注射用艾诺凝血素 α

第 1 页，共 21 页核准日期：XXXX 年 X 月 X 日

注射用艾诺凝血素 α 说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用艾诺凝血素 α商品名称：赛玖凝®，ALPROLIX®英文名称：Eftrenonacog alfa for Injection汉语拼音：Zhusheyong Ainuoningxuesu α

活性成份：艾诺凝血素 α（重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）辅料：蔗糖、甘露醇、盐酸、L-组氨酸和聚山梨酯 20

注射用艾诺凝血素α （注射用重组人凝血因子IX-Fc融合蛋白）是一种无菌、无热原、不含防腐剂的白色至类白色冻干粉末， 可用静脉注射用稀释剂复溶。 复溶后， 溶液外观呈澄清至微弱乳光，无色。

注射用艾诺凝血素α（注射用重组人凝血因子IX-Fc融合蛋白）适用于成人和儿童B型血

● 按需治疗以及控制出血事件，● 围手术期的出血管理，● 常规预防，以降低出血事件发生的频率。

本品不适用于 B 型血友病患者的免疫耐受诱导。

250 IU/瓶、500 IU/瓶、1000 IU/瓶、2000 IU/瓶。

第 2 页，共 21 页仅用于复溶后静脉注射。剂量● 治疗剂量和治疗持续时间取决于患者因子 IX 缺乏的严重程度、出血的部位和程度、患者个体的药代动力学特征和\或患者的临床状况。● 患者的药代动力学（例如，半衰期、体内回收率）和临床应答可能不同。本品的使用剂量和频率应基于患者个体临床应答。● 在年龄＜12 岁的儿童患者中可能需要更频繁给药或更高的剂量， 特别是在年龄＜6 岁的儿童中（见

）]。 对于年龄≥12 岁的患者， 通常无需进行基于年龄的剂量调整。● 使用经验证的体外、以活化部分凝血活酶时间（aPTT）为基础的一期凝固法来测定本品效价， 该测定方法已经过因子 IX 浓缩物的世界卫生组织（WHO）国际标准校准。● 临床实验室中的因子 IX 活性测定可能受 aPTT 试剂类型或所用实验室标准的影响（见

）。平均而言，1 IU/kg 体重的本品使成人和≥6 岁儿童的因子 IX 的循环水平增加约 1%[IU/dL]，6 岁以下的儿童增加 0.6%[IU/dL]。使用以下公式估算所需剂量， 或体内预期因子IX 水平的峰值增幅， 表示为IU/dL（或正常值的百分比）：预期因子 IX 的上升水平（IU/dL，或正常值的百分比）=[总剂量（IU）/体重（kg）]×回收率[（IU/dL）/（IU/kg）]或者剂量（IU）=体重（kg）×需要的因子 IX 的上升水平（IU/dL，或正常值的百分比）×回收率的倒数（（IU/kg）/（IU/dL））● 应考虑在择期大手术之前确定患者的体内回收率[（IU/dL）/（IU/kg）]， 并确认在大手术和大出血之前已达到目标因子 IX 水平。按需治疗以及控制出血事件按需治疗以及控制出血事件所需的本品剂量见表 1。

第 3 页，共 21 页表 1： 用于控制出血事件的剂量目标出血类型 所需的循环因子 IX 水平（IU/dL或正常值的百分比）

给药间隔（小时）轻度和中度例如：单纯性关节积血，无神经血管损害的 浅表肌（髂腰肌除外）出血、浅表软组织 以及 粘膜 出血

30-60 如有进一步出血迹象，则每48 小时重复一次。严重例如：伴神经血管损伤或大量失血的髂腰肌和深部肌肉出血；咽、咽后、腹膜后 以及 中枢神经系统出血80-100考虑 6-10 小时后重复给药，然后在前 3 天每 24 小时给药一次。由于本品的半衰期较长，在第 3 天后可减低剂量， 给药间隔可延长至每 48 小时或更长时间给药一次，直至出血停止并创面愈合。围手术期的出血管理围手术期的本品剂量管理见表 2。

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表 2： 围手术期管理的剂量目标手术类型 所需的循环因子 IX 水平（IU/dL或正常值的百分比）给药间隔（小时）小手术（包括简单拔牙）

