程分解成氨基酸。消除罗特西普预计不会排泄到尿液中，因为其分子量较大超过了肾小球滤过阈值。在推荐剂量下，罗特西普在 MDS 患者中的几何平均表观总清除率（CL/F）为 0.47L/天，在β-地中海贫血中为 0.437 L/天。在 MDS 患者中的几何平均血清半衰期为约 14 天，在β-地中海贫血患者中为 11天。线性/非线性在 0.125-1.75 mg/kg 剂量范围内，血清中罗特西普 Cmax和 AUC的增加约与剂量成正比。罗特西普清除率与剂量或时间无关。当每三周给药一次时，罗特西普血清浓度在给药 3 次后达到稳态，蓄积比约为 1.5。起始剂量为 1 mg/kg 时，β-地中海贫血患者的平均（%变异系数[%CV]）稳态 AUC为 126（35.9%）天•µg/mL，MDS患者为 154（37.4%）天•µg/mL。特殊人群老年患者

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罗特西普群体 PK 分析包括年龄在 18 至 95 岁之间的患者，MDS 患者的中位年龄为 72 岁，β-地中海贫血患者的中位年龄为 32 岁。罗特西普的 AUC 和清除率在各年龄组（MDS 患者为<65岁、65-74岁和≥75 岁，β-地中海贫血患者为18-23岁、24-31岁、32-41 岁和 42-66岁）中的差异均不具有临床意义。肝功能损伤罗特西普群体 PK 分析包括肝功能正常（BIL、ALT和 AST ≤ ULN ；N =361）、轻度肝功能损伤（BIL > 1-1.5×ULN，ALT或 AST > ULN；N = 213）、中度肝功能损伤（BIL > 1.5-3×ULN，任何 ALT或 AST；N = 187）或重度肝功能损伤（BIL > 3×ULN，任何 ALT或 AST；N = 74）（根据美国国家癌症研究所-器官功能障碍工作组[NCI-ODWG]标准定义）的患者。未观察到肝功能类别、肝酶升高（ALT或 AST，达到 3×ULN）和总 BIL 升高（4-246 µmol/L）对罗特西普清除率的影响。各肝功能组的平均稳态 Cmax 和 AUC 的差异均不具有临床意义。肝酶（ALT或 AST）≥ 3 ×ULN 的患者的 PK 数据不足。没有肝硬化患者（Child-Pugh A、B 和 C 级）的 PK 数据，因为没有进行专门的研究。肾功能损伤罗特西普的群体 PK 分析包括根据肾脏疾病饮食改良（MDRD）公式定义的肾功能正常（eGFR≥ 90 ml/min；N = 463）、轻度肾功能损伤（eGFR 60-89 ml/min；N = 273）或中度肾功能损伤（eGFR 30-59 ml/min；N = 91）的患者。各肾功能组的平均稳态 Cmax 和 AUC 均无临床意义的差异。重度肾功能损伤（eGFR＜ 30ml/min）或终末期肾病患者的 PK 数据不足。其他内在因素年龄（18-95岁）、性别、人种/种族（亚裔 vs 白人，中国人 vs 非中国亚洲人 vs 非亚洲人）、基线白蛋白（30-56 g/L）、基线血清促红细胞生成素（2.4-2920U/L）、输血负荷（0-43 U/24周）、β地中海贫血基因型（β0/β0 vs. 非 β0/β0）、脾切除术这些因素均不会对罗特西普的 PK 产生有临床意义的影响。在β-地中海贫血患者（34-97 kg）和 MDS 患者（33-124 kg）中，罗特西普的表观 CL/F 和 Vd/F 随体重增加而增加。

- 骨髓增生异常综合征（MDS）在COMMANDS研究（NCT03682536）、MEDALIST研究（NCT02631070）和ACE-536-MDS-004研究（NCT04477850）中评价了注射用罗特西普在MDS患者中的疗效。COMMANDS研究

