注射用膦甲酸钠

本品主要成份为膦甲酸钠，其化学名为膦酰甲酸三钠六水合物。

分子式：CNa3O5P·6 H2O分子量：300.04辅料有：枸橼酸。

0.64 g（CNa3O5P 计）

艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎；免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。

本品加入 5% 葡萄糖或 0.9% 氯化钠稀释成 12 mg/mL（以 CNa3O5P·6 H2O 计），本品 1 支相当于含 CNa3O5P·6 H2O 1 g，取本品 3 支，加入溶剂稀释至 250 mL 即得）后，静脉滴注，剂量应个体化。艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎（肾功能正常）。诱导治疗：推荐初始剂量为 60 mg/kg，每 8 小时一次，静滴时间不得少于 1 小时，根据疗效连用 2-3 周。维持治疗：维持剂量为 90-120 mg/kg/日（按肾功能调整剂量），静滴时间不得少于 2 小时。维持治疗期问，若病情加重，可重复诱导治疗及维持治疗过程。免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒（HSV）性皮肤粘膜感染。推荐剂量为 40 mg/kg，每 8 或 12 小时一次，静滴时间不得少于 1 小时，连用 2-3 周或直至治愈。肾功能不全者可参照下表应进行剂量调整（表 1）表 1. 肾功能不全与用药剂量

的安全性和有效性尚未确立。儿童用药应再仔细评价，只有在获利大于风险时使用。

据文献报道，对 188 例 AIDS 患者的前瞻性临床试验及上市后出现的与本品有关、无关和不能判断的不良反应如下：肾功能损害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，肾功能异常、急性肾功能衰竭、尿毒症、多尿、代谢性酸中毒。停止用药 1-10 周内血清肌酐值能恢复至治疗前水平或正常。电解质：低钙血症、低镁血症、低钾血症、低磷血症或高磷血症。本品能螯合二价金属离子（Ca2 +、Mg2 +、Fe2 +、Zn2 +）。30%AIDS 患者使用本品出现可逆性低钙血症，呈量效关系。惊厥（包括癫痫大发作）：虽然许多患者出现惊厥可能因低钙血症或原有疾病（隐球菌脑膜炎、占位性病变或其他中枢神经系统肿瘤），但不能除外与本品的关系。贫血或血红蛋白降低：一般不同时伴有白细胞及血小板计数下降。许多 AIDS 患者同时接受 AZT 治疗，并在接受本品前已存在贫血。局部刺激：注射部位静脉炎，生殖泌尿道刺激症状或溃疡。全身：疲乏、不适、寒战、发热、脓毒症。胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎个例报道。代谢及营养失调：低钠血症和下肢浮肿，乳酸脱氧酶、碱性磷酸酶或淀粉酶升高。中枢及周围神经系统：Paraethesia、头痛、眩晕、非自主性肌肉收缩、震颤、共济失调、神经病。精神失调：厌食、焦虑、神经质、精神混乱、抑郁、精神病、激动、进攻性反应。肝胆系统：ALT 和 AST 异常。心血管：ECG 异常、高血压或低血压、室性心律不齐。其他：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、皮疹、肌肉无力。

对膦甲酸钠过敏禁用。

本品必须由专科医生严格按使用说明书使用。使用本品期间必须密切监督肾功能，根据肾功能情况调整剂量，做到给药个体化。本品不能采用快速或弹丸式静脉推注方式给药。静脉滴注速度不得大于 1 mg/kg/分。为减低本品的肾毒性，使用以前及使用期间患者应水化；静脉输液（5% 葡萄糖或生理盐水）量为 2.5L/日，并可适当使用噻嗪类利尿药。本品不能与其他药物混合静脉滴注，本品仅能使用 5% 葡萄糖或生理盐水稀释。本品不能与其他肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素，两性霉素 B 或万古霉素等同时使用。本品不能与静注喷他脒联合使用，以免发生低钙血症。避免与皮肤、眼接触，若不慎接触，应立即用清水洗净。

膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒 1 型和 2 型（ HSV-1 和 HSV-2）等疱疹病毒的复制。在不影响细胞 DNA 聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性 DNA 聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。瞵甲酸钠不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在体外对 HSV TK 缺失突变株和 CMV UL97 突变株有活性。所以，耐阿昔洛韦的 HSV 株或耐更昔洛韦的 CMV 株可能会对膦甲酸钠敏感。但是，伴有 DNA 聚合酶改变的耐阿昔洛韦和更昔洛韦突变株可能也耐膦甲酸钠。在体外试验中，将膦甲酸钠和更昔洛韦联用可见活性增强。

据资料报道，在美国对肾功能正常患者以 60 mg/kg/次剂最进行间歇静滴治疗（每 8 小时一次）的二个临床研究表明：首次用药后 Cmax分别为 573μM 和 445μM，Cmin分别为 28μM 和 88μM；使用至第 14 或 15 天的 Cmax分别为 579μM 和 517μM， Cmin分别为 110μM 和 105μM：血浆平均清除率分别为 178±48 mL/分和 130±44 mL/分。对接受间歇滴注者第 1 或第 3 天的研究提示平均血浆半衰期约 3 小时，给药量的 80-90% 以原形由尿排出。本品能进入患者脑脊液，脑脊液中药物浓度与患者的血脑屏障缺陷程度相关。本品可以蓄积在人的骨中，但蓄积程度尚未确定。

重复给药毒性：大鼠连续腹腔注射本品 90 天，剂量分别为 200、400、 800 mg/kg/日，犬连续静脉滴注本品 90 天，剂量分别为 60、120 mg/kg/日。结果显示，大鼠和犬的无毒性反应剂量分别为 200 和 60 mg/kg/日，毒性靶器官为肾脏，毒性反应表现为：部分大鼠肾曲小管有伊红色物质，部分犬出现恶心、呕吐、厌食等消化道症状，尿蛋白阳性，肾灶性间质炎和肾皮质曲管上皮细胞轻度变性。遗传毒性：当膦甲酸钠浓度大于 0.5 μg/mL 时，在 BALB/3T3 体外转化试验中表现出基因毒性作用。当膦甲酸钠浓度为 1000 μg/mL 时，在姊妹染色体互变试验中可见染色体畸变率增加。在小鼠体内试中，膦甲酸钠高剂量（350 mg/kg，以 AUC 计，其暴露量与临床预期值相当）可引起微核多染红细胞数增加。生殖毒性

瞵甲酸钠对大鼠的生育力和一般生殖行为未见不良影响。大鼠的围产期毒性试验结果阴性。但在以上试验中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推断其临床暴露水平下对人体生育力的潜在影响。雌性大鼠在交配前及交配期间、妊娠期间和产后 2l 天内皮下注射膦甲酸钠，剂量达 75 mg/kg/日时，可引起仔鼠骨骼异常数目轻度增加（＜5%）。在妊娠期间，家兔皮下注射膦甲酸钠 75 mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸钠 150 mg/kg/日（以 AUC 计，其暴露量分别约相当人体每日最大暴露量的 1/3 和 1/8），可使胎仔骨骼畸形/变异的发生率增加。上述动物研究尚不足以判断女性患者在膦甲酸的临床暴露量下的潜在致畸作用。尚不清楚膦甲酸钠是否从人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠给予膦甲酸钠 75 mg/kg 时，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸钠浓度是其血药峰浓度的 3 倍。致癌性：对大鼠和小鼠进行了经口给药 500 mg/kg/日和 250 mg/kg/日的致癌性研究。以 AUC 计算，其血浆药物暴露量分别为人体最大推荐剂量时的 1/3 和 1/5 时，未见致瘤作用。未禁食啮齿动物经口给的生物利用度 ＜ 20%。

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