注射用英夫利西单抗

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赛昔®（英夫利西单抗）是类克®（英夫利西单抗）的生物类似药1

注射用英夫利西单抗说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警示语：严重感染和恶性肿瘤严重感染使用英夫利西单抗进行治疗的患者发生严重感染的风险增高，可导致住院或死亡。发生感染的多数患者正在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。如果患者发生严重感染或脓毒症，应停用英夫利西单抗。

• 活动性结核病，包括潜伏性结核病的复发。结核病患者经常伴随出现弥散性或肺外疾病。需在英夫利西单抗治疗前及治疗期间检测患者是否存在潜伏性结核病。如检查结果为阳性，则应在英夫利西单抗用药前对潜伏性结核病进行治疗。• 侵袭性真菌感染，包括：组织胞浆菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、芽生菌病和肺囊虫病。组织胞浆菌病或其它侵袭性真菌感染患者多表现为弥散性，而非局灶性的疾病。在某些存在活动性感染的患者中，组织胞浆菌病的抗原和抗体检测结果可能是阴性的。若重度系统性疾病患者存在发生侵袭性真菌感染的危险，应考虑进行经验性的抗真菌治疗。• 细菌、病毒及其它条件致病菌导致的感染，包括军团杆菌和李斯特菌。对慢性或复发性感染患者治疗前，应慎重考虑英夫利西单抗治疗的风险和获益。在英夫利西单抗治疗期间及治疗后，应密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核病感染检测结果为阴性的患者。恶性肿瘤有报告显示，儿童和青少年患者使用包括英夫利西单抗在内的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗时，有淋巴瘤和其它恶性肿瘤的发生，其中有些是致命的。英夫利西单抗上市后，已经有报告在接受包括英夫利西单抗在内的TNF抑制剂治疗的患者中出现了肝脾T-细胞淋巴瘤（HSTCL）病例，这是一种罕见的T-细胞淋巴瘤。这些病例的病程呈侵袭性，可以导致死亡，绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。几乎上述所有患者均在接受TNF抑制剂时或之前短时间内接受过硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的治疗。

1 生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。第2页/共 36 页

通用名称：注射用英夫利西单抗商品名称：赛昔®英文名称：Infliximab for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yingfulixi Dankang

活性成份：英夫利西单抗辅料：蔗糖、聚山梨酯 80、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠二水合物

注射用浓缩液粉末。该粉末为冻干的白色颗粒状物质。

类风湿关节炎本品是疾病控制性抗风湿药物。对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶

 减轻症状和体征； 改善身体机能，预防患者残疾。成人及6岁以上儿童克罗恩病本品可用于对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病的成人和6岁及以上的儿童患者，用于： 减轻症状和体征； 诱导并维持临床缓解； 诱导成人患者的粘膜愈合； 改善生活质量； 使成人患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。瘘管性克罗恩病对于瘘管性克罗恩病患者，本品可用于： 减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合； 减轻症状和体征； 改善生活质量。

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强直性脊柱炎对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于： 减轻症状和体征，包括增加活动幅度； 改善身体机能； 改善生活质量。银屑病本品用于需系统治疗且对环孢霉素、甲氨蝶呤或光化学疗法等其它系统治疗无效、禁忌或不耐受的慢性重度斑块型银屑病成年患者。本品仅用于能在医师的密切监测下进行治疗并由医生进行定期随访的患者。成人溃疡性结肠炎对于接受传统治疗效果不佳、不耐受或有医学禁忌的中重度活动性溃疡性结肠炎成年患者，本品可用于：减轻症状和体征、诱导并维持临床缓解和粘膜愈合、使患者减少或停止使用糖皮质激素。

100mg/瓶

用法：静脉输注。

类风湿关节炎首次给予本品3mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。本品应与甲氨蝶呤合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。

成人中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg。

儿童中重度活动性克罗恩病（6至17岁）首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。现有数据不支持在治疗最初 10周内未产生应答的儿童和青少年中继续给予 本品治疗。某些患者可能需要一个更短的给药间隔以维持其临床获益， 而对于另一些患者而言延长给药间隔也可以产生足够的临床获益。增加剂量至超过5mg/kg，每8周给予一次的儿童克罗恩病患者发生不良反应的风险可能升高。 对于剂量调整后没有获得更多治疗获益的患者， 应第4页/共 36 页

仔细考虑是否采用调整后的剂量继续治疗。本品的安全性和疗效尚未在 6 岁以下克罗恩病患儿中进行研究。目前现有的药代动力学数据在药代动力学特征中进行了介绍，但无法对 6 岁以下儿童给出用法用量建议。

强直性脊柱炎首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。

斑块型银屑病首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。若患者在第14周后（即4次给药后）没有应答，不应继续给予本品治疗。银屑病患者再次给药银屑病患者相隔20周后再次单次给药的经验有限， 与最初的诱导治疗相比， 提示本品的有效性降低，且轻到中度输液反应增加。疾病复发后， 有限的反复诱导治疗经验表明， 与8 周维持治疗相比， 输液反应增加 （包括严重反应） 。如维持治疗中断，不推荐再次启动诱导治疗，应按照维持治疗再次给药。

成人溃疡性结肠炎首次给予本品 5mg/kg，然后在首次给药后的第 2 周和第 6 周及以后每隔 8 周各给予一次相同剂量。

输液反应用药说明本品静脉给药时间不得少于2小时。接受本品给药的所有患者应在输注后至少观察 1~2小时， 以观察急性输液相关反应。 医院需配备肾上腺素、 抗组胺药、 糖皮质激素及人工气道等急救物品。根据医生判断，患者可接受如抗组胺药、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度， 以减少输液相关反应的风险， 特别是对于以前曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。输液期间， 可以通过减慢输液速度或者暂停输液来改善轻中度输液反应， 一旦反应得到缓解，可以按照较低的输液速度重新开始输液，和/或给予抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或糖皮质激素等治疗性药物。对于经过上述干预后仍无法耐受药物输注的患者，应立即停药。输液期间或输液后， 对于出现重度输液相关性超敏反应的患者， 应停止本品治疗。 根据所出现的输液反应的症状和体征对重度输液反应进行处理。 应配备适当的人员和药物， 以备发生过敏反应时给予及时的治疗。