50 -80单次输注可能就足够。24-48 小时后根据需要重复给药，直到出血停止并创面愈合。大手术60-100（初始水平）

考虑 6-10 小时后重复给药，然后在前 3 天每 24 小时给药一次。由于本品的半衰期较长，第 3 天后可减低剂量， 并且在术后环境下给药频率可延长至每 48 小时或更长时间给药一次， 直至出血停止并创面愈合。

常规预防● 成人和≥12 岁青少年的推荐起始剂量为 50 IU/kg，每周一次，或 100 IU/kg，每 10 天一次。● 对于年龄＜12 岁的儿童，以 60 IU/kg 的剂量开始给药，每周一次。应根据个体应答情况调整给药方案。 在年龄＜12 岁的儿童中可能需要更频繁给药或更高的剂量，特别是在年龄＜6 岁的儿童中。复溶1. 复溶过程中使用无菌操作法（洁净无菌）和平坦的台面。2. 使用前， 使含有白色至类白色冻干粉末的本品小瓶和预充式稀释剂注射器达到室温。3. 从本品小瓶上取下塑料盖，并用酒精棉擦拭小瓶的橡胶塞并使其干燥。4. 向后撕拉， 将背部封膜从小瓶适配器包装中完全移除。 请勿从包装中取出小瓶适配器或触摸小瓶适配器内部。

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5. 将本品小瓶放在平坦的台面上， 并用一只手握住它， 以保持稳定。 再用另一只手将适配器放在小瓶上。 将适配器穿刺器对准小瓶橡胶塞的中心正上方， 并将适配器垂直向下推，直至穿刺器刺穿瓶塞的中心并完全插入。6. 提起包装盖，从小瓶适配器上移除并弃去包装盖。7. 将推杆固定在圆盘上。 将推杆的尖端插入注射器的末端。 顺时针转动直至其牢固连接。仅使用本品包装中提供的稀释剂注射器复溶制剂。

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8. 用一只手握住稀释剂注射器脊状部分将其固定在盖子正下方， 使盖子朝上。 如果盖子已被移除或未牢固连接，则请勿使用。9. 用另一只手抓住盖子并将其折弯至 90°，直至脱落。盖子脱落后，您将会看到注射器的玻璃尖端。请勿触摸注射器的玻璃尖端或盖子内侧。10. 将小瓶置于平坦的台面上， 然后将注射器尖端插入适配器开口。 顺时针旋转注射器，直至其与适配器牢固连接。11. 缓慢按压推杆，使所有稀释剂注入小瓶中。 在该过程之后，推杆可能会略微回升，这是正常情况。12. 在注射器仍与适配器连接的情况下， 轻轻旋摇小瓶， 直至产品完全溶解。 最终溶液应为澄清至微弱乳光， 无色。不得振摇。 如果含有可见异物或浑浊， 请勿使用复溶的本品。13. 确保完全压下推杆。 倒置小瓶。 缓慢拉动推杆， 将溶液吸入注射器中。 注意不要将推杆完全拉出注射器。14. 轻轻地从小瓶适配器上拧下注射器， 并将小瓶和连接小瓶的适配器一同弃去。请勿触摸注射器尖端或盖子内侧。15. 尽快使用复溶的本品， 不得晚于复溶后3 小时。 避免阳光直射。复溶后请勿冷藏。若要在上面的第 12 个步骤之后组合两个或更多个本品小瓶，请遵循以下合并步骤：1. 逆时针旋转， 将稀释剂注射器从小瓶适配器中取出， 直至完全脱离。 在准备好将大号鲁尔锁注射器连接到下一个小瓶（连接有小瓶适配器）之前， 请勿拆下稀释剂注射器或大号鲁尔锁注射器。2. 将小瓶适配器连接到小瓶上，因为需要连接大号鲁尔锁注射器。3. 通过顺时针旋转，连接一个单独的大号鲁尔锁注射器，直至其牢固连接。4. 缓慢拉动推杆，将溶液吸入注射器中。

第 7 页，共 21 页5. 对所需要的每个小瓶重复该合并过程以获得所需剂量。一旦合并到所需剂量后，使用大号鲁尔锁注射器进行给药。复溶后注射用艾诺凝血素 α （注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）复溶后， 在室温 （最高30℃） 的条件下储存不得超过3 小时。避免产品受阳光直射。 复溶后3 小时后丢弃未使用的任何产品。给药仅用于静脉注射● 给药前，肉眼检查复溶的本品溶液，观察是否存在不溶性微粒和出现变色。如果观察到不溶性微粒或变色，请勿使用。● 请勿将复溶的本品与其他药物一起用于同一管路或容器中。

