注射用艾塞那肽微球

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注射用艾塞那肽微球说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用与对照药物相比，注射用艾塞那肽微球在大鼠中按临床相关暴露量给药时引起的甲状腺 C 细胞肿瘤发生率相对较高。尚不清楚注射用艾塞那肽微球在人类中是否引起甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为尚无法确定注射用艾塞那肽微球引起啮齿类动物甲状腺 C 细胞肿瘤的人类相关性(见

)。有MTC的个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病 2型(MEN 2 )患者禁用注射用艾塞那肽微球。告知患者使用 注射用艾塞那肽 微球 时有发生MTC的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状 (如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶 )。血清降钙素常规监测或甲状腺超声波检查对接受注射用艾塞那肽微球治疗患者MTC的检测价值尚不确定(见

)。

通用名称：注射用艾塞那肽微球商品名称：百达扬®/Bydureon®英文名称：Exenatide Microspheres for Injection汉语拼音：Zhusheyong Aisainatai Weiqiu

注射用艾塞那肽微球活性成份为艾塞那肽。

分子式：C184H282N50O60S分子量：4186.6 道尔顿

注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。注射用溶剂：羧甲基纤维素钠 、氯化钠、聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合2 / 33

物、磷酸氢二钠七水合物、注射用水。

注射用艾塞那肽微球：本品应为白色至类白色粉末。

用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，适用于单 用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

注射用艾塞那肽微球：2mg

推荐用量注射用艾塞那肽微球(2mg)应每 7 天(每周)皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。漏用如漏用一次且距离下次预定用药至少 3 天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每 7 天(每周)一次的常规用药计划。如漏用一次且 距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应 在下次预定用药时按照常规计划注射。改变每周用药方案如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。用法注射用艾塞那肽微球 由患者自行给药, 需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。 用药应在腹部、 大腿或上臂区域皮下 (SC)注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。完整的用药说明(带图示)请参见注射用艾塞那肽微球的使用手册。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球开始注射用艾塞那肽微球 治疗时不需要既往 艾塞那肽注射液 治疗。如果已用艾塞那肽注射液 的适宜患者决定开始使用 注射用艾塞那肽微球 ，其应停用 艾塞那肽注射液 。从艾塞那肽注射液 换用注射用艾塞那肽微球 的患者可能出现一过性(约两周)血糖浓度升高。

安全信息汇总艾塞那肽(注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液)临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。艾塞那肽(注射用艾塞那肽微球 和艾塞那肽 注射液)最常见的不良反应主要与胃肠道相关 (恶心、呕吐、腹泻和便秘 )。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与治疗刺激有关，并随时间减少。另外还发生了注射部位反应 (瘙3 / 33

痒、硬结、红斑 )、低血糖(与磺脲类药物联用 )和头痛。伴随 注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度。艾塞那肽注射液(每日2次)自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道 罕见(见

)。不良反应列表汇总临床试验和自发报告(临床试验中未观察到，发生频率不详)中发现的注射用艾塞那肽微球不良反应的发生频率总结于下表1中。在各器官系统中，将不良反应按绝对频率高低以 MedDRA首选术语分类列出，分类标准如下：十分常见(≥1／10)；常见(≥1／100， < 1 ／10)；偶见(≥1／1000，<1／100)；罕见(≥1／10000，<1／1000)；十分罕见(<1／10000)和不详(无法根据已有信息进行估计)。表1：注射用艾塞那肽微球临床试验和自发性报告中发现的不良反应系统器官分类 /不良反应术语发生率十分常见 常见 偶见 罕见 十分罕见 不详免疫系统疾病过敏反应 √1代谢和营养障碍低血糖(联用某种磺脲类药物治疗)√1食欲减退 √1脱水 √1神经系统疾病头痛 √1头晕 √1味觉障碍 √1嗜睡 √1胃肠道疾病肠梗阻 √1急性胰腺炎(见

)√2恶心 √1呕吐 √1腹泻 √1消化不良 √1腹痛 √1胃食管反流病 √14 / 33

腹胀 √1打嗝 √1便秘 √1胃肠气胀 √1皮肤和皮下组织疾病斑丘疹 √2瘙痒和/或荨麻疹 √1血管神经性水肿 √2注 射 部 位 脓 肿 和蜂窝织炎√2多汗症 √1脱发 √1肾脏和泌尿系统疾病肾功能改变，包括急性肾衰竭、慢性肾衰竭恶化、肾功能损害，血清肌酐升高 ( 见

)√1全身性疾病和给药部位反应注射部位瘙痒 √1疲劳 √1注射部位红斑 √1注射部位皮疹 √1无力 √1神经过敏 √1各种检查国 际 标 准 化 比 率(INR)3升高 (见

)√21 依据注射用艾塞那肽微球已完成的长期有效性和安全性研究得出的比率 (总计n=2868)(磺脲类治疗的患者，n=1002)。2 依据注射用艾塞那肽微球自发性报告数据得出的比率(分母未知)。3 INR：标准化凝血酶原时间选择的不良反应的描述低血糖注射用艾塞那肽微球 与磺脲类药物联用时的低血糖发生率增加 (24.0% vs5.4%)(见