使用指导第5页/共 36 页

应进行无菌操作。1. 计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗100mg，计算所需配制的本品溶液总量。2. 使用配有21号（0.8mm）或更小针头的注射器，将每瓶药品用10ml无菌注射用水溶解：除去药瓶的翻盖， 用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部， 将注射器针头插入药瓶胶盖， 将无菌注射用水沿着药瓶的玻璃壁注入。 如药瓶内的真空状态已被破坏， 则该瓶药品不能使用。轻轻旋转药瓶， 使药粉溶解。 避免长时间或用力摇晃， 严禁振荡。 溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。由于英夫利西单抗是一种蛋白质， 溶液中可能会有一些半透明微粒。 如果溶液中出现不透明颗粒、 变色或其它物质，则不能继续使用。3. 用0.9%氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250ml：从250ml 0.9%氯化钠注射液瓶或袋中抽出与配制的本品溶液总量相同的液体量， 之后， 将配置好的本品溶液总量全部注入该输液瓶或袋中， 轻轻混合。 最终获得的输注溶液浓度范围应在0.4mg/ml至4mg/ml之间。请勿使用其他溶剂对本品溶液进行稀释。4. 本品输注应在复溶并稀释后3小时内进行。 输液时间不得少于2小时： 输液装置上应配有一个内置的、 无菌、 无热原、 低蛋白结合率的滤膜 （孔径≤1.2μm）。本品不含抗菌防腐剂，未用完的输液不应再贮存使用。5. 未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究， 本品不应与其它药物同时进行输液。经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。 如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。

临床试验中报告的最常见的药物不良反应 （ADR） 是上呼吸道感染， 英夫利西单抗组与对照组的发生率分别为25.3%和16.5%。与包括英夫利西单抗在内的TNF抑制剂使用有关的最严重的药物不良反应包括乙型肝炎病毒（HBV）再激活、充血性心力衰竭（CHF）、严重感染（包括脓毒症、机会性感染和结核病）、血清病（迟发性超敏反应）、血液系统反应、系统性红斑狼疮 /狼疮样综合征、脱髓鞘性疾病、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾 T细胞淋巴瘤（HSTCL） 、 白血病、Merkel细胞癌、 黑色素瘤、 儿童恶性肿瘤、 结节病/肉瘤样反应、 肠道或肛周脓肿（在克罗恩病中）和严重的输液反应。表 1 列出了基于临床研究及上市后经验的药物不良反应（其中一些为致死性病例） 。在器官系统分类内，根据发生频率将不良反应分类如下：十分常见（ ≥1/10） ；常见（≥1/100，<1/10） ；偶见（≥1/1000，<1/100） ；罕见（≥1/10000，<1/1000） ；十分罕见（<1/10000） ；未知（无法从现有数据估算） 。在每个频率组中，不良反应按严重程度以降序排列。

表 1： 临床研究和上市后经验中发现的不良反应感染及侵染类疾病十分常见： 病毒感染（如流感、疱疹病毒感染）常见： 细菌感染（如脓毒症、蜂窝织炎、脓肿）偶见： 结核、真菌感染（如念珠菌病）罕见： 脑膜炎， 机会性感染[如侵袭性真菌感染 （肺囊虫病、 组织胞浆菌病、 曲第6页/共 36 页

霉病、球孢子菌病、隐球菌病、芽生菌病）、细菌感染（非典型分枝杆菌病、 李斯特菌病、 沙门氏菌病） 及病毒感染 （巨细胞病毒）]、 寄生虫感染、乙型肝炎再激活未知： 疫苗突破感染（子宫内暴露英夫利西单抗后）*。良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）罕见： 淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、白血病、黑色素瘤、宫颈癌未知： 肝脾T细胞淋巴瘤（主要发生于青少年和青壮年克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者）、Merkel细胞癌血液及淋巴系统疾病常见： 中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴结病偶见： 血小板减少症、淋巴细胞减少症、淋巴细胞增多症罕见： 粒细胞缺乏症 （包括婴儿于宫内暴露于英夫利西单抗） 、 血栓性血小板减少性紫癜、 全血细胞减少症、 溶血性贫血、 特发性血小板减少性紫癜免疫系统疾病常见： 过敏性呼吸道症状偶见： 速发过敏反应、狼疮样综合征、血清病或血清病样反应罕见： 速发过敏反应性休克、血管炎、肉瘤样反应精神病类常见： 抑郁、失眠偶见： 健忘、情绪激动、意识错乱、嗜睡、精神紧张罕见： 情感淡漠各类神经系统疾病十分常见： 头痛常见： 眩晕、头晕、感觉减退、感觉异常偶见： 癫痫发作、神经病罕见： 横贯性脊髓炎、 中枢神经系统脱髓鞘疾病 （多发性硬化症类疾病和视神经炎） 、 外周脱髓鞘性疾病 （如格林-巴利综合征、 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病及多灶性运动神经病）眼器官疾病常见： 结膜炎偶见： 角膜炎、眶周水肿、睑腺炎罕见： 眼内炎未知： 输液过程中或完成后两小时内发生一过性的视力丧失、 缺血性视神经病变**心脏器官疾病常见： 心动过速、心悸偶见： 心力衰竭（新发或恶化）、心律失常、晕厥、心动过缓罕见： 紫绀、心包积液未知： 开始输液后24小时内发生心肌缺血/心肌梗死、开始输液后24小时内发生心率不齐血管与淋巴管类疾病常见： 低血压、高血压、瘀斑、潮热、潮红偶见： 末梢缺血、血栓性静脉炎、血肿第7页/共 36 页

罕见： 循环衰竭、瘀点、血管痉挛呼吸系统、胸及纵隔疾病十分常见： 上呼吸道感染、鼻窦炎常见： 下呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）、呼吸困难、鼻出血偶见： 肺水肿、支气管痉挛、胸膜炎、胸腔积液罕见： 间质性肺疾病（包括急进性疾病、肺纤维化和肺炎）胃肠系统疾病十分常见： 腹痛、恶心常见： 胃肠道出血、腹泻、消化不良、胃食管反流、便秘、呕吐偶见： 肠穿孔、肠狭窄、憩室炎、胰腺炎、唇炎未知： 肠梗阻肝胆系统疾病常见： 肝功能异常、转氨酶上升偶见： 肝炎、肝细胞损害、胆囊炎罕见： 自身免疫性肝炎、黄疸未知： 肝功能衰竭皮肤及皮下组织类疾病常见： 新发或恶化银屑病， 包括脓疱型银屑病 （主要是手掌及脚底） 、 荨麻疹、皮疹、皮肤瘙痒、多汗、皮肤干燥、真菌性皮炎、湿疹、脱发偶见： 大疱疹、甲癣、皮脂溢、酒渣鼻、皮肤乳头状瘤、角化过度、异常的皮肤色素沉着罕见： 中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑、疖病、线状IgA大疱性皮肤病、急性全身发疹性脓疱病、苔藓样反应未知： 皮肌炎症状的恶化各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见： 关节痛、肌痛、背痛肾脏及泌尿系统疾病常见： 尿路感染偶见： 肾盂肾炎生殖系统及乳腺疾病偶见： 阴道炎全身性疾病及给药部位各种反应十分常见： 输液相关反应、疼痛常见： 胸痛、疲劳、发热、注射部位反应、寒战、水肿偶见： 延迟愈合罕见： 肉芽肿病变各类检查偶见： 自身抗体阳性罕见： 补体因子异常*包括牛结核病（播散性BCG感染），见

