注射用西维来司他钠

本品活性成份为：西维来司他钠化学名称：[[2-[[[4-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]苯基]磺酰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙酸钠四水合物

分子式：C20H21N2NaO7S·4 H2O分子量：528.51辅料：甘露醇、磷酸二氢钠、氢氧化钠。

0.1 g（以 C20H21N2NaO7S·4 H2O 计）。

用于改善全身性炎症反应综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。

1. 本品适用于满足下列（1）和（2）诊断标准的患者。（1）全身性炎症反应综合征，符合以下项目中 2 项以上：①体温>38 ℃ 或 < 36 ℃ ；②心率>90 次/分；③呼吸频率>20 次/分或二氧化碳分压（PaCO2）<32 mmHg；④白细胞数>12 × 109/L 或 < 4 × 109/L 或杆状核细胞（未成熟白细胞）>10%。（2）急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征，符合以下全部项目：①机械通气时 PaO2/FiO2≤ 300 mmHg；②胸部 X 线检查两肺均有浸润阴影；③能测定肺动脉楔入压时，肺动脉楔入压 ≤ 18 mmHg；不能测定肺动脉楔入压时，未见左房压上升的临床表现。2. 不建议用于伴有 4 个及 4 个以上器官损伤的多器官损伤、烧伤、外伤的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。3. 在合并重度慢性呼吸系统疾病患者中的有效性及安全性尚未明确。

采用生理盐水 250 mL-500 mL 进行配伍，现配现用。将 1 日剂量（4.8 mg/kg） 用 250-500 mL 生理盐水稀释，24 小时持续静脉给药（相当于 0.2 mg/kg/h），最长持续给药 14 天。

建议在肺损伤发生后 72 小时内开始使用本品。根据症状改善情况也可在短期给药后停药。如果本品用药 5 天后的改善情况不理想，通常此后的改善情况（14 天后）也会不理想。避免与氨基酸输液混用。使用含钙的输液（本品浓度 2 mg/mL 以上）或使用输液稀释后 pH 下降到 6.0 以下时，会生成沉淀。（见

）

的安全性和有效性尚不明确。

1. 临床试验数据支持原研药在日本获批的临床试验中，580 例患者中 93 例（16.0%）发生 229 例次不良反应（包含临床检查值异常）。主要为：49 例（8.4%）门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等肝功能异常，36 例（6.2%）碱性磷酸酶（ALP）升高，11 例（1.9%）胆红素升高，9 例（1.6%）白细胞减少，7 例（1.2%）嗜酸性粒细胞升高。原研药日本上市后的特别调查及上市后临床试验中，1030 例患者中 114 例（11.1%）发生 266 例次不良反应（ 包含临床检查值异常）。主要为：75 例（7.3%） AST、ALT 升高等肝功能异常，32 例（3.1%）ALP 升高，18 例（1.7%）胆红素升高，12 例（1.2%）乳酸脱氢酶升高。2. 不良反应总结（1）严重不良反应1）呼吸困难呼吸困难（0.2%），一旦出现应中止用药，并进行适当处理。2）白细胞减少、血小板减少白细胞减少（0.2%）、血小板减少（0.2%），一旦出现应中止用药，并进行适当处理。3）肝功能损伤、黄疸伴有 AST、ALT 显著升高的肝功能损伤（0.2%）、黄疸（发生频率不明），一旦出现应中止用药，并进行适当处理。（2）其他不良反应

对本品成分过敏者禁用。

使用本品并不能代替急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的常规治疗（辅助呼吸、补充循环血容量、抗菌治疗等），需对原发疾病进行治疗。采用生理盐水 250 mL-500 mL 进行配伍，现配现用。使用含钙的输液时，本品浓度应低于 1 mg/mL（本品浓度为 2 mg/mL 以上时会生成沉淀） 。输液稀释后 pH 低于 6.0 时也会生成沉淀。使用氨基酸输液会导致本品分解，因此需避免与氨基酸输液混用。

