注射用美罗培南

本品主要成分为美罗培南。化学名称：(-)-(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物

分子式：C17H25N3O5S·3 H2O分子量：437.51辅料：无水碳酸钠

按 C17H25N3O5S 计（1）0.25 g；（2）0.5 g

美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染：肺炎（包括院内获得性肺炎）、尿路感染、腹腔内感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。美罗培南单用或与其它抗微生物制剂联合使用可用于治疗多重感染。对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。

用法：美罗培南静脉推注的时间应大于 5 分钟，静脉滴注时间大于 15-30 分钟。美罗培南推注时，应使用无菌注射用水配制（每 5 mL 含 250 mg 本品），浓度约 50 mg/mL。美罗培南可使用下列输液溶解：0.9% 氯化钠注射液、5% 葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液。用量：成人：给药剂量和时间间隔应根据感染类型、严重程度及病人的具体情况而定。

肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或软组织感染，每 8 小时给药一次，每次 500 mg，静脉滴注。院内获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞减少患者的合并感染、败血症的治疗，每 8 小时给药一次，每次 1 g，静脉滴注。脑膜炎患者，推荐每 8 小时给药一次，每次 2 g，静脉滴注或推注。肾功能不全成人的剂量调整：肌酐清除率 ＜ 51 mL/min 病人按下面的规定减少剂量。

配制好静脉点滴注射液后应立即使用，使用前，先将溶液振荡摇匀。如有特殊情况需放置，仅能用生理盐水溶解，室温下应于 6 小时内使用（本药溶液不可冷冻）。

儿童：年龄 3 个月-12 岁的儿童，根据感染类型的严重程度、致病菌敏感性和病人的具体情况，每 8 小时按剂量 10-20 mg/kg 给药，体重超过 50 kg 的儿童，按成人剂量给药。脑膜炎儿童患者的治疗，剂量按每 8 小时 40 mg/kg 给药。目前尚无儿童肾功能不全的使用经验。婴幼儿：年龄 3 个月以下婴幼儿，本品疗效和耐受性尚不清楚，因此，年龄在 3 个月以下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南，肝、肾功能异常儿童未使用过美罗培南进行治疗。儿童临床研究中，多有报告出现轻度的 AST（GOT）、ALT（GPT）升高（参考

项）。

○感染日本上市前的临床研究 2683 例中有 47 例（1.8%）出现不良反应，以及 399 例（14.9%）发生了实验室检查的异常。主要为 ALT（GPT）升高（7.9%：203 例/2573 例）、AST（GOT）升高（6.9%：178 例/2573 例）、嗜酸粒细胞数量增多（3.5%：82 例/2345 例）。在日本进行的上市后使用情况调查中，调查总例数 5242 例中有 567 例（10.8%）出现包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为，ALT（GPT）升高（3.3%：174 件）、AST（GOT）升高（3.0%：155 件）等。上市后实际临床使用调查（1 日给药量超过 2 g）的 382 例中有 73 例（19.1%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应有肝功能异常（4.5%：17 件）、ALT（GPT）升高（4.5%：17 件）、AST（GOT）升高（4.5%：17 件）等。在日本进行的增加儿童用法用量的临床试验中，52 例中 23 例（44.2%）出现了包括实验室检查异常的不良反应。主要不良反应为，ALT（GPT）升高（26.9%：14 例）、AST（GOT）升高（17.3%：9 例）等。儿童的上市后实际临床使用调查的 1210 例中有 173 例（14.3%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应为，肝功能异常（6.0%：72 件）、AST（GOT）升高（2.7%：33 件）、ALT（GPT）升高（2.6%：31 件）等。在研究化脓性脑膜炎（成人）患者用法用量的临床试验中（5 例），有 5 例出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应为肝功能异常（4 例）。○发热性中性粒细胞减少症截至批准前的日本国内临床试验（成人以及儿童）107 例中有 50 例（46.7%），出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应有，肝功能异常（9.3%：10 例）、ALT（GPT）升高（8.4%：9 例）、腹泻（6.5%：7 例）、AST（GOT）升高（4.7%：5 例）等。上市后实际临床使用调查（成人以及儿童）的 1191 例中有 187 例（15.7%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要的不良反应有 ALT（GPT）升高（5.3%：63 件）、AST（GOT）升高（4.5%：54 件）、ALP 升高（30%：36 件）等。严重不良反应1）休克（＜0.1%）、速发过敏反应（＜0.1%）注意密切观察，一旦出现呼吸困难、不舒服、口腔感觉异常、哮鸣、头晕、便意、耳鸣、发汗、全身潮红、血管性水肿、荨麻疹等症状时，应立即停药并进行适当处理。2）急性肾损伤等严重的肾脏疾病（＜0.1%）定期检查肾功能，密切观察、发现异常时，应停药并进行适当处理。3）暴发性肝炎（频率不明*1））、肝功能异常（0.1-＜5%）、黄疸（＜0.1%）可能出现暴发性肝炎等重症肝炎、肝功能异常、黄疸，因此应进行密切观察如定期检查等，发现异常则立即停药并进行适当处理。4）伴有血便的重症结肠炎例如假膜性结肠炎等（＜0.1%）密切观察，出现腹痛、频繁腹泻等症状时，应立即停药并进行适当处理。5）间质性肺炎、PIE 综合征（＜0.1%）密切观察，出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线异常、嗜酸粒细胞数量增多等症状时，应停药并使用肾上腺皮质激素等进行适当处理。6）惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状（＜0.1%）密切观察，如有上述症状出现时，应立即采取停药等适当措施。尤其有肾脏疾病或中枢神经系统症状的患者容易发生，所以此类患者使用时要特别注意。7）中毒性表皮坏死溶解（Toxic Epidermal Necrolysis： TEN）（＜0.1%）、眼粘膜皮肤综合征（Stevens-Johnson 综合征）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状 （Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS 综合征）和急性全身发疹性脓包性皮病（频率不明*1））密切观察，如有此种症状发生时，应停药并进行适当处理。8）全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、溶血性贫血（频率不明*1））、白细胞减少、血小板减少（＜0.1%）定期做血液检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。9）血栓性静脉炎（频率不明*1））密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。其它不良反应出现以下不良反应时，应根据需要采取降低剂量、停药等适当措施。不良反应基于在日本进行的用于注册申请（包括追加适应症·用法用量申请）的临床试验以及上市后调查结果。*1）为上市后的自发报告等，故发生频率不详。*2）出现这类症状或异常时，应停药并进行适当处理。