临床试验中报告的常见不良反应（发生率≥1%）为头痛、口腔感觉异常和尿路梗阻。临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此一个药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中不良反应的发生率进行直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在患重度至中重度 B 型血友病（≤2%内源性 FIX 活性）的经治疗的患者（PTP）中已完成的 3 项研究（一项成人和青少年研究，一项儿童研究和一项扩展研究）中，对本品进行了评价。在接受治疗的 153 例受试者中，30 例（20%）为儿童（1 至 11 岁），11 例（7%）为青少年（12 至 17 岁），112 例（73%）为成人（18 至 71 岁）。126 例受试者（82.4%）至少接受了 52 周治疗，107 例受试者（69.9%）至少接受了 104 周治疗，67位受试者（43.8％）接受了至少 208 周治疗。暴露总天数（ED）为 26106，各受试者的ED 中位数为 165（范围 1-528）。 在总共 561 个受试者-年中监测不良事件。

第 8 页，共 21 页在接受本品治疗的 153 例受试者中，有 14 例（9.2%）报告了不良反应（AR）。总结见表 3。无受试者因不良反应而退出试验。在这些经治疗患者的试验中，未检测到因子 IX 抑制物（中和抗体），未报告速发过敏反应或血管血栓栓塞事件。

表 3： 不良反应总结系统器官分类 不良反应 受试者数量（%）N=1531神经系统疾病 头痛头晕味觉障碍2 (1.3)1 (0.7)1 (0.7)胃肠系统疾病 口腔感觉异常呼出气味2 (1.3)1 (0.7)全身性疾病及给药部位反应 疲乏输注部位疼痛1 (0.7)1 (0.7)心脏疾病 心悸 1 (0.7)肾脏及泌尿系统疾病 尿路梗阻 2血尿肾绞痛2 (1.3)1 (0.7)1 (0.7)血管疾病 低血压 1 (0.7)代谢及营养类疾病 食欲下降 1 (0.7)1 来自成人和青少年研究、儿童研究和扩展研究的 153 例既往接受过本品治疗的患者（PTP）。2 水合作用后，血尿受试者泌尿集合系统内的阻塞性凝块消退。免疫原性监测了临床试验受试者的因子IX中和抗体（抑制物）的产生情况。 无受试者产生因子IX的中和抗体。因子IX抗体的检测结果很容易受到许多因素的影响， 包括测定的敏感性和特异性、 测定方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此，将本品抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。上市后经验注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）在境外批准后使用期间，确认了以下不良反应。 由于这些反应是数量不确定的人群自发报告的， 因此不是总能准确估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。

第 9 页，共 21 页血液及淋巴系统疾病：因子 IX 抑制物产生免疫系统疾病：超敏反应，包括速发过敏反应其他信息请参考警告和注意事项下的超敏反应和中和抗体

注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）禁用于已知对本品或其辅料（蔗糖、 甘露醇、 氯化钠、L-组氨酸和聚山梨酯 20）过敏（包括速发型过敏反应）者。

超敏反应已报告注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）引起的过敏型超敏反应（包括速发型过敏反应）。抑制物（中和抗体）的出现与因子 IX 替代疗法（包括本品）导致的过敏反应有关。应评估发生过敏反应的患者是否存在抑制物。过敏反应（可能进展为速发型过敏反应）的早期体征症状可能包括血管性水肿、胸闷、低血压、皮疹、恶心、呕吐、感觉异常、躁动、喘息和呼吸困难。如果出现超敏反应症状，请停止使用本品，并开始适当的治疗。中和抗体（抑制物）注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）给药后形成因子 IX 的中和抗体（抑制物）的病例有所报道（包括既往未治疗患者）。通过适当临床观察和实验室检查， 定期监测所有患者是否产生抑制物（见

）。应评估发生过敏反应的患者是否存在抑制物。密切观察患者急性超敏反应的体征和症状，特别是在使用本品的早期阶段。存在因子 IX 抑制物的个体在随后使用本品时可能面临更高的速发型过敏反应风险。血栓栓塞并发症因子 IX 产品的使用与血栓栓塞并发症的发生有关，特别是通过中心静脉导管接受持续输液的患者。本品应在数分钟内以静脉推注方式给药（见

）。尚未研究通过连续输注进行本品给药的安全性。实验室检查监测● 为确认已达到并维持充分的凝血因子 IX 水平，通过经验证的一期凝固法监测患者血浆 IX 因子水平（见