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COMMANDS（ACE-536-MDS-002）是一项3期、多中心、随机、开放标签、阳性对照研究，在需要输注红细胞的未经ESA治疗（内源性血清促红细胞生成素[sEPO]水平＜500 U/L）、IPSS-R极低危、低危或中危MDS或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）的贫血患者中比较注射用罗特西普与阿法依泊汀以评估注射用罗特西普的疗效和安全性。患者需在随机分组前至少8周输注2-6 个单位RBC/8周。研究中排除5q缺失 (del 5q)的MDS患者。主要终点是第1-24周RBC-TI ≥12周（84天）且同时平均Hgb升高≥1.5g/dL的应答率。患者接受至少24周治疗，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或符合任何其他治疗终止标准。如果有临床获益（定义为与基线相比，输血负荷减少≥2 单位RBC/8周）且无疾病进展，则在第24周后继续治疗。根据临床获益评估结果，只要继续符合临床获益标准或直至患者出现不可接受的毒性、撤回知情同意或符合任何其他停药标准，患者可继续开放标签治疗（使用罗特西普或阿法依泊汀）或停止治疗并进入治疗后访视阶段。共363名患者随机接受注射用罗特西普（N=182）或阿法依泊汀（N=181）皮下治疗，剂量分别为1.0 mg/kg（每3周一次）或450 U/kg（每周一次）。按基线时的RBC输血负荷、RS状态和sEPO水平进行分层随机化。允许注射用罗特西普增加2个剂量水平（至1.33 mg/kg和至1.75 mg/kg）。发生不良反应后可暂停给药，或在后续治疗中降低剂量；如果Hb水平相对于前一周期升高>2 g/dL，则降低剂量；如果给药前Hb≥12 g/dL，则暂停给药。所有患者均接受最佳支持治疗，包括根据需要输注RBC、使用抗生素、抗病毒和抗真菌治疗以及给予营养支持。本研究的最佳支持治疗不包括在研究治疗之外使用ESA。363名受试者的中位年龄为74岁（范围：31-93岁），其中55.4%为男性，44.6%为女性；79.6%为白人，0.6%为黑人或非裔美国人，12.1%为亚裔，7.7%的患者未报告人种。COMMANDS中MDS患者的关键基线疾病特征见表6。表 6. COMMANDS中 MDS患者的基线疾病特征

罗特西普(N = 182)阿法依伯汀(N = 181)Hb（g/dL），n（%）a中位值（最小值，最大值）

7.80 (4.7, 9.2)

7.80 (4.5, 10.2)自初次 MDS诊断后的时间（月）b中位值

7.97

5.13血清 EPO（U/L）类别，n（%）c≤200>200中位血清 EPO值145 (79.7)37 (20.3)77.245144 (79.6)37 (20.4)85.370

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罗特西普(N = 182)阿法依伯汀(N = 181)基线输血负荷/8周 d（pRBC单位），n（%）< 4单位≥4单位

118 (64.8)64 (35.2)111 (61.3)70 (38.7)基线时基于 WHO 2016 MDS分型，n（%）MDS-SLDMDS-MLDMDS-RS-SLDMDS-RS-MLDMDS/MPN-RS-T缺失1 (0.5)50 (27.5)2 (1.1)127 (69.8)2 (1.1)04 (2.2)47 (26.0)6 (3.3)118 (65.2)5 (2.8)1 (0.6)IPSS-R危险类别，n（%）极低危低危中危其他/缺失16 (8.8)130 (71.4)34 (18.7)2 (1.1)17 (9.4)133 (73.5)29 (16.0)2 (1.1)环状铁粒幼红细胞状态（根据 WHO标准），n（%）RS+RS-缺失133 (73.1)49 (26.9)0130 (71.8)50 (27.6)1 (0.6)SF3B1突变状态，n (%)突变型非突变型缺失114 (62.6)65 (35.7)3 (1.6)101 (55.8)72 (39.8)8 (4.4)Hb=血红蛋白；IPSS-R=修订版国际预后评分系统；MDS =骨髓增生异常综合征；MDS-SLD=MDS伴单系发育异常；MDS-MLD=MDS伴多系发育异常；MDS-RS-SLD=MDS伴环状铁粒幼红细胞伴单系发育异常；MDS-RS-MLD=MDS 伴环状铁粒幼红细胞伴多系发育异常；MDS/MPN-RS-T=骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多；RS+ =伴环状铁粒幼红细胞；RS- =不伴环状铁粒幼红细胞；SF3B1=剪接因子 3B 亚基 1AMDS突变基因a 应用 14/3天规则（只有输血至少 14 天后的血红蛋白测量值才能使用，除非在测量血红蛋白后 3 天内再次输血。如果在血红蛋白测量后 3 天内进行了输血，尽管该值距上次输血时间不足 14 天，仍将使用该血红蛋白值），基线血红蛋白值（用于疗效分析）定义为首次研究用药前 35天内或用药当天，中心或当地实验室，或输血记录中的输血前血红蛋白值（如有）中的最低值。b 从初始诊断日期至知情同意日期的月数。c 基线 EPO定义为试验药物首次给药前 35天内的 EPO最高值。