对本品成份及其他碳青霉烯类抗生素过敏者禁用。使用丙戊酸的病人禁用。

一般注意事项（1）对碳青霉烯类、青霉素类或其他β-内酰胺类抗生素具有既往过敏史的患者则也可能对美罗培南出现过敏反应。本品与所有β-内酰胺类抗生素同样，极少报告出现过敏反应（但严重时可致死）。因此，在使用本药前，应详细询问患者过去对β-内酰胺类抗生素的过敏史。若对本药有过敏反应，应立即停药并作相应处理。（2）本人或父母、兄弟姐妹中有支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏体质的患者。（3）有严重肾脏疾病的患者，参考“用法用量”、“药代动力学”。（4）严重肝脏疾病的患者，有可能加重肝脏疾病。（5）老年患者，参考“老年用药”。（6）进食不良的患者或非经口营养的患者、全身状况不良的患者，有可能引起维生素 K 缺乏症状。（7）有癫痫史或中枢神经系统功能障碍的患者，发生惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状的可能性增加。（8）化脓性脑膜炎的患者，因疾病本身的过程以及药物容易透过血脑屏障，容易发生惊厥等中枢神经系统症状。重要注意事项（1）由于没有准确预知本药引起休克、速发过敏反应等的方法，所以应采取以下措施：1）给药前应充分问诊，特别是确认有无抗生素等过敏史。2）给药时应做好过休克的急救等准备。3）给药开始至给药结束期间，使患者保持安静状态，并密切观察。尤其是给药开始后阶段应密切观察。（2）给药后第 3-5 天应特别注意观察皮疹等不良反应的发生情况，症状出现时，采取改用其它药物等适当措施。继续给药时，也应继续注意观察不良反应。（3）使用本药前未能确定细菌敏感性时，应在给药开始后第 3 天确定其对本药是否敏感，然后判断使用本药是否适当。当细菌对本药不敏感时，应立即改用其它药物。（4）根据患者情况，在不得已的情况下未确定病原菌便开始使用本药时，若数日内病情未见好转，应采取改用其它药物等适当措施。继续给药时，也应随时观察症状好转情况，不得随意长期给药。（5）根据患者情况需连续给药 7 天以上时，应注意确认给药的理由，并观察是否出现皮疹及肝功能异常等不良反应，不得随意连续给药。（6）因有可能出现 AST（GOT）、ALT（GPT）升高的情况，因此连续给药 1 周以上时，务必进行肝功能检查。（7）对发热性中性粒细胞减少症进行治疗时应注意以下几点。1）仅对伴有发热的中性粒细胞减少症患者使用本药。2）观察到嗜中性粒细胞计数、发热恢复后，应考虑停止给药。3）如能确认为肿瘤性发热、药物热等非感染性发热时，应迅速停止给药。对实验室检查值的影响（1）除用试纸检查外，对用班氏试剂、斐林溶液做的尿糖检查，有时出现假阳性，应注意。（2）直接库姆斯试验有时呈阳性，应注意。（3）有时尿胆素原检查呈假阳性，应注意。