)。为了降低联合使用磺脲类药物有关的低血糖风险，可能需考虑减少磺脲类药物的剂量(见

)。5 / 33

在接受二甲双胍治疗的受试者中(3% vs. 19%)以及在接受二甲双胍 + 磺脲类药物治疗的受试者中(20% vs. 42% )，联用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件发生率均明显比联用基础胰岛素低。在11项注射用艾塞那肽微球的研究中，大多数低血糖事件(99.9%, n=649 )程度轻微, 且在口服碳水化合物后治愈。一例受试者由于血糖值低(2.2mmol/l)被报告为重度低血糖，给予口服碳水化合物治疗后恢复。恶心最常报告的不良反应是恶心。在接受 注射用艾塞那肽微球 治疗的 受试者中，大约20%的人报告至少发生一起恶心事件，艾塞那肽 注射液每日2次治疗的受试者中则为34%。大多数恶心事件为轻度到中度。继续治疗后，大多数开始时出现恶心的受试者的反应频率随时间降低。在为期30周的对照试验期间由于不良事件退出的发生率： 注射用艾塞那肽微球治疗的受试者为6%，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者为5%。两个治疗组中导致退出的最常见不良事件 均为恶心和呕吐。 注射用艾塞那肽微球 治疗的受试者中由于恶心或呕吐退出的发生率 < 1% ，艾塞那肽 注射液每日2次治疗的受试者中为1%。注射部位反应在 5 项为期 24-30 周的药物对照试验中，注射用艾塞那肽微球治疗组受试者中的注射部位反应发生率(17.1%)高于艾塞那肽注射液治疗组(12.7%)、甘精胰岛素剂量调整治疗组 (1.8%)，也高于西格列汀基础上添加安慰剂组 (10.6%)、吡格列酮基础上添加安慰剂组 (6.4%)、二甲双胍基础上添加安慰剂组 (13.0%)。注射用艾塞那肽微球 治疗组中，与抗体阴性 受试者 (3.1%)相比，抗体阳性 受试者(14.2%)中更常见这些反应，并且在抗体滴度较高的 受试者中发生率较高

。 艾塞那肽注射液 治疗组中，抗体阳性 受试者(5.8%)和抗体阴性 受试者(7.0%)的注射部位反应发生率相似。注射用艾塞那肽微球治疗组中有 1%的受试者因注射部位不良反应(包括注射部位肿块，注射部位结节，注射部位瘙痒和注射部位反应)退出研究。使用注射用艾塞那肽微球 可能发生皮下注射部位结节。在一项收集和分析结节相关信息的为期 15 周的独立研究中，治疗期间 31 例受试者中 24 例 (77%)受试者出现至少一个注射部位结节；2 例(6.5%)受试者报告伴局部症状。事件平均持续时间为 27 天。结节的形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球制剂的已知特性。免疫原性根据蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点， 受试者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体 ，抗体滴度随时间 而降低。抗体是否出现及其滴度的高低不能预测受试者的降糖疗效。在注射用艾塞那肽微球 的5项药物对照研究中，在预先设定的时间间隔 (4-14周)测定了所有 注射用艾塞那肽微球 治疗患者(N=918)的抗艾塞那肽抗体。在这5项试验中，452例注射用艾塞那肽微球治疗患者(49%)在试验期间的任何时间检测出低滴度的艾塞那肽抗体 (≤125)，405 例注射用艾塞那肽微球 治疗患者(45%)在试验结束(24-30周)时检测出低滴度的艾塞那肽抗体。总体上，这些患者6 / 33

中的血糖控制水平与 379例无抗体滴度的 注射用艾塞那肽微球 治疗患者(43%)中观察到的水平相当。另有 107例注射用艾塞那肽 微球治疗患者(12%)在试验结束时检测出更高滴度的抗体。其中， 50例(6%)对注射用艾塞那肽微球 的血糖反应减弱(HbA1c降低<0.7%)；其余57例(6%)的血糖反应与未检测出抗体的患者相当

。在为期 30周的试验中，在基线时和从第 6周至第30周每隔4周进行抗艾塞那肽抗体评估， 注射用艾塞那肽微球 治疗患者中的平均抗艾塞那肽抗体滴度在第6周达到峰值，之后在第30周较峰值降低56%。接受注射用艾塞那肽微球 治疗的受试者，在为期30周及26周的临床研究期间，可能发生免疫性注射部位反应 (最常见的是瘙痒，伴 或不伴红斑)的发生率为9%。这些反应在抗体阴性 受试者中(4%)较抗体阳性 受试者中(13%)少见，抗体滴度越高此反应发生率越高 。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的临床试验中共有246例患者检测出与内源性 GLP-1或胰高血糖素有交叉反应的艾塞那肽抗体。在使用剂量范围内未观察到需要紧急治疗的交叉反应抗体。体重快速下降在一项为期 30 周的研究中，大约 3%(n=4/148)接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者至少经历过一次体重快速下降的时间段 (在两次连续随访期间体重下降超过 1.5kg/周)。心率升高在注射用艾塞那肽微球的 汇集临床研究中，观察到心率 (HR)自基线(74bpm)每分钟平均升高 2.6 次。15%的 注射用艾塞那肽微球治疗的患者心率平均升高≥10bpm；其他治疗组中约 5%至 10%的受试者心率平均升高≥10bpm。