）。因子 IX 检测的结果可能受所用 aPTT 试剂类型的影响。 经验证， 使用含高岭土的aPTT 试剂进行一期凝固法的测量可能使因子 IX 的水平被低估。

第 10 页，共 21 页● 如果患者血浆中因子 IX 未达到预期的水平，或如果推荐剂量的本品未能有效控制出血，则应监测是否产生了因子 IX 抑制物。应进行 Bethesda 试验以确定是否存在因子 IX 抑制物。肾病综合征据报道，在有因子 IX 抑制物和有因子 IX 过敏反应史的 B 型血友病患者中尝试免疫耐受诱导后，出现了肾病综合征。使用本品诱导免疫耐受的安全性和疗效尚未确定。患者须知 请详细阅读本使用说明书。 向医生或治疗机构或医疗保健专业人员报告本品给药后的任何不良反应或问题。 如果对因子 IX 治疗缺乏临床应答，则联系医生或治疗机构以进行进一步治疗和或评估，因为这可能表明产生了抑制物（见

）。 如果出现超敏反应的早期迹象 （包括荨麻疹、 胸部紧束感、 气喘、 呼吸困难和面部肿胀） 和速发型过敏反应， 请停止使用本品， 并立即联系医生或寻求紧急护理（见

）。 在发生血栓/血栓栓塞事件时， 立即联系医生或寻求紧急护理。（见

）

孕妇用药风险概述目前尚未进行有关注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）用于妊娠女性的研究，以告知药物相关风险。适用人群的主要出生缺陷和流产的背景风险未知； 但是， 美国一般人群的临床公认妊娠者中，主要出生缺陷的背景风险为 2-4%，流产率为 15-20%。尚未对本品 进行动物生殖和发育毒性 试验。在胎盘 转运 试验中，妊娠小鼠 给予3.3~6.6倍的临床剂量（50-100 IU/kg ）的本品，给药后3至4小时，在小鼠胎仔血液样本中检测到本品的水平约为母体血液水平的2.6%（范围为1.7%至3.3%）（见

）。尚不清楚妊娠女性接受本品治疗是否会对胎儿造成伤害或影响生育能力。 如果妊娠女性确实需要使用本品进行治疗，则请告知患者，药物对于母亲和胎儿的风险尚未知。哺乳期妇女用药风险概述

第 11 页，共 21 页尚不清楚注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）是否经母乳排出。尚无评估本品对产奶量或母乳喂养婴儿影响的数据。应该同时考虑哺乳对发育和健康的益处与母亲对本品的临床需求， 以及由本品或母亲基础状况带来的对哺乳婴儿的任何潜在不良影响。

已在既往接受过治疗的患者中评估了注射用艾诺凝血素 α （注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）的安全性、疗效和药代动力学，这些研究包括成人和青少年（12 岁至＜17 岁）研究和儿童研究（1 至 11 岁）（见

）。青少年无需调整剂量。12 岁以下儿童可能具有较高的因子 IX 经体重调整的清除率和较低的回收率。年龄＜12 岁的儿童可能需要更频繁给药或更高的剂量。在计算用于治疗出血或手术的目标峰剂量时，对于 6 岁以下儿童，使用 0.6 （IU/dL）/（IU/kg）的平均体内回收率，或个体测定的体内回收率（见

）。

本品临床研究中未纳入足够数量≥65 岁的受试者， 以确定其对药物的反应是否与年轻受试者不同。

没有与本品相关的已知药物相互作用的报告。也未进行药物相互作用研究。

没有重组因子 IX 产品过量导致的相关症状的报告。

临床试验在一项在 12 至 71 岁的成人和青少年患者以及 1 至 11 岁的儿童患者中进行的多中心、前瞻性、开放性研究中评价了注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）的安全性和疗效。成人和青少年受试者中的研究（12 至 71 岁）在成人和青少年患者中进行的非随机化研究将两种预防性治疗方案（每周固定给药和个体化间隔给药）和按需治疗方案 （不定期给药）进行了比较； 确定了治疗出血事件的止血效果； 并确定了大手术患者围手术期的止血效果。 共有123 例既往接受过治疗（PTP）的重度至中重度 B 型血友病（≤2%内源性 FIX 活性）患者接受了长达 77 周的随访。在本研究前接受预防性治疗的受试者被分配至其中一个预防性治疗组，本研究前接受按需治疗的受试者被分配至两个预防性治疗组中的一个或按需治疗组。 治疗组的分配基于标准治疗和研究者与受试者之间的讨论。