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白（PBPs）。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β-内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其他碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示，对一些铜绿假单胞菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大多数微生物有活性：1. 革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌（不包括青霉素耐药性菌株）、草绿色链球菌。2. 革兰阴性需氧菌：大肠埃希菌、沉感嗜血杆菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。3. 厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性，但是其临床意义尚不清楚：1. 革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、麦皮葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）。（注：葡萄球菌中凡对甲氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药性）2. 革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和β-内酰胺酶阴性菌株）、卡他莫拉菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌、粘质沙雷杆菌、志贺菌属等。3. 厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单细胞菌、痤疮丙酸杆菌等。

1. 血浆中浓度健康成人经 30 分钟静脉滴注时，药代动力学参数如下表所示，血浆中浓度依剂量而变动。对健康成人连续给药时的药代动力学与单次给药时几乎相同，无蓄积性。健康成人中的药代动力学参数*1）血浆清除率；*2）肾清除率美罗培南单次静脉滴注时血浆中浓度（健康成人）使用儿童感染患者 30 分钟静脉滴注时的血浆中药物浓度进行群体药代动力学分析得到的模型如下表所示。儿童感染患者的 PPK 模型另外根据上述模型推算得到的儿童感染患者的药代动力学参数如下表所示。PPK 模型推算得到的儿童感染患者的药代动力学参数（给药条件：30 分钟静脉滴注）美罗培南静脉滴注时血药浓度（儿童感染患者）2. 排泄本药主要从肾脏排泄。健康成人以及儿童感染患者经 30 分钟静脉滴注后，8 小时以内的尿中排泄率为：健康成人不论剂量大小为 60-65%，儿童感染患者平均为 61%。3. 组织内分布在痰、肺组织、胆汁、胆囊、腹腔渗出液、脑脊液中的分布良好。4. 肾脏疾病时的血中浓度和尿中排泄给有肾脏疾病的患者 0.5 g，经 30 分钟静脉滴注时，其药代动力学参数如下表所示。肾功能低下时，向尿中的排泄速度变慢。因此，对有肾脏疾病的患者使用本药时，需要适当调整剂量和给药间隔。健康成人及有肾脏疾病的患者的药代动力学参数*1）肌酐清除率；*2）血浆清除率；*3）肾清除率

美罗培南细菌回复致突变试验、中国仓鼠卵巢细胞 HGPRT 试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。

大鼠按 1000 mg/kg/天和食蟹猴按 360 mg/kg/天静脉给予美罗培南未见生殖毒性，也未发现对生育力和胎仔的损害（以体表面积计，分别为人推荐最大剂量（每 8 小时 1 g）的 3.2 倍和 2.3 倍；以 AUC 计，分别为人推荐最大剂量时暴露量的 1.8 及 3.7 倍）。但大鼠在 ≥ 250 mg/kg/天剂量下（以体表面积计，为人推荐最大剂量的 0.8 倍；以 AUC 计，为人推荐最大剂量时暴露量的 0.4 倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，静脉给予美罗培南，孕鼠体重轻微下降，但未见胚胎发育毒性。胚胎发育毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）为 750 mg/kg/天（以体表面积计，为人推荐最大剂量的 2.4 倍）。在大鼠围产期毒性试验中，静脉给予美罗培南，子一代雌性动物在孕期至子二代哺乳期间的体重偏低。除此之外，未发现孕鼠、子一代和子二代产生不良反应（包括子代发育、行为、功能测试和生殖能力）。母体及胚胎和子代发育的未见不良反应剂量（NOAEL）为 1000 mg/kg/天（以体表面积计，为人推荐最大剂量的 3.2 倍）。

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