甲状腺髓样癌有甲状腺髓样癌 (MTC)个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病 2 型(MEN 2)患者禁用注射用艾塞那肽微球。超敏反应既往对艾塞那肽或 注射用艾塞那肽微球 任何组分有严重超敏反应 的患者禁用注射用艾塞那肽微球。

甲状腺C细胞肿瘤的风险在雌雄大鼠中， 与对照组相比， 注射用艾塞那肽微球 按临床相关暴露量给药时引起甲状腺 C 细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性(见

)。雌性大鼠接受相当于 25 倍临床暴露量的注射用艾塞那肽微球时，观察到其恶性甲状腺 C 细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大鼠在 ≥2 倍临床暴露量时的甲状腺 C 细胞癌发生率高于对照组。未评价注射用艾塞那肽微球在小鼠中诱发 C 细胞肿瘤的可能性。其他 GLP-1 受体激动剂也可以在临床相关暴露量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺 C 细胞腺瘤和癌。注射用艾塞那肽微球是否能诱导人的甲状腺 C 细胞肿瘤包括甲状腺髓样癌尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C 细胞肿瘤的结果并不能在人体中验证。7 / 33

接受利拉鲁肽(另一种 GLP-1 受体激动剂)治疗患者中的 MTC 病例，在上市后已有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的 MTC 和 GLP-1 受体激动剂用药之间的因果关系。注射用艾塞那肽微球禁用于有 MTC 个人史或家族史的患者或患有 MEN 2的患者。告知患者使用 注射用艾塞那肽微球 时有发生甲状腺髓样癌的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状 (如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶)。接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，为早期发现 MTC 而进行常规血清降钙素监测或甲状腺超声的价值 尚不确定。因为甲状腺疾病的高发生率以及血清降钙素检测对 MTC 的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险。血清降钙素显著升高可能提示 MTC 的发生，并且通常 MTC 患者的降钙素值>50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。急性胰腺炎根据上市后数据，急性胰腺 炎包括致死性和非致死性出血或坏死性胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用 注射用艾塞那肽微球 后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状(包括持续性重度腹痛，有 时放射至背部，可能伴或不伴呕吐)。如怀疑胰腺炎，应及时停用 注射用艾塞那肽微球 并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应重新开始 注射用艾塞那肽微球 治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。低血糖(联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时)当艾塞那肽联合胰岛素促分泌药物 (如磺脲类)或胰岛素时 会增加低血糖风险。患者可能要减少 胰岛素促分泌药物 或胰岛素的剂量，从 而降低低血糖 风险(见

)。肾功能损害重度肾功能损害(肌酐清除率<30mL/min)或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球 ，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量 5μg 艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球 可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者(肌酐清除率 30 至 50mL/min)使用注射用艾塞那肽微球 时应谨慎。尚未在终末期肾病或重度肾功能损害患者 中研究注射用艾塞那肽微球。已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告 (包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰 )，有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种已知会影响肾功能或脱水状态的药物(例如血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂 )的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻 (伴或不伴脱水 )的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物(包括艾塞那肽 )后，观察到 许多病例的 肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。胃肠道疾病8 / 33

尚未在严重胃肠道疾病 (包括胃轻瘫 )患者中进行艾塞那肽 研究。患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注射用艾塞那肽微球。免疫原性患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体。 在 6 项为期 24-30 周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有 5 项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在 6%接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关。如血糖控制 疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗(见

)。超敏反应已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应 (如过敏反应和血管水肿 )的上市后报告。如果发生超敏反应，患者应停用 注射用艾塞那肽微球 和其他可疑药物并立即就医(见

)。注射部位反应上市后安全性监测数据 已报告使用注射用艾塞那肽微球 时会出现伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应 (如脓肿、蜂窝织炎、坏死 )。个别患者需进行手术干预治疗。(见

)。大血管事件风险尚没有临床研究 结论显示使用 注射用艾塞那肽微球 可以降低发生大血管病变的风险。中止治疗中止治疗后， 注射用艾塞那肽微球 的作用可能继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

注射用艾塞那肽微球 尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究 。在大鼠主要器官 的形成期给予母体注射用艾塞那肽微球 ，出现胎鼠生长迟滞和与母体效应有关的 骨骼骨化缺陷； 注射用艾塞那肽微球 在大鼠中没有致畸性。在动物发育研究中， 注射用艾塞那肽微球 的活性成分艾塞那肽引起腭裂、不规则骨骼骨化和新生鼠死亡数增加。 因此，只有当注射用艾塞那肽微球 对胎儿的潜在益处大于潜在风险时，才考虑妊娠期间使用。哺乳母亲皮下给药后在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽，其浓度小于或 相当于母体血浆浓度的 2.5%。尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。由于许多药物都在人乳中分泌，而且动物研究中 注射用艾塞那肽微球 显示潜在致肿瘤性， 因此需要根据药物对哺乳妇女的重要性， 以决定是否停止哺乳或停用 注射用艾塞那肽微球。有生育能力的妇女注射用艾塞那肽微球 的清洗期较长，因此有生育能力的妇女在接受 注射用艾塞那肽微球治疗期间应采取避孕措施。至少应在 计划怀孕前 3 个月停用注射用艾塞那肽微球。9 / 33