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d 基于随机化分组之前 8周收集的数据。

表7：COMMANDS中MDS患者的疗效结果终点罗特西普(N = 182)阿法依伯汀(N = 181)主要终点 RBC-TI≥12周且同时平均 Hb升高≥1.5 g/dL（第 1-24周）应答者人数（应答率%）(95% CI)110 (60.4)(52.9, 67.6)63 (34.8)(27.9, 42.2)共同风险差异（95%CI）a 25.4 (15.8, 35.0)p值 <0.0001比值比（95%CI）a 3.1 (2.0, 4.8)次要终点 根据 IWG评估的 HI-E≥8周（第 1-24周）b应答者人数（应答率%）(95% CI)135 (74.2)(67.2, 80.4)96 (53.0)(45.5, 60.5)共同风险差异（95%CI）a 21.5 (12.2, 30.7)p值 <0.0001比值比（95%CI）a 2.8 (1.8, 4.5) RBC-TI持续 24周（第 1-24周）应答者人数（应答率%）(95% CI)87 (47.8)(40.4, 55.3)56 (30.9)(24.3, 38.2)共同风险差异（95%CI）a 16.3 (7.1, 25.4)p值 0.0003比值比（95%CI）a 2.3 (1.4, 3.7) RBC-TI≥12周（第 1-24周）应答者人数（应答率%）(95% CI)124 (68.1)(60.8, 74.8)88 (48.6)(41.1, 56.1)共同风险差异（95%CI）a 18.8 (9.5, 28.0)p值 p<0.0001比值比（95%CI）a 2.5 (1.6, 4.0)EOT=治疗结束；Hb=血红蛋白；NE=不可估计；RBC=红细胞输注； RBC-TI=不依赖红细胞输注a 基于按基线RBC输血负荷（＜4，≥4 单位pRBC）、RS状态（RS +，RS-）和sEPO水平（≤200，＞200 U/L）分层的CMH检验。列出了单侧p值。

药理作用罗特西普是一种重组融合蛋白，可结合几种内源性 TGF-β 超家族配体，从而减弱 Smad2/3 信号传导。在 β-地中海贫血和 MDS 的小鼠模型中，罗特西普可降低异常升高的 Smad2/3 信号传导，并改善与无效红细胞生成相关的血液学参数。罗特西普在小鼠中通过促进骨髓中红系分化并提高晚幼红细胞（正成红细胞）比例而促进红细胞成熟，在人类中可增加红系前体细胞数量，从而促进红细胞生成。毒理研究遗传毒性本品未开展遗传毒性试验。

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生殖毒性在雄性和雌性大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，皮下注射给予罗特西普1-15 mg/kg，在最高剂量下[暴露量（以AUC计）约为人最大推荐剂量（MRHD）1.75mg/kg的7倍]可见对雌性生育力的影响，包括黄体、着床和活胎的平均数量显著减少，对雌性大鼠生育力的不良影响在14周恢复期后可逆；在雄性大鼠中未见不良影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠在妊娠第3天和第10天皮下注射给予罗特西普5、15、30 mg/kg，兔在妊娠第4天和第11天皮下注射给予罗特西普5、20、40mg/kg。在两个种属中观察到的不良影响包括活胎数减少和胎仔体重下降、吸收胎增加、着床后丢失和骨骼变异（如大鼠不对称胸骨中心和兔舌骨成角）增加，在暴露量（以AUC计）约为MRHD 1.75 mg/kg的7倍（大鼠）和16倍（兔）时观察到上述影响。在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期至离乳（妊娠第6天至产后第20天）每2周一次皮下注射给予罗特西普3、10、30 mg/kg，在所有剂量下均观察到F1代幼仔体重下降和肾脏不良反应（如膜增生性肾小球肾炎、肾小管萎缩/发育不全和偶尔与出血相关的血管扩张）。在暴露量（以AUC计）约为 MRHD1.75 mg/kg的1.6倍时观察到上述影响。罗特西普可穿透妊娠大鼠和兔的胎盘屏障。哺乳期大鼠的乳汁中可检测到罗特西普。致癌性本品未开展致癌性试验。在一项重复给药毒性试验中，幼龄大鼠在出生后第 7 天至第 91 天每 2 周一次皮下注射给予罗特西普 1、3、10 mg/kg。在 10 mg/kg 剂量下观察到血液恶性肿瘤（粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤），该剂量下暴露量（以 AUC计）约为 MRHD 1.75 mg/kg 的 4.4倍。

2~8°C 避光保存，请勿冷冻。

玻璃瓶装，1 瓶/盒。

未开封

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60 个月药品复溶后储存在原始容器中的复溶药品，在室温（≤ 25°C）下可维持 8 小时，在 2°C- 8°C下可维持 24 小时。从微生物角度来看，药品稀释后应立即使用。如果未立即使用，使用者有责任保证使用前的储存时间和条件在可使用的范围之内，正常情况下在 2°C - 8°C 下的保存时间不得超过 24 小时。不得冷冻复溶溶液。

JS20220003

25mg：国药准字 SJ 20220002；75mg：国药准字 SJ 20220003附条件批准上市

名称：Celgene Corporation, a Bristol-Myers Squibb Company注册地址：Route 206 and Province Line Road, Princeton, NJ 08543 United Statesof America

企业名称：Patheon Italia S.p.A.生产地址：Viale Gian Battista Stucchi 110, Monza 20900 Italy

名称：百时美施贵宝（中国）投资有限公司注册地址：上海市静安区南京西路 1717 号会德丰国际广场 17 楼邮政编码：200040电话：021-23218100传真：021-53862127医学咨询电话：800 820 8790（固话）或 400 821 8790（手机），周一至周五

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9：00-17：00（节假日除外）网址：www.bms.com.cn