作用机制西维来司他钠为中性粒细胞弹性蛋白酶的选择性抑制剂。中性粒细胞弹性蛋白酶是一种蛋白分解酶，从聚集到肺部的中性粒细胞中游离出来，能分解肺结缔组织，使肺血管通透性增强，诱发急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征；还能促进中性粒细胞趋化因子的产生，加重炎症反应，是与全身性炎症反应综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征相关的重要损伤因子。药效学（1）对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用：西维来司他钠能明显抑制人及各种动物来源的中性粒细胞弹性蛋白酶的活性，为拮抗性抑制作用。但对其他的丝氨酸蛋白酶、半胱酸蛋白酶及金属蛋白酶几乎无抑制作用，为中性粒细胞弹性蛋白酶的选择性抑制剂（体外）。生物体内的弹性蛋白酶抑制因子α1 抗胰蛋白酶在中性粒细胞产生的活性氧作用下很容易失去弹性蛋白酶抑制作用，但西维来司他钠的弹性蛋白酶抑制作用不受活性氧的影响（体外）。（2）对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型的作用：在由人中性粒细胞弹性蛋白酶引起的仓鼠急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型中，静脉持续给予西维来司他钠，可抑制支气管肺泡冲洗液中的出血，且抑制效果与剂量相关。在眼镜蛇蛇毒或内毒素引起的仓鼠急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型中，静脉持续给予西维来司他钠，可抑制血浆中或支气管肺泡冲洗液中的弹性蛋白酶活性。（3）对肺功能的改善作用：由盐酸引起的仓鼠误吸性肺损伤模型中，静脉持续给予西维来司他钠，可改善肺功能（动脉血氧分压）低下，改善生存率。

1. 血药浓度5 名健康成年人接受本品 0.5 mg/kg/h 静滴 2 h，2 h 后血中本品浓度为 11.678 μg/mL，AUC 为 61.113 μg·h/mL，2-6 h 半衰期为 131.4 分钟，6-10 h 半衰期为 199.9 分钟。平均值±标准差，本品的批准用量为 0.2 mg/kg/h2. 代谢本品主要通过肝脏代谢。主要被羧酸酯酶水解，之后与葡萄糖醛酸及硫酸结合。体外研究提示本品的代谢与细胞色素 P-450 代谢酶无关。3. 排泄本品主要通过尿排泄。5 名健康成年人接受本品 0.5 mg/kg/h 静滴 2 h，给药后 24 h 和 48 h 分别有 81.0% 和 84.5% 从尿中排泄。4. 蛋白结合率人血清中蛋白结合率为 99.6%（体外，超滤法）。