生育能力尚未在人体中进行对生育能力影响的研究。

尚未确定 注射用艾塞那肽微球 在儿童患者中的安全性和有效性。不推荐儿童患者使用。

在 5 项 24-30 周药物对照研究中，已在 132 例(16.6%)65 岁的患者和 20 例75 岁的患者中对 注射用艾塞那肽微球 进行研究。这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性 (N =152)和疗效(N =52)的差异，但是 由于≥75 岁的患者样本量较小，因此尚未得出其它结论。由于老年患者的 肾功能下降更常见，所以在老年患者中 开始注射用艾塞那肽微球治疗时应谨慎。

口服药物使用对乙酰氨基酚作为胃排空标志物进行的一项研究结果显示， 注射用艾塞那肽微球 延缓胃排空速度的作用甚微，预计对同时给药的口服药物的吸收速度和程度不会引起临床意义的降低。因此，不需调整对胃排空延迟敏感药物的剂量。在 2 型糖尿病患者中，注射用艾塞那肽微球不会对口服对乙酰氨基酚的吸收程度造成任何临床相关影响。华法林未进行注射用艾塞那肽微球 与华法林相互作用 的研究。在一项药物相互作用研究中，艾塞那肽注射液对 INR 没有显著影响(见

)。有艾塞那肽注射液与华法林合并使用时 INR 升高的上市后报告，有时伴有出血(见

)。在使用华法林的患者中，开始注射用艾塞那肽微球后应增加 INR 监测频率。当 INR 值稳定后，可按照通常推荐的间隔对使用华法林的患者进行 INR监测。磺脲类药物与磺脲类药物联用时会增加低血糖的风险，因此可能需调整磺脲类药物的剂量(见

)。儿童人群只在成年人中进行了相互作用研究。

在注射用艾塞那肽微球 的 5 项 24-30 周药物对照 研究中没有报告药物过量。在临床研究中， 艾塞那肽注射液 过量的影响有 重度恶心、重度呕吐和血糖浓度快速下降，包括需要 给予肠外葡萄糖治疗 的重度低血糖。如果发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。

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在全球进行的临床研究注射用艾塞那肽微球 的长期临床研究结果显示如下，这些研究包括 1628例受试者(804 例接受注射用艾塞那肽微球治疗)，54%为男性，46%为女性，281例受试者(其中 141 例接受注射用艾塞那肽微球治疗)≥65 岁。血糖控制 二甲双胍和 /或磺脲类药物联用以及二甲双胍和 /或噻唑烷二酮联用 的基础上，加用注射用艾塞那肽微球对比艾塞那肽注射液在两项研究中，注射用艾塞那肽微球 2mg 每周一次与艾塞那肽注射液起始5μg 每日二次、4 周后 10μg 每日二次做了对比。一项研究为期 24 周(n=252)，另一项研究为期 30 周(n=295)并有一个随后的开放的延长期，在延长期研究中 所有患者(n=243)均接受注射用艾塞那肽微球 2mg 每周一次治疗共 22 周。两项研究中无论背景降糖治疗如何， 注射用艾塞那肽微球 和艾塞那肽 注射液治疗组均观察到 HbA1c 的改善有临床意义。与艾塞那肽注射液相比，注射用艾塞那肽微球治疗后 HbA1c 降低达到≤ 7%或< 7%的受试者更多，且差异有临床和统计学意义(分别是 p < 0.05 ，p≤ 0.0001)。与基线相比，两个治疗组的体重均降低，但组间差异不显著(表 2)。在 30 周对照研究和 22 周非对照延长期研究中，观察到 HbA1c 进一步降低以及体重持续减轻。 延长期研究结束时，从艾塞那肽 注射液改用注射用艾塞那肽微球的可评价患者(n=121)与基线相比 HbA1c 改善程度与一直接受 52 周注射用艾塞那肽微球治疗的患者相同，降低 2.0%。表 2：二甲双胍和/或磺脲类药物联用以及二甲双胍和/或噻唑烷二酮联用的基础上，加用注射用艾塞那肽微球 对比艾塞那肽注射液的两项研究结果(意向治疗患者)注射用艾塞那肽微球2mg，每周一次艾塞那肽注射液10μg，每日二次为期 24 周的研究N 129 123平均 HbA1c(%)基线 8.5 8.4相比基线的变化( ± SE) -1.6 (± 0.1)** -0.9 (± 0.1)两组间相比基线变化的平均差异(95% CI) -0.67 (-0.94, -0.39) **HbA1c < 7%的患者(%) 58 30空腹血浆葡萄糖的变化 (mmol/l) ( ± SE) -1.4 (± 0.2) -0.3 (± 0.2)平均体重 (kg)基线 97 94相比基线的变化 ( ± SE) -2.3 (± 0.4) -1.4 ( ± 0.4)两组间相比基线变化的平均差异(95% CI) -0.95 (-1.91, 0.01)为期 30 周的研究N 148 147平均 HbA1c (%)基线 8.3 8.311 / 33