**在一项中国临床试验中，在使用英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎的患者中报告了1例中度缺血性视神经病变，症状持续未缓解，与英夫利西单抗的相关性不明确。

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输液反应输液相关反应在临床试验中被界定为输液过程中或输液后1小时内发生的任何不良事件。在III期临床试验中，输液中和输液结束后的1小时内，英夫利西单抗组和安慰剂组患者的输液相关反应发生率分别为18%与5%。 在诱导期发生输液反应的英夫利西单抗组患者中有27%的患者在维持期也发生了输液反应。而在诱导期未发生输液反应的患者中9%的患者在维持期发生了输液反应。在所有的英夫利西单抗输注中，3%的患者会伴随出现发热或寒战等非特异性症状，1%的患者伴随出现心肺反应 （主要表现为胸痛、 低血压、 高血压或呼吸困难） ， 低于1%的患者伴随出现瘙痒、荨麻疹，或同时出现瘙痒/荨麻疹症状及心肺反应。低于1%的患者出现了严重输液反应， 包括： 过敏反应、 惊厥、 红斑和低血压。 约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者经过治疗和/或停止输液后均康复。总体上多次药物输注并不会使上述事件的发生率增加。在银屑病研究I（EXPRESS）中，输液反应发生率在银屑病患者一年的治疗中保持稳定。 在银屑病研究II（EXPRESS II） 中， 发生率随时间有所变化，最终输液后的发生率略高于最初输液后。在3项银屑病研究中，导致输液反应的输注占总输注次数的百分比 （即1小时内发生的不良事件） 在3mg/kg组是7%，5mg/kg组是4%， 安慰剂组是1%。与阴性患者相比，英夫利西单抗抗体呈阳性的患者更可能（大约 2~3 倍）出现输液反应。合并使用免疫抑制剂显示会降低英夫利西单抗抗体的出现以及输液反应发生率。在一项类风湿关节炎临床试验（ASPIRE）中，最初3次输液时间超过2小时，未发生严重输液反应的患者后续输液时间可缩短，但不短于40分钟。该试验中66%（1040名中有686名） 的患者至少接受过一次不超过90分钟的短时间输注，44%（1040名中有454名） 的患者至少接受过一次不超过60分钟的短时间输注。 至少接受过一次短时间输注的英夫利西单抗组有15%（74/494）的患者发生了输液反应，0.4%（2/494）的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。克罗恩病患者临床研究 （SONIC） 中， 英夫利西单抗单药治疗患者的输液相关反应发生率为16.6%（27/163），英夫利西单抗与硫唑嘌呤（AZA）合用患者与AZA单用患者的输液相关反应发生率分别为5%（9/179）和5.6%（9/161）。英夫利西单抗单用患者中发生1例严重输液反应（<1%）。上市后监测中，有与使用英夫利西单抗相关的类似速发过敏反应的报告，包括喉水肿、咽部水肿、重度支气管痉挛和惊厥发作。在输注英夫利西单抗的过程中或2小时内，已有瞬时性视觉丧失的报道。已有开始英夫利西单抗输注后24小时内脑血管意外、心肌缺血/梗死（有些是致命的）和心率不齐发生的报道。再次给药后的输液反应在类风湿关节炎、 克罗恩病和银屑病临床试验中， 停药一段时间后再次给予英夫利西单抗输液反应的发生率高于常规的维持治疗。一项在中重度银屑病患者中进行的临床试验评价了 英夫利西单抗长期维持治疗与诱导治疗后再次给予英夫利西单抗治疗的疗效和安全性 （最多输注4次， 分别在第0、2、6和14周） 。试验中， 间歇给药组中4%（8/219） 的患者发生严重输液反应， 而维持治疗组只有<1%（1/222）的患者发生严重输液反应。 入组本试验的患者不接受任何免疫抑制剂的合并治疗。 间歇给药组定义为诱导治疗（最多在第0、2、6和14周4次输注）后，经过一段时间无治疗，根据疾病第9页/共 36 页

的复发再次给予英夫利西单抗。本试验中，主要的严重输液反应发生在第2周的第2次输注。症状包括但不仅限于呼吸困难、 荨麻疹、 面部浮肿和低血压。 在这些病例中， 停止英夫利西单抗治疗和/或使用其它疗法后体征和症状完全消退。

迟发性超敏反应临床试验中迟发性超敏反应不常见， 且发生在英夫利西单抗停药期间不足一年的患者中。银屑病研究中，大约1%的英夫利西单抗治疗组患者出现了迟发性超敏反应，该反应发生于治疗早期。症状和体征包括肌肉疼痛和/或关节痛、出现发热和/或皮疹，部分患者出现皮肤瘙痒、面部水肿、手或唇水肿、吞咽困难、荨麻疹、喉痛和头痛。英夫利西单抗停药间期超过一年的迟发性超敏反应发生率数据不充足， 但有限的临床研究显示，随着英夫利西单抗停药间期的延长，迟发性超敏反应风险增高。为期一年的临床研究中，克罗恩病患者重复输液（ACCENT I）的血清病样反应发生率为2.4%。