1. 原研药日本上市前临床试验在 1 项双盲对照试验及 1 项以 ARDS Network 为标准的临床试验（均纳入含肺在内的 3 个以下器官损伤的受试者，均用药 14 天）中，确认了本品用于全身性炎症反应综合征的肺损伤的有效性。（1）双盲对照试验中，共纳入 234 例患者，观察到对全身性炎症反应综合征的肺损伤有效，整体改善程度在“中等程度改善”以上的患者比例为 70.5%（165/234 例）。肺损伤发生后 72 h 内开始给药的患者中，肺功能改善达到“中等程度改善”以上患者比例为 72.5%（66/91 例）；肺损伤发生后超过 72 h 才开始给药的患者中为 54.5%（12/22 例）。以给药 5 天后的肺功能改善程度为基准，给药 10 天后、14 天后达到“中等程度改善”以上的患者比例如下所示：5 天后“不变”中的 1 例因不良反应中止用药，故 14 天后无数据（2）另 1 项以 ARDS Network 为标准的临床试验，排除了合并包含肺在内的 4 个以上器官损伤的患者、合并重度慢性呼吸系统疾病的患者、伴有烧伤、外伤的急性肺损伤患者。共纳入 20 例患者，试验结果非机械通气时间（VFD）为 14.3±8.6 天（平均±标准差）。此外，前述双盲对照试验中，有 107 例患者符合上述依据 ARDS Network 标准临床试验的受试者选择标准，对其进行亚组分析，对照组 VFD 为 10.7±10.8 天，试验组为 13.1±10.9 天。2. 原研药日本上市后临床试验（1）以 556 名全身性炎症反应综合征的急性肺损伤患者为受试者，根据 ARDS Network 标准进行了上市后临床试验（排除合并包含肺在内的 4 个以上器官损伤的患者、合并重度慢性呼吸系统疾病的患者、伴有烧伤、外伤的急性肺损伤患者）。未使用本品的患者 VFD 为 12.1±1.0 天，使用本品的患者 VFD 为 15.7 + 0.5 天，使用本品的患者 VFD 更长。未使用本品的患者 28 天生存率（Kaplan-Meier 法）为 77.0%，使用本品的患者为 88.6%，使用本品的患者 28 天生存率更高，未使用本品的患者 180 天生存（Kaplan-Meier 法）为 56.3%，使用本品的患者为 71.8%，使用本品的患者 180 天生存率更高。VFD、28 天生存率、180 天生存率的差别均有统计学意义。备注：综合了 2 项独立的多中心试验数据，使用本品患者 384 例，未使用本品患者 172 例，结果根据两组间患者背景的差异进行了调整。（2）以合并严重的慢性呼吸系统疾病的患者为受试者，进行了上市后临床试验，因为本品的受试者较少（9 例），故未能确认有效性和安全性。3. 其他国家临床试验以 487 例急性肺损伤患者为受试者，根据 ARDS Network 标准，进行了安慰剂对照的临床试验（接除合并重度慢性呼吸系统疾病的患者，未排除合并包含肺在内的 4 个以上器官损伤的患者、伴有烧伤、外伤的急性肺损伤患者）。安慰剂组的 VFD 为 11.9±10.1 天，给予本品的试验组为 11.4±10.3 天；安慰剂组 28 天死亡率为 26.0%（64/246 例），试验组为 26.6%（64/241 例）；安慰剂组 180 天死亡率为 31.3%（77/246 例），试验组为 40.2%（97/241 例）。与安慰剂组相比，试验组的 180 天死亡率更高且有统计学意义。备注：在符合原研药日本试验入组标准的患者（排除合并包含肺在内的 4 个以上器官损伤的患者、伴有烧伤、外伤的急性肺损伤患者）中，对肺损伤程度与原研药日本双盲对照试验中相同程度的 100 例患者进行亚组分析，安慰剂组的 VFD 为 12.0±10.3 天，试验组为 15.9±10.4 天；安慰剂组的 28 天死亡率为 34.0%（18/53 例），试验组为 12.8%（6/47 例）；安慰剂组的 180 天死亡率为 45.3%（24/53 例），试验组为 34.096（16/47 例）。4. 本品中国验证性临床试验本品在中国 17 家研究中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，试验组给予本品 0.2 mg/kg/h 持续静脉内给药，不超过 14 天，对照组给予安慰剂。共完成并分析 227 例受试者数据，试验组 116 例，对照组 111 例。用药结束时，试验组的肺损伤改善有效率为 64.66%，对照组为 47.75%，（试验组一对照组）有效差值及 95% 置信区间为 16.91%（3.98%，29.30%），差异有统计学意义（P = 0.010）。

遗传毒性西维来司他钠细菌回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠于妊娠前及妊娠初期静脉给药，未见对母体生育能力及胎仔的影响，母体和胎仔的未见毒性反应剂量均为 75 mg/kg。雌性大鼠器官生成期静脉给药，未见对母体和胎仔影响，母体和胎仔的未见毒性反应剂量均为 75 mg/kg。雌兔在器官生成期静脉给药，母体体重增加被抑制、平均摄食量下降、肾脏重量增加，未见对胎仔影响，母体未见毒性反应剂量为 7.5 mg/kg，胎仔未见毒性反应剂量为 30 mg/kg。妊娠雌性大鼠静脉给药的围产期毒性试验中，未见对母体、F1代、F2代的影响，未见毒性反应剂量均为 75 mg/kg。

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