相比基线的变化( ± SE) -1.9 (± 0.1)* -1.5 (± 0.1)两组间相比基线变化的平均差异(95% CI) -0.33 (-0.54, -0.12) *HbA1c ≤7%的患者(%) 73 57空腹血浆葡萄糖的变化 (mmol/l) ( ± SE) -2.3 (± 0.2) -1.4( ± 0.2)平均体重 (kg)基线 102 102相比基线的变化( ± SE) -3.7 (± 0.5) -3.6 (± 0.5)两组间相比基线变化的平均差异(95% CI) -0.08 (-1.29, 1.12)SE =标准误，CI=置信区间， * p< 0.05，**p< 0.0001二甲双胍和/或磺脲类药物联用的基础上，加用注射用艾塞那肽微球 对比甘精胰岛素在一项为期 26 周比较注射用艾塞那肽微球 2mg 每周一次与甘精胰岛素每日一次的研究中，注射用艾塞那肽微球在 HbA1c 的改善优于甘精胰岛素。平均体重与甘精胰岛素相比有显著降低，且低血糖事件较少(表 3)。为期 156 周的结果与为期 26 周中期报告中的既往结果一致。与甘精胰岛素治疗相比，注射用艾塞那肽微球治疗持续显著改善了血糖控制和体重控制。 156周时的安全性结果与 26 周时报告的一致。表 3：二甲双胍和/或磺脲类药物联用的基础上，加用注射用艾塞那肽微球 对比甘精胰岛素的一项 26 周研究的结果(意向治疗患者)注射用艾塞那肽微球2mg，每周一次 甘精胰岛素 1N 233 223平均 HbA1c (%)基线 8.3 8.3相比基线的变化 ( ± SE) -1.5 ( ± 0.1)* -1.3 ( ± 0.1)*两组间相比基线变化的平均差异(95% CI) -0.16 (-0.29, -0.03)*HbA1c≤7%的患者(%) 62 54空腹血清葡萄糖的变化 (mmol/l) ( ± SE) -2.1 ( ± 0.2) -2.8 ( ± 0.2)平均体重 (kg)基线 91 91相比基线的变化( ± SE) -2.6 ( ± 0.2) +1.4 ( ± 0.2)两组间相比基线变化的平均差异(95% CI) -4.05 (-4.57, -3.52) *SE =标准误，CI=置信区间，* p<0.051 甘精胰岛素用药的目标为血糖浓度达到 4.0-5.5mmol/l (72-100 mg/dl)。甘精胰岛素治疗的患者在开始治疗时，甘精胰岛素的平均剂量为 10.1 IU/日，最后增加至 31.1 IU/日。二甲双胍的基础上，加用注射用艾塞那肽微球对比西格列汀、吡格列酮在一项为期 26 周的双盲研究中，在使用二甲双胍的受试者中加用注射用艾塞那肽微球 ，与每日最大剂量的西 格列汀和吡格列酮进行比较。所有治疗组的12 / 33

HbA1c 相比基线均显著降低。注射用艾塞那肽微球的 HbA1c 相比基线的变化优于西格列汀和吡格列酮，体重降低也显著优于西格列汀和吡格列酮组(表 4)。表 4：与二甲双胍联用 的基础上，加用 注射用艾塞那肽微球 对比西格列汀、吡格列酮的一项为期 26 周的研究的结果(意向治疗患者)注射用艾塞那肽微球2mg，每周一次西格列汀100 mg吡格列酮45 mgN 160 166 165平均 HbA1c (%)基线 8.6 8.5 8.5相比基线的变化( ± SE) -1.4 ( ± 0.1)* -0.8 (± 0.1)* -1.1 ( ± 0.1)*注射用艾塞那肽微球 对比西 格列汀，基线变化的平均差异(95% CI) -0.63 (, -0.89, -0.37)**注射用艾塞那肽微球 对比吡格列酮 ， 相 比 基 线 变 化 的 平 均 差 异(95% CI)-0.32 (-0.57, -0.06,)*HbA1c≤7%的患者(%) 62 36 49空腹血清葡萄糖的变化 (mmol/l)( ± SE) -1.8 ( ± 0.2) -0.9 ( ± 0.2) -1.5 ( ± 0.2)平均体重 (kg)基线 89 87 88相比基线的变化( ± SE) -2.3 ( ± 0.3) -0.8 ( ± 0.3) +2.8 ( ± 0.3)注射用艾塞那肽微球 对比西 格列汀，基线变化的平均差异(95% CI) -1.54 (-2.35, -0.72)*注射用艾塞那肽微球 对比吡格列酮 ， 相 比 基 线 变 化 的 平 均 差 异(95% CI)-5.10 (-5.91 , -4.28)**SE =标准误，CI=置信区间，* p< 0.05，**p< 0.0001体重在注射用艾塞那肽微球 所有研究中 均观察到体重相比基线下降。 无论是否发生恶心，其中发生恶心的患者体重平均下降 2.9 kg 到 5.2 kg ，未发生恶心的患者体重平均下降 2.2 kg 到 2.9 kg。体重和 HbA1c 均下降的患者比例为 70-79%(HbA1c 下降的患者比例为 88-96%)。血浆/血清葡萄糖注射用艾塞那肽微球 治疗使得空腹血浆/血清葡萄糖浓度显著下降，早在 4周时就能观察到血糖水平下降 ，还观察到餐后血糖水平下降。空腹血浆葡萄糖水平改善可一直持续到 52 周。β 细胞功能采用稳态模型 (HOMA-B)进行评估， 临床研究表明 注射用艾塞那肽微球 可改善 β 细胞功能。对 β 细胞功能的影响可持续 52 周。13 / 33