免疫原性使用英夫利西单抗治疗时可能会出现英夫利西单抗抗体。 测量患者样本中英夫利西单抗抗体所用的检测方法可能会受到血清中英夫利西单抗的干扰，从而低估患者抗体发生率。在接受3剂诱导方案治疗后进行维持用药1~2年的患者中，英夫利西单抗抗体的发生率大约是10%。在经过>16周的无药期后接受英夫利西单抗治疗的克罗恩病患者中，观察到英夫利西单抗抗体的发生率增高。在一项银屑病关节炎研究中，有191名患者在使用或不使用甲氨蝶呤 （MTX） 的情况下接受了5mg/kg剂量用药。 结果显示，15%的患者出现了英夫利西单抗抗体， 大多数抗体呈阳性的患者其滴度较低， 与抗体阴性患者相比， 抗体阳性患者更可能具有较高的清除率， 因而可能降低疗效， 出现输液反应。 在接受6-巯基嘌呤/硫唑嘌呤 （6-MP/AZA）或MTX等免疫抑制剂治疗的类风湿关节炎和克罗恩病患者中， 抗体的出现较少见。银屑病研究II包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，观察到36%的患者产生抗体；在按照3mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中， 这一比例是51%。 银屑病研究III（SPIRIT） 也包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量诱导方案（0、2和6周）进行治疗的患者中，观察到20%的患者产生抗体； 在按照3mg/kg剂量进行诱导治疗的患者中， 这一比例是27%。 虽然抗体形成增多，但银屑病研究I和研究II中（按照5mg/kg剂量进行诱导治疗之后每8周一次进行为期一年的维持治疗的患者） 以及银屑病研究III（按照5mg/kg剂量进行诱导治疗的患者） 中患者输液反应的发生率（14.1%~23.0%）和严重输液反应的发生率（<1%）与在其它研究人群中观察到的比例近似。 银屑病患者与其它疾病患者相比， 在长期接受英夫利西单抗治疗后， 尚不知免疫原性的增高是否对疗效以及输液反应发生率有影响。

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 对英夫利西单抗、其它鼠源蛋白或英夫利西单抗中任何成份过敏的患者。 患有结核病或其它活动性感染（包括脓毒症、脓肿、机会性感染等）的患者。 患有中重度心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级III/IV级）的患者。

严重感染在接受英夫利西单抗治疗的患者中， 发生严重感染的风险会增高， 其中涉及了不同器官系统和部位，可能导致住院或死亡。已经有报告在使用 TNF 抑制剂时，患者会出现因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或寄生虫导致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、 球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团杆菌、 李斯特氏菌病、 肺囊虫病和结核病。患者多表现为弥散性， 而非局灶性的病变。活动性感染的患者不应使用英夫利西单抗治疗， 包括临床上重要的局部感染。 对于年龄大于 65 岁， 存在合并疾病和/或同时服用糖皮质激素或甲氨蝶呤等免疫抑制剂的患者， 其发生感染的风险会增高。 在以下患者中， 应在英夫利西单抗治疗开始前考虑治疗的风险和收益： 有慢性或复发性感染； 接触过结核病患者； 存在机会性感染病史； 在结核病或霉菌病的流行地区居住或旅行过的， 如组织胞浆菌病、 球孢子菌病或芽生菌病； 罹患易于感染的病症。结核病在接受英夫利西单抗治疗的患者中， 包括之前接受过潜伏性或活动性结核病治疗的患者中， 已观察到活动性结核病病例， 包括结核病复发或者新发结核感染。 应注意报告的活动性结核病大多发生在肺外， 有局灶性也有弥散性疾病。 接受英夫利西单抗治疗的患者中， 有在治疗潜伏性结核病期间发生活动性结核病的病例。应在开始英夫利西单抗治疗前以及治疗期间定期评估患者是否存在结核病风险因素并检测是否存在活动或潜伏性感染。评估应包括患者的详细病史， 包括结核病史、 既往与结核患者密切接触史以及既往和当前接受免疫抑制治疗的情况。 应对所有患者进行筛查， 包括胸部影像学 （推荐胸部CT） 和结核菌素试验， 有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T 细胞酶联免疫斑点试验（T cell enzyme-linked immune-spot assay，T-SPOT. TB） 。如确诊有活动性结核，不可使用英夫利西单抗治疗。如果怀疑有潜伏性结核病， 应咨询有结核病治疗专业知识的医生。 如确诊有潜伏性结核病， 应于英夫利西单抗治疗前遵从当地建议采用抗结核疗法治疗潜伏性结核病。 已有显示在接受 TNF 抑制剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗可以降低治疗期间结核病复发的风险。在评价是否需要于英夫利西单抗治疗前对患潜伏性结核病的患者进行治疗时， 即使是之前接种过卡介苗（BCG）的患者，若结核菌素皮肤试验显示存在5 mm 或更大的硬结，应考虑检测结果属于阳性。 需提醒处方医师， 结核菌素皮试结果有假阴性风险， 尤其是那些病重或免疫功能低下的患者更易得出假阴性结果。对于既往有潜伏性或者活动性结核病史、但无法证实是否进行了足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测结果为阴性、 但存在结核感染危险因素的患者， 应在开始英夫利西单第14页/共 36 页

抗用药前考虑接受抗结核治疗。 在决定抗结核治疗是否适用于某一个体患者时， 建议咨询在结核病治疗方面具有专业经验的医师。对于英夫利西单抗治疗期间出现的新发感染， 尤其是在之前或最近曾到过结核病高发国家旅行过的或者曾密切接触过患有活动性结核病患者的患者， 强烈建议考虑结核病。 应告知所有患者，如在英夫利西单抗治疗过程中或治疗后发生结核性体征/症状（即持续咳嗽、消瘦/体重下降、低热） ，则应寻求医疗救治。监测在接受英夫利西单抗治疗期间及治疗后，应密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括对开始治疗前潜伏性结核感染检测结果为阴性的患者。 在英夫利西单抗治疗期间， 潜伏性结核感染检测结果也可能呈假阴性。在接受英夫利西单抗治疗期间， 应定期评估结核风险， 警惕肺外结核和播散性结核。 治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用英夫利西单抗，并予适当的抗结核治疗。如果患者发生严重感染或脓毒症， 应停用英夫利西单抗。 对于英夫利西单抗治疗期间出现新发感染的患者， 应采用一套适用于免疫缺陷患者的快捷、 完整的诊断工序给予密切监测，同时应开始适当的抗菌治疗。侵袭性真菌感染对于在存在地方性霉菌病的地区居住或旅行过的患者，如果发生了严重的系统性疾病，应怀疑侵袭性真菌感染。 应考虑在诊断期间对患者进行适当的经验性抗真菌治疗。 某些存在活动性感染的患者中， 组织胞浆菌病的抗原和抗体试验结果可能为阴性。 如果可行， 应咨询在侵袭性真菌感染诊断和治疗方面具有专业经验的医师来决定是否对该类患者进行抗真菌治疗，并考虑重度真菌感染与抗真菌治疗的风险。