第 12 页，共 21 页每周固定接受一次预防治疗的 63 例受试者接受了本品常规预防， 起始剂量为50 IU/kg。根据临床指征调整剂量，使 FIX 谷水平保持在比基线高 1%至 3%或者更高水平，以防止出血。其中，50 例受试者（79%）需要至少一次剂量调整， 中位剂量调整次数为一次。研究中的总体中位剂量为 45.2 IU/kg（四分位距：38.1，53.7）。参加研究至少 9 个月的58 例受试者在研究最后 6 个月期间的中位每周剂量为 40.7 IU/kg（四分位距：32.3，54.1）。在个体化间隔给药预防组中，29 例受试者最初以 100 IU/kg 剂量每 10 天一次接受本品进行常规预防， 根据临床防止出血指征，调整时间间隔， 使FIX 谷水平保持在比基线高1%至 3%或者更高水平。研究的总体中位间隔时间为 12.5 天（四分位距：10.4，13.4）。参加研究至少 9 个月的 26 例受试者在最后 6 个月的中位间隔时间为 13.8 天（四分位距：10.5，14.0）。按需治疗组的 27 例受试者根据需要接受了本品治疗，以治疗出血事件。12 例受试者在 14 项大手术中接受了本品围手术期管理。 大手术定义为不论是否实施全麻，对身体主要体腔进行穿透和暴露，或对身体或生理功能造成重大损伤的外科手术。该组中的 4 例受试者未参与其他组。儿童受试者中的研究（1 至 11 岁）儿童研究共入组了 30 例既往接受过治疗的重度至中重度男性儿科 B 型血友病患者（≤2%内源性 FIX 活性）。受试者年龄小于 12 岁（15 例为 1 至 5 岁，15 例为 6 至 11 岁）。所有受试者均接受本品治疗，随访时间长达 52 周。所有 30 例受试者均接受了本品治疗， 以每7 天一次 50-60 IU/kg 的剂量开始接受个体化预防给药方案，剂量最大调整至 100 IU/kg，并在每周 1 次和 2 次之间调整给药间隔。中位给药间隔为 7.0 天（四分位距：6.9-7.0），两个年龄队列之间无差异。对于 1 至 5岁的受试者，本品的中位每周平均剂量为 59.4 IU/kg（四分位距：53.0-64.8）， 对于6 至11 岁的受试者，本品的中位每周平均剂量为 57.8 IU/kg（四分位距：51.7-65.0）。试验结束时， 两个儿科年龄亚组每周1 次预防性给药的中位处方剂量为 60 IU/kg（范围：40-70 IU/kg）。按需治疗以及控制出血事件成人和青少年受试者中的研究（12 至 71 岁）在每周预防、个体化预防和按需治疗组中，观察到 114 例受试者共发生 636 起出血事件。治疗出血事件的中位总剂量为 47.0 IU/kg（四分位距：33.3，62.5）。在治疗后 8-12小时，记录受试者对每次注射的应答评估。控制出血事件的疗效总结见表 4。表 4： 控制成人和青少年受试者出血的疗效出血事件 (N=636)治疗出血事件的注射次数1 次注射 575 (90.4%)

第 13 页，共 21 页出血事件 (N=636)2 次注射 44 (6.9%)3 次注射 17 (2.7%)对首次注射的应答* (N=613)极好或良好 513 (83.7%)中度 90 (14.7%)无 10 (1.6%)*极好：快速缓解和\或出血体征改善；良好：明确疼痛缓解和\或出血体征改善，但可能需要在 1-2天内再次注射； 中度： 可能或轻微的有益作用， 需要多于一次注射； 无： 没有改善， 或发生恶化。在治疗后约 8 小时评估应答。

儿童受试者中的研究（1 至 11 岁）研究期间，在20例受试者中共观察到60起出血事件。治疗出血事件的中位总剂量为68.2IU/kg（四分位距：50.9，126.2）。 在治疗后8-12小时，记录每例受试者对每次注射的应答评估。控制出血事件的疗效总结见表5。表 5： 控制儿童患者出血的疗效1至5岁 6至11岁