药理作用艾塞那肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。 GLP-1 是内源性肠促胰岛素激素。艾塞那肽与 GLP-1 受体特异性的相互作用，通过 cAMP 和/或14 / 33

其它细胞内信号传导通路的作用增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺 β细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的过量分泌，并延缓胃排空。毒理研究遗传毒性注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性和雄性小鼠皮下注射给予艾塞那肽 760µ g/kg/天（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2mg/周下 AUC 的 148 倍），未见对生育力的显著影响。雌性大鼠于妊娠第 6、9、12 和 15 天，皮下注射给予注射用艾塞那肽微球0.3、1、3mg/kg（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2mg/周下 AUC的 3、7 和 17 倍），2 次/日，在所有剂量水平均可见胎仔生长迟滞，在大于等于 1mg/kg 剂量下可见与母体摄食量和体重增重减少相关的胎仔骨骼骨化不全。未见明显致畸性。雌性小鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天，连续皮下注射给予艾塞那肽760µ g/kg/天（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2mg/周下 AUC 的148 倍），2 次/日，未见明显胚胎毒性。雌性小鼠自妊娠第 6 至 15 天，连续皮下注射给予艾塞那肽 6、68、460、760µ g/kg/天，2 次/日，在 6g/kg/天剂量下（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2mg/周下 AUC）可见胎仔腭裂、肋骨和头骨不规则骨化。兔自妊娠第 6 至 18 天（器官发生期），连续皮下注射给予艾塞那肽 0.2、2、22、156、260µ g/kg/天，在 2g/kg/天剂量下（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/周下 AUC 的 4 倍）可见胎仔不规则骨骼骨化。雌性小鼠自妊娠第 6 天至离乳（哺乳第 20 天），连续皮下注射给予艾塞那肽 6、68、760µ g/kg/天，2 次/日，在 6µ g/kg/天剂量下（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2mg/周下 AUC）可见出生后 2-4 天的新生仔鼠死亡率增加。艾塞那肽皮下给药可泌入哺乳小鼠乳汁，浓度小于或相当于 2.5%母体血浆浓度。15 / 33

致癌性在一项大鼠 104 周致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周 1 次皮下注射给予注射用艾塞那肽缓释制剂 0.3、1.0、3.0mg/kg（按暴露量计算，相当于人系统暴露量 AUC 的 2、9 和 26 倍），均可见甲状腺 C 细胞肿瘤发生率显著增加。与对照组（雄性 13%和雌性 7%）相比，所有剂量下雌性（27%至 31%）和 1.0、3.0mg/kg 剂量下雄性（分别 46%和 47%）的 C 细胞腺瘤发生率显著增加。与对照组（雄性和雌性均为 0%）相比，高剂量组雌性大鼠（6%）C 细胞癌发生率显著增加，低中高剂量组雄性大鼠中 C 细胞癌发生率分别为 3%、7%、4%，相比对照组未见明显统计学差异。雄性大鼠皮下注射给予艾塞那肽 3mg/kg 后，注射部位皮下组织可见良性纤维瘤增多。在任何剂量下均未见给药相关的注射局部纤维肉瘤。尚不清楚上述发现与人的相关性。在另一项大鼠 104 周致癌性试验中，雌性和雄性大鼠连续皮下注射给予艾塞那肽 18、70、250µ g/kg/天（按暴露量计算，相当于人系统暴露量 AUC 的3、6 和 27 倍），在低中高剂量组雌性大鼠中均可见良性甲状腺 C 细胞腺瘤，发生率分别为 14%、11%、23%，两个对照组雌性大鼠的发生率分别为 8%和5%。在一项小鼠 104 周致癌性试验中，雌性和雄性小鼠连续皮下注射给予艾塞那肽 18、70、250g/kg/天（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量 2mg/周下 AUC 的 16 倍），未见肿瘤发生。尚未评价注射用艾塞那肽缓释制剂对小鼠的致癌性。

吸收注射用艾塞那肽微球单次给药后，艾塞那肽从微球释放历时约 10 周。初期为表面结合 的艾塞那肽的释放，接着 是微球内的艾塞那肽逐渐释放， 所以在第2 周和第 6-7 周左右会先后出现两个艾塞那肽血浆浓度峰值，分别代表了微球的水化和溶蚀。注射用艾塞那肽微球每 7 天(每周)给药一次，每次 2mg，开始给药后 6-7 周内，观察到血浆艾塞那肽浓度逐渐升高。6-7 周之后，按照每 7 天(每周)一次的给药间隔，艾塞那肽的平均血浆浓度大约保持在 300 pg/mL ，表明已达到稳态。分布16 / 33