恶性肿瘤在接受包括英夫利西单抗在内的 TNF 抑制剂治疗的儿童、青少年和年轻成人中（治疗开始时的年龄≤18 岁）已经报告出现过恶性肿瘤病例，有些致死。其中大约一半的病例为淋巴瘤， 包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。 剩余的病例可表现为其它恶性肿瘤， 包括通常与免疫抑制有关的、 罕见的恶性肿瘤以及不常在儿童和青少年中观察到的恶性肿瘤。 恶性肿瘤的中位发生时间是首剂 TNF 抑制剂治疗后的 30 个月（范围：1~84 个月） 。多数患者正在接受合并的免疫抑制剂治疗。 这些病例多在药品上市后报告， 来自多个国家， 包括登记的和自发的上市后报告。淋巴瘤在所有 TNF 抑制剂临床试验的对照研究中， 与对照组相比， 在接受TNF 抑制剂治疗的患者中观察到了较多的淋巴瘤病例。在英夫利西单抗临床试验的对照研究和开放性研究中，5707 名接受英夫利西单抗治疗的患者中，有 5 名患者出现了淋巴瘤（中位随访持续时间是1.0 年） ，而在1600 名对照组患者中，无患者出现淋巴瘤（中位随访持续时间是0.4 年） 。在类风湿关节炎患者中，在每 100 患者-年的随访时间中观察到了 2 例淋巴瘤病例，发病率为0.08，与普通人群中预期的数值相比大约高出3 倍。在汇总的类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎、 强直性脊柱炎、 溃疡性结肠炎和斑块型银屑病临床试验人群中， 在每100 患者-年的随访时间中观察到了 5 例淋巴瘤病例，发病率为 0.10，与普通人群中预期的数值相比大约高出 4 倍。 克罗恩病、 类风湿关节炎或斑块型银屑病患者， 尤其是罹患高度活动性疾病和/或长期接受免疫抑制剂治疗的患者，即使是在无TNF 抑制剂治疗时，其发生淋巴瘤的危险可能要高于普通人群 （高达几倍） 。 在TNF 抑制剂上市后应用于类风湿关节炎和其它适应症时，曾报告过急性和慢性白血病病例。即使是在无 TNF 抑制剂治疗的情况下，类风湿关节炎患者发生白血病的危险也可能要高于普通人群（大约 2 倍） 。第15页/共 36 页

儿童恶性肿瘤接受 TNF 抑制剂（治疗开始时≤18 岁） （包括英夫利西单抗）用于治疗青少年特发性关节炎（JIA） 、克罗恩病或其他病况的儿童、青少年和年轻成人（最大至22 岁）患者中曾报告过上市后的恶性肿瘤病例， 其中一些导致死亡。 大约一半的报告为淋巴瘤。 其他病例涉及多种不同的恶性肿瘤， 包括不常见于儿童和青少年的恶性肿瘤。 大部分患者合并使用免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或 6-巯嘌呤。TNF 抑制剂在儿童和青少年恶性肿瘤发生过程中发挥的作用仍然不明。肝脾 T-细胞淋巴瘤（HSTCL）英夫利西单抗上市后，已经有报告在接受包括英夫利西单抗在内的 TNF 抑制剂治疗的患者中出现了肝脾 T-细胞淋巴瘤（HSTCL）病例，这是一种罕见的 T-细胞淋巴瘤。这些病例的病程呈侵袭性， 可以导致死亡， 绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中， 且大多数为青少年或青年男性。几乎上述所有患者均在接受 TNF 抑制剂时或之前短时间内接受过硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤的治疗。目前尚不确定 HSTCL 的发生是否与 TNF 抑制剂或 TNF抑制剂与上述其它免疫抑制剂的联用有关。 在对炎性肠病患者进行治疗时， 特别是在青少年和年轻成人中， 基于临床试验数据中获得的英夫利西单抗单药治疗时观察到的免疫原性与过敏反应增高的风险，以及联合治疗可能导致HSTCL 的发生危险增高，应考虑选择英夫利西单抗单用还是与其它免疫抑制剂联用。 当考虑给予患者英夫利西单抗单药治疗还是与其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤联合治疗时， 根据临床试验数据， 需要权衡以下可能性，即联合治疗的 HSTCL 风险更高， 反之观察到英夫利西单抗单药治疗的免疫原性和超敏反应风险增加。皮肤癌在已经使用 TNF 抑制剂治疗包括使用英夫利西单抗的患者中已有黑色素瘤和 Merkel细胞癌的报告。建议病人做定期的皮肤检查，特别是皮肤癌风险高的患者。宫颈癌一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群（包括60 岁以上） 相比， 使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。 不排除英夫利西单抗与宫颈癌的因果关系。包括 60 岁以上的女性患者使用英夫利西单抗需进行定期筛查。其它恶性肿瘤在包括英夫利西单抗在内的某些 TNF 抑制剂临床试验的对照部分， 与对照组患者相比，在接受 TNF 抑制剂治疗的患者中观察到了较多的恶性肿瘤病例[不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌 （NMSC）]。在中重度类风湿关节炎、 克罗恩病、 银屑病关节炎、 强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病患者中进行的英夫利西单抗试验的对照部分，4019 名接受英夫利西单抗治疗的患者中，有 14 名患者被确诊为恶性肿瘤（不包括淋巴瘤和 NMSC） ，而在1597 名对照组患者中，只有 1 名患者出现恶性肿瘤（英夫利西单抗治疗组患者的发生率为0.52/100 患者-年， 对照组患者的发生率为0.11/100 患者-年） ，英夫利西单抗治疗组患者的中位随访持续时间是 0.5 年，对照组为 0.4 年。其中，最常见的恶性肿瘤是乳腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。英夫利西单抗治疗组患者中恶性肿瘤的发生率与普通人群中预期的发生率近似，而对照组患者低于普通人群的预期发生率。在中重度慢性阻塞性肺病（COPD）临床试验中，与对照组患者相比，英夫利西单抗治疗组患者报告了更多的恶性肿瘤病例， 其中大多数为肺部或头颈部。 所有的患者均存在重度吸烟史。在中重度 COPD 患者中使用英夫利西单抗时，处方医师应谨慎用药。应监测银屑病患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs） ，特别是那些既往接受过长期光照治疗的患者。在英夫利西单抗临床试验的维持治疗部分，显示NMSCs 更常见于之前进行过光照治疗的患者。第16页/共 36 页

育龄妇女育龄妇女在接受英夫利西单抗治疗期间必须采取有效的避孕措施， 且英夫利西单抗末次治疗后至少要避孕 6 个月。

妊娠在收集到的中等规模 （约450 例） 的曾经暴露于英夫利西单抗而且已知妊娠结果的妊娠期患者中， 有限数量 （约230 例） 的妇女在妊娠早期就暴露于英夫利西单抗， 但未发现对妊娠结果的不良效应。 由于英夫利西单抗对 TNFα 的抑制作用， 妊娠期间给予英夫利西单抗可第19页/共 36 页