总计（1至11岁）

出血事件 (N=22) (N=38) (N=60)治疗出血事件的注射次数1 次注射 19 (86.4%) 26 (68.4%) 45 (75.0%)2 次注射 2 (9.1 %) 8 (21.1%) 10 (16.7%)3 次注射 1 (4.5%) 4 (10.5%) 5 (8.3%)对首次注射的应答* (N=53)极好或良好 47 (88.7%)中度 5 (9.4%)无 1 (1.9%)*7 例针对出血事件的首次注射未做应答评估， 并从本分析中排除。 极好：突然疼痛缓解和\或出血体征改善；良好：明确疼痛缓解和\或出血体征改善，但可能需要在 1-2 天内再次注射；中度：可能或轻微的有益作用需要多于一次注射； 无： 没有改善， 或发生恶化。 在治疗后约8 小时评估应答。

常规预防成人和青少年受试者中的研究（12 至 71 岁）使用负二项模型，与按需治疗组相比，每周预防组中受试者的年出血率（ABR）降低了83%（76-89%），个体化预防组的受试者降低了 87%（80-92%）。

第 14 页，共 21 页研究治疗的中位持续时间为 51.4 周（范围＜1-77）。可评估疗效的受试者的 ABR 比较总结见表 6。表 6： 成人和青少年各治疗组的中位年出血率（ABR）出血事件 每周预防治疗组(N=61)个体化预防治疗组(N=26)按需治疗组(N=27)整体 ABR(IQR) *2.95(1.01, 4.35)1.38(0.00, 3.43)17.69(10.77, 23.24)自发性 ABR(IQR) *1.04(0.00, 2.19)0.88(0.00, 2.30)11.78(2.62, 19.78)关节 ABR(IQR) *1.11(0.00, 4.01)0.36(0.00, 3.24)13.58(6.13, 21.61)*IQR=四分位距

药理作用本品是一种重组融合蛋白，可暂时代替机体缺乏的有效止血所需的凝血因子Ⅸ。本品含有人 IgG1 的 Fc 区，其与新生 Fc 受体（FcRn）结合。FcRn 是自然发生通路的一部

第 16 页，共 21 页分， 该通路通过将免疫球蛋白返回循环而延缓免疫球蛋白的溶酶体降解， 并延长免疫球蛋白的血浆半衰期。B 型血友病是一种以功能性凝血因子Ⅸ缺乏为特征的出血性疾病，可导致患者活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。测定 aPTT 是凝血因子Ⅸ生物活性的一种常规体外检测方法。本品在有效给药期内可缩短 aPTT。毒理研究本品未进行遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验。对本品的致癌性潜力进行了评估，未发现本品存在致癌风险。FⅨ缺乏的转基因小鼠（血友病 B 小鼠）在妊娠结束时（妊娠第 18 天）单次或在妊娠第 18 天和 20 天时重复静脉注射本品 330IU/kg，给药后采集母体和胎仔血液样本检测 FⅨ活性，胎仔血液中 FⅨ活性约为母体血液活性的 2.6%，提示本品在妊娠妇女中可能存在胎盘转运。该结果与人的相关性尚不明确。

基于一期凝固法测量的血浆 FIX 活性，估算了本品的 PK 参数。成人（≥18 岁）注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白/rFIXFc）单剂量 50 IU/kg静脉输注 10 分钟后，在 22 例成人（≥18 岁）中对其药代动力学（PK）进行了评价。在50 IU/kg 给药前和给药后达 240 小时（10 天）内采集用于 PK 分析的血液样本。此外，评估了接受 100 IU/kg 剂量的 27 例患者的 PK（表 9），采集至给药后 336 小时内的血液样本。成人 PK 参数见表 9。单次和重复给药（第 26 周）后本品的药代动力学相似。

第 17 页，共 21 页表 9： 成人药代动力学参数（算术平均值，（%CV））PK 参数 本品 (50 IU/kg)(N=22)本品 (100 IU/kg)(N=24)Cmax (IU/dL) 46 (68%) 101 (20%)AUCinf (h*IU/dL) 1619 (26%) 3964 (19%)CL (mL/ h/kg) 3.3 (28%) 2.6 (23%)Vss (mL/kg) 327 (28%) 236 (24%)终末 T1/2 (h) 86 (37%) 97 (35%)MRT (h) 102 (30%) 91 (23%)IR (IU/dL)/(IU/kg) 1.02 (59%) 1.12 (22%)至 1% FIX 活性的时间（d）12 (24%) 16 (20%)缩略语：CV=变异系数；IR=增量回收率；AUCinf=到无穷大时间的 FIX 活性时间曲线下面积；终末T1/2=终末相消除半衰期；MRT=平均滞留时间；CL=经体重调整的清除率；Vss=经体重校正的稳态分布容积，至 1% FIX 活性时间=当 FIX 活性下降至基线以上约 1 IU/dL 时，估计的给药后天数