皮下注射单剂艾塞那肽注射液后，艾塞那肽的平均表观分布容积为 28.3L，预计注射用艾塞那肽微球的平均表观分布容积与其相同。代谢和消除非临床研究显示 ，艾塞那肽主要通过肾小球滤过消除然后通过蛋白水解降解。人体中艾塞那肽的平均表观清除率为 9.1 L/h ，且与剂量无关。停用注射用艾塞那肽微球 治疗后大约 10 周，艾塞那肽血浆浓度降至最低可测浓度 (10pg/mL)以下。药物相互作用对乙酰氨基酚在注射用艾塞那肽微球治疗(每周 2mg)14 周后给予 1000 mg 对乙酰氨基酚片(空腹或进食时服用)，未观察到对乙酰氨基酚 AUC 与对照期相比出现显著变化。对乙酰氨基酚 Cmax 降低 16%(空腹)和 5%(进食)，Tmax 从对照期的大约 1小时增加为 1.4 小时(空腹)和 1.3 小时(进食)。已经对艾塞那肽注射液 与以下药物的相互作用进行了研究。预计 注射用艾塞那肽微球的潜在药物相互作用与艾塞那肽注射液相似。地高辛口服地高辛(0.25 mg 每日一次)30 分钟前， 合用重复剂量的艾塞那肽注射液，可降低地高辛的 Cmax 降低 17%，Tmax 延迟了约 2.5 小时；但总体稳态药代动力学暴露量(如 AUC)无改变。洛伐他汀与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40 mg、单剂量)口服给药前 30 分钟给予艾塞那肽注射液 (10 g 每日二次)，使洛伐他汀 AUC 和 Cmax 分别降低约40%和 28%，Tmax 延迟约 4 小时。在一项为期 30 周的艾塞那肽注射液对照临床研究中，已服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液，对血脂水平与基线相比无相应的改变。赖诺普利在服用恒定剂量赖诺普利(5-20 mg/ 天)的轻、中度高血压患者中，合用艾塞那肽注射液(10 µ g每日二次)不改变赖诺普利稳态 Cmax 或 AUC ，Tmax 延迟 2小时。患者 24 小时平均收缩和舒张压没有改变。口服避孕药在健康女性受试者中进行了艾塞那肽注射液(10 µ g 每日二次)对单剂量和多剂量口服避孕药联用(30 µg炔雌醇加 150 µg左炔诺孕酮)的影响的研究。与单独服用口服避孕药相比，在艾塞那肽注射液给药后 30 分钟重复给予口服避孕药(OC)，炔雌醇和左炔诺孕酮的 Cmax 分别下降 45%和 27%，炔雌醇和左炔诺孕酮的 Tmax 分别延迟了 3.0 小时和 3.5 小时。与单独给予 OC 相比，艾塞那肽注射液给药 1 小时前每日重复给予 OC，炔雌醇平均 Cmax 降低 15%，但左炔诺孕酮的平均 Cmax 无显著变化。对于这两种方案，艾塞那肽注射液不改变每日重复给予口服避孕药后左炔诺孕酮的平均谷浓度。但是，与单独给予 OC 相比，艾塞那肽注射液注射后 30 分钟给予 OC，炔雌醇的平均谷浓度升高 20%。在此17 / 33

项研究中，食物对 OC 可能的影响干扰了艾塞那肽注射液对 OC 药代动力学的影响，(见

)。华法林在健康志愿者中，重复剂量的艾塞那肽注射液(给药第 1-2 天：5 µ g每日二次，第 3-9 天：10 µ g 每日二次 )用药 35 分钟后给予华法林 (25 mg )，华法林Tmax 延迟 2 小时。未观察到对华法林 S-和 R-对映体的 Cmax 或 AUC 的临床相关作用。艾塞那肽注射液不显著改变华法林的药效学特性 (根据 INR 反应评估)(见

)。特殊人群肾功能受损患者未在重度肾功能受损(肌酐清除率<30mL/min)或正在接受透析的终末期肾病患者中进行 注射用艾塞那肽微 球的研究。对肾功能受损 的患者接受注射用艾塞那肽微球 2mg 后进行群体药代动力学分析表明，与肾功能正常患者 (N=84)相比 ， 中度(N=10)和轻度 (N=56)肾 功 能受 损 患者 的 暴露量分别 增 加约 62%和33%。在一项艾塞那肽注射液用于接受透析的终末期肾病患者的研究中，与正常肾功能受试者相比，平均艾塞那肽暴露量增加 3.4 倍。肝受损患者未在急性或慢性肝功能受损患者中进行注射用艾塞那肽微球的研究。年龄22-73 岁患者的群体药代动力学分析提示年龄对艾塞那肽的药代动力学没有影响。(见

)。性别群体药代动力学分析提示性别对 注射用艾塞那肽微球 给药后艾塞那肽的稳态浓度没有影响。种族在白种人、西班牙裔和黑人患者 中，注射用艾塞那肽微球 给药后的艾塞那肽的稳态浓度无明显差别。体重指数体重指数(BMI)≥30kg/m2 和<30kg/m2 的患者群体药代动力学分析提示 BMI对艾塞那肽的药代动力学无明显影响。儿童未在儿童患者中进行注射用艾塞那肽微球研究(见