能对新生儿的正常免疫应答有影响。 在小鼠中使用选择性抑制鼠TNFα 活性的类似抗体进行了一项发育毒性试验，没有发现母体毒性、胚胎毒性或致畸性。由于现有的临床经验有限， 尚不能排除英夫利西单抗在妊娠期间的风险， 因而不推荐妊娠妇女使用英夫利西单抗。英夫利西单抗可通过胎盘屏障， 在妊娠期间接受英夫利西单抗治疗的妇女， 其婴儿在子宫中暴露于英夫利西单抗，出生后 12 个月仍可在血清中检测到英夫利西单抗。因此，这些婴儿可能会有增加感染的风险， 包括可致命的弥散性感染。 建议婴儿如在子宫中暴露于英夫利西单抗，在出生后至少 12 个月后方可接受活疫苗。

哺乳目前已在人体乳汁中检测到低浓度的英夫利西单抗。 由于英夫利西单抗主要在母乳喂养的婴儿胃肠道内降解， 预计母乳喂养婴儿的全身性暴露量较低。 母亲应在本品末次治疗后至少 6 个月内停止哺乳。

生育力由于临床前研究数据不足， 无法做出英夫利西单抗对人类的生育力和生殖系统功能有影响的结论。

英夫利西单抗适用于减轻儿童中重度活动性克罗恩病患者的体征和症状， 同时诱导并维持临床缓解。应当注意的是，III 期试验（REACH）的所有患者均要求维持稳定剂量的 6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤（见

） 。英夫利西单抗尚未在 6 岁以下儿童克罗恩病患者中进行研究。尚未在其它适应症的中国儿童患者中评价使用英夫利西单抗的安全性和有效性。在 21 例儿童克罗恩病患者（年龄 6～17 岁）中评价了英夫利西单抗单次给药的药代动力学。5mg/kg 给药后，英夫利西单抗在儿童 （6～17 岁） 和成人克罗恩病患者的药代动力学特征（包括峰浓度和谷浓度以及终末半衰期）基本相似。

尚未进行老年患者使用英夫利西单抗的特定研究。在类风湿关节炎和斑块型银屑病临床试验中， 与年轻患者相比， 接受英夫利西单抗的 65岁及 65 岁以上患者 （类风湿关节炎患者181 例， 斑块型银屑病患者75 例） 的总体疗效和安全性无显著性差异，但英夫利西单抗组和安慰剂组 65 岁及 65 岁以上患者的严重不良反应发生率与年轻患者相比均更高。 在克罗恩病、 溃疡性结肠炎、 强直性脊柱炎和银屑病关节炎研究中，65 岁及 65 岁以上患者数量不足以确定与 18~65 岁之间患者的应答是否存在差异。总体而言， 老年人群中感染发生率更高。 接受英夫利西单抗治疗的 65 岁及 65 岁以上患者的严重感染发生率比 65 岁以下患者更高，因此在治疗老年患者时应特别谨慎。

与阿那白滞素或阿巴西普联用在其它 TNFα 抑制剂与阿那白滞素或阿巴西普联用的临床试验中， 观察到发生严重感染的风险增高， 但未显示临床获益增加。 鉴于TNFα 抑制剂联合治疗中所观察到的不良反应的第20页/共 36 页

发生机理， 联合使用阿那白滞素或阿巴西普和其它TNFα 抑制剂可能会导致类似的毒性。 因此，不建议英夫利西单抗和阿那白滞素或阿巴西普联合使用。

与托珠单抗联用托珠单抗与生物性改善病情抗风湿药 （DMARDs） （如TNF 抑制剂， 包括英夫利西单抗）联合使用， 潜在发生免疫抑制的可能和感染的风险会增高。 应避免托珠单抗与英夫利西单抗合用。

与其它生物制剂联用不建议英夫利西单抗与其具有相同适应症的其它生物制剂合用。

甲氨蝶呤（MTX）和其它合并用药尚未进行特定的药物（包括 MTX）相互作用研究。在类风湿关节炎或克罗恩病临床试验中，大多数的患者接受了一种或者多种合并用药。在类风湿关节炎研究中，除MTX 外的合并用药包括： 非甾体类抗炎药 （NSAIDs） 、 叶酸、 糖皮质激素和/或麻醉药。 克罗恩病研究的合并用药包括：抗生素、抗病毒药、糖皮质激素、6-MP/AZA 和氨基水杨酸盐。在银屑病关节炎临床试验中， 合并用药包括：MTX（大约一半的患者） 、NSAIDs、 叶酸和糖皮质激素。合并使用 MTX 可能会减少抗英夫利西单抗抗体的产生，使英夫利西单抗浓度升高。

免疫抑制剂与不接受免疫抑制剂的患者相比， 接受免疫抑制剂治疗的克罗恩病患者有出现较少输液反应的趋势。基线时使用克罗恩病治疗药物没有出现对英夫利西单抗血清浓度明显的影响，涉及的药物包括：糖皮质激素、抗生素（甲硝唑或环丙沙星）和氨基水杨酸盐。

细胞色素P450 底物（CYP450）慢性炎症时，CYP450 酶的形成可能会因细胞因子水平[例如，TNFα、 白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6） 、白介素-10（IL-10）和干扰素（IFN）]的增高而受到抑制。因此，能够拮抗细胞因子活性的分子 （如英夫利西单抗） 预计可以使CYP450 酶的形成趋于正常。 若在接受治疗指数狭窄的 CYP450 底物药物治疗的患者中开始或停用英夫利西单抗， 建议监测这类药品的疗效（例如，华法林）或药物浓度（例如，环孢霉素或茶碱） ，并根据需要调整此类药品的剂量。

活疫苗/治疗用感染性制剂建议使用英夫利西单抗的患者不要同时接种活疫苗或使用治疗用感染性制剂。同时也建议宫内暴露于英夫利西单抗的婴儿在出生后至少 12 个月后再接种活疫苗，除非婴儿体内检测不到英夫利西单抗血清浓度，或疫苗接种的获益明显大于婴儿接种活疫苗（如卡介苗、 轮状病毒疫苗、 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、 麻疹风疹联合减毒活疫苗、 乙型脑炎减毒活疫苗） 的理论风险。建议在妊娠期治疗方案中对婴儿接受活疫苗接种的获益和理论风险进行评估。