在 11 例可评估的青少年（12 至 17 岁）中，评估了接受 50 IU/kg 或 100 IU/kg 本品单剂量静脉输注 10 分钟后的药代动力学参数。在给药前和给药后 336 小时（14 天）的多个时间点采集血样。 青少年本品的 PK 参数总结见表 10。本品在青少年中的药代动力学与成人相当。

在儿童研究中，在接受本品 50 IU/kg 单剂量静脉输注给药的 24 例可评价儿童（2 至 10岁）中，评价了 10 分钟静脉输注给药后的药代动力学参数。在给药前和给药后 168 小时（7 天）的多个时间点采集 PK 样本。青少年和儿童的 PK 参数见表 10。 与成人相比，12 岁以下儿童（特别是 6 岁以下儿童）的增量回收率较低，体重调整后的清除率较高。2 至 4 岁和 6 至 10 岁儿童的增量回收率分别下降了 41%和 27%。与成人相比，2 至 4 岁和 6 至 10 岁儿童的经体重调整的清除率分别升高 36%和 11%。 这可能导致需要在 12 岁以下儿童调整每千克体重剂量和\或间隔（见

）。

第 18 页，共 21 页表 10： 50 IU/kg 或 100 IU/kg 剂量给药后儿童和青少年本品的药代动力学参数（算术平均值，%CV）PK 参数＜6 岁（范围：2至 4 岁）(N=11, 50 IU/kg)6 至＜12 岁（范围：6 至 10 岁）(N=13, 50 IU/kg)12 至 17 岁(N=8, 50 IU/kg)12 至 17 岁(N=3, 100 IU/kg)Cmax (IU/dL) 30 (19%) 37 (29%) 43 (44%) 96 (9%)IR (IU/dL)/(IU/kg) 0.60 (20%) 0.74 (29%) 0.87 (44%) 0.96 (10%)AUCinf (h*IU/dL) 1169 (15%) 1471 (27%) 1439 (24%) 3420 (13%)终末T½（h） 68 (24%) 72 (23%) 80 (15%) 94 (24%)MRT (h) 86 (23%) 84 (19%) 95 (17%) 95 (29%)CL (mL/h/kg) 4. 4 (17%) 3.6 (25%) 3.7 (26%) 3.0 (12%)Vss (mL/kg) 373 (23%) 302 (29%) 345 (24%) 275 (20%)缩略语：CV=变异系数；IR=增量回收率；AUCinf=到无穷大时间的 FIX 活性时间曲线下面积；终末T½=终末相消除半衰期；MRT=平均滞留时间；CL=经体重调整的清除率；Vss=经体重调整的稳态分布容积

● 将注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）置于原包装内，2~8℃避光保存。请勿冷冻，冷冻会损坏预充式稀释剂注射器。● 复溶产品可在不超过 30℃的室温下储存，不超过 3 小时。避免阳光直射。丢弃复溶后 3 小时内未使用的任何产品。

注射用艾诺凝血素 α（注射用重组人凝血因子 IX-Fc 融合蛋白）以试剂盒的形式提供，

● 一个含有艾诺凝血素 α 粉末的一次性玻璃小瓶，● 一支预充式注射器，含有 5 mL 稀释剂，并用柱塞和盖子密封，● 一个无菌的小瓶适配器（复溶装置）以及，● 一支无菌静脉输液针

48 个月。

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名称：Bioverativ Therapeutics, Inc注册地址：225 Second Avenue,Waltham, MA 02451, US

企业名称：V etter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG生产地址：Eisenbahnstrasse 2-4, Langenargen, Baden-Wurttemberg 88085, Germany