)。

 在有效期内或准备使用前应置于 2℃-8℃、避光保存，过期后不应使用。在外包装盒和单剂量药盒盖上可找到有效期。 不可冷冻。禁止使用冷冻过的注射用艾塞那肽微球。18 / 33

 如果需要，每个单剂量药盒可在不超过 25℃条件下保存 4 周。 只有澄清、不含颗粒物质的溶剂才能使用。 混悬后，药液应呈白色至类白色且浑浊。 必须在注射用艾塞那肽 微球与溶剂形成混悬液并转移至注射器后立即注射。 将带有针头的注射器弃于放锐器用的容器中妥善处置。针头或注射器不可重复使用或共用。 置于儿童接触不到的地方。

包装中含有 4 个单剂量药盒。

 一个含注射用艾塞那肽微球的 I 型玻璃瓶+氯化丁基橡胶塞 一支内装 0.65ml 注射用溶剂的预充式注射器，注射用溶剂为无色至浅黄色或浅棕色澄明溶液，于光照度为 2000～3750lx 下检视，无可见微粒。 一个药瓶适配器 两个注射用针头（23G，5/16＂）（一个供备用）不要替换药盒中的针头或任何其它内容物。

36 个月。

进口药品注册标准 JX20160251。

Amylin Ohio LLC8814 Trade Port Drive, West Chester, Ohio 45071, USA.

国内联系电话：800-820-8790或400-821-8790

江苏省无锡市新区黄山路2号邮编：214028咨询电话: 400 828 1755，800 828 8116传真：021-38723255网址：www.astrazeneca.com.cn

后附《使用手册》，每次使用注射用艾塞那肽微球前，请仔细阅读《使用手册》。19 / 33

使用手册(注射用艾塞那肽微球)百达扬®/Bydureon®使用百达扬 ®(注射用艾塞那肽微球 )前，医务人员将告知您产品的正确使用方法。每次使用百达扬®前，请仔细阅读本使用手册。此份使用手册不能替代您与医生沟通您的健康状况和治疗。准备不得将注射用艾塞那肽微球 的药瓶和针头与他人共用。否则，您会使他人受感染或被他人感染。注射用艾塞那肽微球不适用于盲人或视力不好的人群自行注射。提供给您的注射用艾塞那肽微球药盒包括(以下列出的产品不是全部提供)：

 1个注射用艾塞那肽微球药瓶 1个注射器 2个针头 1个药品连接器 酒精棉棒 干净平整的台面 锐器盒，用于丢置用过的针头、药瓶及注射器。参见 第4步“使用过针头和注射器的处理。”

使用方法 单剂量药盒

从此处撕开封口，查看各部件。20 / 33

打开盒盖，进行后续操作。

关于部件的指导 单剂量药盒

盒内包含什么为获取正确的剂量，请阅读每一页，并按顺序进行每一步操作。

 开始准备 连接部件 混合药物，填充注射器注射器活塞内装液体(溶剂)白盖剂量线 药瓶绿盖 药瓶连接器纸质封盖瓶内粉末是您的药。药瓶连接器包装橙色连接器针头单剂量药盒内含一个备用针头(未显示)以备您不时之需。 蓝盖 针头 针头帽注射器针头(2)药瓶药瓶连接器21 / 33

 注射药物如何保存百达扬 在 2℃-8℃冰箱中冷藏保存。 如需要，本药盒可以在冰箱外的 20℃-25℃条件下最多保存 4 周。 未使用前，请避光保存。 单剂量药盒不可冷冻。 禁止使用过期产品。有效期印在药盒的外包装上。 注射用艾塞那肽微球应置于儿童接触不到的地方。1. 开始准备1a)从冰箱中取出一个单剂量药盒。1b) 洗手。注射前用肥皂和水或酒精棉球清洁注射部位。

揭掉纸盖，打开单剂量药盒。取出注射器。注射器中的液体应澄清且不含颗粒。注射器中有气泡属正常现象。将注射用针头、药瓶适配器包装、药瓶和注射器放置于干净、平整的桌面上。

拿起注射用针头，旋开蓝盖。放下带帽的针头。之后您将会用到它。如果需要，药盒 中还有一个备用针头。22 / 33

拿起药瓶。在坚硬的表面上敲击几下，使粉末松动。

用拇指揭掉绿盖。放下药瓶。2. 连接部件

拿起药瓶适配器包装，揭掉纸盖。不要碰到里面的橙色药瓶适配器。

一手捏住药瓶适配器包装。另一只手捏住药瓶。敲击！23 / 33

将药瓶的顶端牢牢按入橙色药瓶适配器中。

将药瓶连同橙色药瓶适配器一同从药瓶适配器包装中拿出。

现在药瓶应如图所示。放置一旁备用。

拿起注射器。用另一只手牢牢握住白盖上的2个灰色方块。24 / 33

折断白盖

注意不要推动注射器活塞。

像折断一根棍子一样折断白盖。

折断后的盖子应如图所示。您不再需要这个盖子了，可以将其丢弃。

注射器现在应如图所示。

现在，拿起带有橙色药瓶适配器的药瓶。将橙色药瓶适配器拧到注射器上，直至完全固定。在拧时，一定要握住橙色药瓶适配器。不可拧得过紧。折断！折断！25 / 33