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单次给药剂量达到 20mg/kg 时未出现直接的毒性反应。 当过量给药时， 建议监测患者不良反应或有效性的任何症状或体征，并及时采取恰当的对症治疗。

类风湿关节炎经 A TTRACT（合并用药治疗类风湿关节炎的抗 TNF 试验）和 ASPIRE（使用英夫利西单抗治疗类风湿关节炎早期发作的活性对照试验） 两个多中心、 随机、 双盲临床试验， 对英夫利西单抗的安全性和有效性进行了评价。 在试验中可以合并使用稳定剂量的叶酸、 糖皮质激素口服制剂 （10mg/日） 和/或非甾体抗炎药。 终点的主要指标为根据美国风湿病学会 （ACR）标准评定症状和体征的减轻、预防关节结构损害和改善身体机能。在 428 名活动性类风湿关节炎患者 （合用甲氨蝶呤） 参加的安慰剂对照ATTRACT 试验中， 对第30、54 和 102 周时的疗效进行了评价。 入组患者的年龄中位值为54 岁， 患病期中位值为 8.4 年，肿胀关节数和触痛关节数中位值分别为 20 和 31。约 50%患者的身体机能为III 级。患者被分为安慰剂组、3mg/kg 英夫利西单抗组或 10mg/kg 英夫利西单抗组，分别于第 0、2 和 6 周给药，随后每隔 4 周或 8 周给药。全部患者在入组前均使用 6 个月稳定剂量的甲氨蝶呤（剂量中位值为 15mg/周） ，并在试验过程中维持该稳定剂量。ASPIRE 试验评价了 1004 名未用甲氨蝶呤的早期（患病期<3 年）活动性类风湿关节炎患者在第 54 周的疗效。入组患者年龄中位值为51 岁，患病期中位值为 0.6 年，肿胀关节数和触痛关节数中位值分别为 19 和 31。全部患者在第 0、2 和 6 周以及以后每 8 周时接受安慰剂、3mg/kg 英夫利西单抗或 6mg/kg 英夫利西单抗， 同时合用甲氨蝶呤 （在第8 周前将剂量优化至 20mg/周） 。在上述试验中，前3 次的输注时间应超过 2 小时，未出现严重输液反应的患者可以将之后的输注时间缩短，但不得少于 40 分钟。临床疗效症状和体征的减轻定义为在关节肿痛方面和以下 5 个标准中的 3 个都有至少 20%的改善，即 ACR20。这 5 个标准是：医师总体评定、患者总体评定、功能/残疾评估、视觉模拟疼痛量表、红细胞沉降率（ESR）或 C-反应蛋白（CRP）。在 A TTRACT试验中，合用甲氨蝶呤的英夫利西单抗全部剂量及疗程组在 54 周中对症状和体征的改善均达到了美国风湿病学会标准的 ACR20（图 1） 。对症状和体征具有统计学意义的改善（ACR20）可持续至第 102 周。

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图 1: 达到 ACR20 标准的患者比例在 ATTRACT 试验中，英夫利西单抗组中达到 ACR50 和 ACR70 的患者多于安慰剂组（表 3） 。在获得显著疗效（定义为6 个月维持 ACR70 的效果）的患者比例上，英夫利西单抗组约为 10%，而安慰剂组为 0%（p<0.018）。表 3: ATTRACT 试验中 ACR 效果（患者比例）效果 安慰剂+甲氨蝶呤英夫利西单抗+甲氨蝶呤3mg/kg*每 8 周3mg/kg*每 4 周10mg/kg*每 8 周10mg/kg*每 4 周(n=88) (n=86) (n=86) (n=87) (n=81)ACR50第30周 5% 27% 29% 31% 26%第54周 9% 21% 34% 40% 38%第102周 6% 21% 30% 36% 20%ACR70第30周 0% 8% 11% 18% 11%第54周 2% 11% 18% 26% 19%第102周 1% 10% 21% 20% 10%* p<0.05与安慰剂比较的每个结果在 ASPIRE 试验中， 治疗54 周后， 在改善患者症状体征达到ACR20、ACR50 和 ACR70的比例上，英夫利西单抗各剂量组均显著高于甲氨蝶呤单独用药组（表 4） 。在获得显著疗效的患者比例上，英夫利西单抗组为 15%，而甲氨蝶呤单独用药组为 8%（p=0.003）。

表 4: ASPIRE 试验中 ACR 效果（患者比例）效果甲氨蝶呤 英夫利西单抗+甲氨蝶呤(n=274)3mg/kg每8周(n=351)6mg/kg每8周(n=355)ACR20

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第54周 54% 62%a 66%bACR50第54周 32% 46%b 50%bACR70第54周 21% 33%c 37%bap<0.05，bp≤0.001，cp=0.002

放射学检查显示的疗效在第 54 周，通过放射学检查对手部和足部的关节结构损害（侵蚀及关节腔狭窄）进行van der Heijde-modified Sharp 评分， 该评分是对手/腕部和足部关节侵蚀数量和程度以及关节腔狭窄程度等结构损害进行评价的一种合成分数。在 ATTRACT 试验中，约 80%患者有放射学对照资料，结果列于表 5。在第 54 周获得的具有统计学意义的防止关节损害发展的疗效可持续至第 102 周。表 5: ATTRACT 试验 54 周时放射学改变情况中位值(10、90百分数)安慰剂+甲氨蝶呤英夫利西单抗+甲氨蝶呤p值* 3mg/kg每8周3mg/kg每4周10mg/kg每8周10mg/kg每4周第54周 (n=64) (n=71) (n=71) (n=77) (n=66)总分数基线 55(14、188) 57（15、187） 45(8、162)56(6、143)43(7、178)改变量 4.0 (-1.0、19.0) 0.5 (-3.0、5.5) 0.1 (-5.2、9.0)0.5 (-4.8、5.0)-0.5 (-5.7、4.0) p<0.001侵蚀分数基线 25 (8、110) 29 (9、100) 22 (3、91) 22 (3、80) 26(4、104)改变量 2.0 (-1.0、9.7) 0.0 (-3.0、4.3) –0.3 (-3.1、2.5)0.5 (-3.0、2.5)-0.5 (-2.7、2.5) p<0.001JSN分数基线 26 (3、88) 29 (4、80) 20 (3、83) 24 (1、79) 25 (3、77)改变量 1.5 (-0.8、8.0) 0.0 (-2.5、4.5) 0.0 (-3.4、5.0)0.0 (-3.0、2.5)0.0 (-3.0、3.5) P≤0.001* 每个剂量与安慰剂比较在 ASPIRE 试验中，90%以上患者有至少 2 个可评价的放射学影像资料。在第 30 和 54周 （表6） ， 可观察到英夫利西单抗+甲氨蝶呤合用组和甲氨蝶呤单用组对关节损害发展的抑制效果分别为 97%和 86%。 在维持关节免于侵蚀的效果上 （表7），英夫利西单抗+甲氨蝶呤合用组（79%）明显优于甲氨蝶呤单用组（57%） 。在关节新生侵蚀的患者比例上（表8），英夫利西单抗+甲氨蝶呤合用组（47%）明显少于甲氨蝶呤单用组（59%）。表 6: ASPIRE 试验 54 周时放射学改变情况中位值(10、90百分数) 甲氨蝶呤 英夫利西单抗+甲氨蝶呤 p值* 3mg/kg 6mg/kg第24页/共 36 页