名称：赛诺菲（中国）投资有限公司地址：北京市朝阳区建国路 112 号 7F邮政编码：100022联系电话：800(400)-820-8884

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ALPROLIX®注射用艾诺凝血素 α使用说明

复溶步骤 1取下 ALPROLIX 小瓶的塑料盖。用酒精棉擦拭橡胶塞并使其干燥。擦净后， 请勿用手触摸橡胶塞或使其接触任何表面。

步骤 5仅使 用所供稀释剂注射器复溶制剂。将推杆固定在圆盘上。将推杆的尖端插放入注射器的末端。顺时针转动， 直至其牢固连接。

步骤 9缓慢按压推杆， 使所有稀释剂注入小瓶。在该过程之后， 推杆可能略微回升。这是正常的。

步骤 2向后撕拉，将背部封膜从小瓶适配器包装中完全移除。请勿从包装中取出小瓶适配器或触摸小瓶适配器内部。

步骤 6用一只手将稀释剂注射器固定在盖子正下方， 并且盖子朝上。确保从盖子正下方的脊状部分握住稀释剂注射器。如果盖子已被移除或未牢固连接，请勿使用。

步骤 10在注射器仍然连接适配器的情况下， 轻轻旋摇小瓶直至制剂完全溶解。溶液的外观应澄清至微弱乳光，且无色。不得振摇。如果含有可见微粒或浑浊，请勿使用复溶的 ALPROLIX。如果您使用的是多个小瓶， 请在此处停止并按照背面的合并说明进行操作。

在您开始使用本品之前以及每次重新输注时，请阅读使用说明。可能有新的信息。该信息不能取代您与医疗保健提供者讨论健康状况或治疗方法的内容。首次使用本品时，您的医疗保健提供者应向您或您的护理人员展示如何复溶和使用本品。检查本品试剂盒上的失效日期。若超出失效日期，请勿使用该产品。使本品小瓶和稀释剂达到室温。请勿使用外部热源， 例如将小瓶和／或稀释剂置于热水中。找一个干净且平坦的工作台台面，并收集复溶和使用本品所需的所有用品。用肥皂和水彻底清洗双手。应使用无菌操作法（洁净无菌） 。

步骤 3将小瓶放在平坦的工作台台面上。一只手持小瓶适配器包装，另一只手将小瓶适配器放在小瓶上。应将穿刺器放置在橡胶塞中心正上方。将小瓶适配器垂直向下推，直到适配器穿刺器刺穿瓶塞的中心，并完全插入。

步骤 7用另一只手抓住盖子使将其以折弯至 90°角，直至脱落。盖子脱落后， 您将会看到注射器的玻璃尖端。请勿 触摸注射器的玻璃尖端或盖子内侧。

步骤 11确保完全压下推杆。倒置小瓶。

慢慢拉动推杆， 将溶液吸入注射器。注意不要 将推杆完全拉出注射器。

步骤 4提起包装盖，使其远离小瓶适配器并弃去盖子从小瓶适配器上移除并弃去包装盖。

步骤 8确保小瓶置于平坦的工作台台面上。将注射器的尖端插入适配器开口。顺时针转动注射器， 直至与适配器牢固连接。

步骤 12轻轻地从小瓶适配器上拧下注射器， 并将小瓶和连接小瓶的适配器一同弃去。请勿 触摸注射器尖端或盖子内侧。应尽快使用复溶的本品。

转向背面，查看合并和给药包装中的小瓶适配器含粉末状药物的小瓶预充式稀释剂注射器推杆无菌静脉输液针

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转向正面，查看复溶合并合并是指在静脉给药前， 将两个或两个以上复溶小瓶合并到一个更大的注射器 （不是稀释剂注射器） 中的过程。如果您使用两个或两个以上小瓶， 请按照这些合并步骤操作。确保小瓶适配器连接到小瓶， 因为您需要它来连接一个大号鲁尔锁注射器。在准备好将大号鲁尔锁注射器连接到下一个小瓶 （连接有样品瓶适配器） 之前， 请勿拆下稀释剂注射器或大号鲁尔注射器。

给药（静脉注射）在用稀释剂复溶药物粉末后，通过静脉输注给药本品。您的医疗保健提供者应该教您如何输注 本品。一旦要求您自我输注，您可以按照这些说明进行操作。如果复溶的本品含有不溶性微粒，变色或浑浊，请勿使用。步骤 4从输液管上取下保护性针盖。将输液管上的针头插入静脉。取下止血带。进行静脉给药时，始终确认针头正确放置。

储存条件-产品试剂盒冷藏直至使用。避免阳光直射。

储存条件-复溶本品应在复溶后 3 小时内给药。复溶后请勿冷藏。避免阳光直射。

XXXX 年 X 月批准

Bioverativ Therapeutics Inc.,