药理作用英夫利西单抗通过与可溶型及跨膜型 TNFα 以高亲和力结合，抑制 TNFα 与受体结合，从而使 TNFα 失去生物学活性。TNFβ（淋巴毒素 α） 是一种与TNFα 利用相同受体的细胞因子，英夫利西单抗不抑制 TNFβ 的活性。TNFα 的生物活性包括：诱导促炎性细胞因子，如白介素（IL）-1 和 6；增加内皮层通透性以及内皮细胞和白细胞表达粘附分子以增强白细胞迁移； 激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能活性； 诱生急性期反应物和其它肝蛋白以及诱导滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶。毒理研究遗传毒性英夫利西单抗 Ames 试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠体内微核试验结果均为阴性。第34页/共 36 页

生殖毒性英夫利西单抗与人及黑猩猩以外种属的 TNFα 无交叉反应， 因此未进行英夫利西单抗的动物生殖毒性研究。cV1q 是一种可选择性抑制鼠 TNFα 活性的抗鼠 TNFα 替代抗体。小鼠每周 1 次静脉注射 cV1q 剂量达 40mg/kg，对雄性及雌性生育力或生殖功能指标未见不良影响。小鼠于妊娠第 6、12 天器官发生期静脉注射 cV1q 剂量达 40mg/kg，未见母体毒性、胚胎致死性或致畸性。小鼠妊娠第 14 天胚胎样本分析表明抗体可通过胎盘，使胚胎在器官发生期暴露。小鼠围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第 6、12、18 天及哺乳第 3、9、15 天静脉注射 10、40mg/kg，未见母体毒性及对子代发育的不良影响。

致癌性CD-1 小鼠每周 1 次、 连续6 个月静脉注射 cV1q 剂量达 10、40mg/kg， 未见致癌性， 该项研究与人体风险的相关性未明。

成人单次静脉输注英夫利西单抗 3mg/kg 至 20mg/kg，最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的表观分布容积与剂量无相关性，显示英夫利西单抗主要分布于血管腔隙内。类风湿关节炎 3~10mg/kg 单剂量、克罗恩病 5mg/kg 单剂量、斑块型银屑病 3~5mg/kg 单剂量用药的药代动力学结果显示，英夫利西单抗终末半衰期中位值为7.7~9.5 天。英夫利西单抗首剂给药后，第 2 和 6 周重复输注得到的浓度-时间曲线与估算的结果相似。每隔 4 周或 8 周进行 3mg/kg 或 10mg/kg 重复给药时，英夫利西单抗未出现全身性的蓄积。英夫利西单抗在抗英夫利西单抗抗体阳性患者中药物清除率增加 。使用英夫利西单抗3~10mg/kg 维持剂量治疗 8 周后， 英夫利西单抗中位血清浓度约为0.5~6g /ml， 但是当患者呈英夫利西单抗的抗体阳性时无法再检测到英夫利西单抗浓度 （<0.1g /ml） 。 在年龄、 体重、性别亚组患者中未发现清除率和分布容积存在明显差异。 尚不清楚肝损伤或肾损伤患者中英夫利西单抗的药物清除率或分布容积是否存在差异。克罗恩病或溃疡性结肠炎的儿童 （6~17 岁） 和成人患者给予5mg/kg 英夫利西单抗，药代动力学特征（包括峰浓度、谷浓度以及终末半衰期）大体相似。以溃疡性结肠炎（N=60） 、克罗恩病（N=112） 、幼年型类风湿性关节炎（N=117）和川崎病（N=16）患者（总体年龄范围2 月龄至 17 岁）的数据为基础进行的群体药代动力学分析提示， 英夫利西单抗的总清除率未随体重增加而线性增加。 因此， 以英夫利西单抗 5mg/kg每 8 周给药一次后，6～17 岁儿童患者的中位稳态英夫利西单抗暴露水平（稳态浓度-时间曲线下面积，AUCss） 预计较成人的中位稳态药物暴露水平低约20%，在2 岁至 6 岁以下儿童患者的中位 AUCss 预计较成人低约 40%（这一估计是基于有限的患者人数） 。

2~8°C 避光保存和运输。药品复溶后的贮存条件: 从微生物学的观点而言，本品应在复溶并稀释后的 3 小时内尽快使用。如果没有立即使用，使用者应当控制使用前的贮存时间和条件，在2-8℃下不得超过 24 小时。

玻璃瓶装，1 瓶/盒。第35页/共 36 页

24 个月

名 称：CELLTRION, Inc.注册地址： 20, Academy-ro 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, Republic of Korea(韩国仁川延寿区学院路 51 号街 20)邮政编码：22014电话和传真号码：+82-32-850-0000网 址： https://www.celltrion.com/

企业名称：CELLTRION, Inc.生产地址： 20, Academy-ro 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, Republic of Korea(韩国仁川延寿区学院路 51 号街 20)邮政编码：22014电话和传真号码：+82-32-850-0000网址： https://www.celltrion.com/

包装厂 1名 称：CELLTRION, Inc.地 址：20, Academy-ro 51beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, Republic of Korea(韩国仁川延寿区学院路 51 号街 20)邮政编码：22014电话和传真号码：+82-32-850-0000网 址：https://www.celltrion.com/

包装厂 2名 称：CELLTRION Pharma, Inc.

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包装厂 3名 称：EGIS Pharmaceutical PLC地 址: H-1165 Budapest, Bökényföldi út, 118-120, Hungary邮政编码：1165电话和传真号码：+36-1-803-5555 / +36-1-803-5529网 址：https://int.egis.health

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