注射用贝林妥欧单抗

1 / 27核准日期：2020 年 12 月 02 日

注射用贝林妥欧单抗本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用贝林妥欧单抗商品名称：倍利妥®，BLINCYTO®英文名称： Blinatumomab for Injection汉语拼音：Zhusheyong Beilintuoou Dankang

活性成份：贝林妥欧单抗。辅料： 枸橼酸一水合物、 海藻糖二水合物、 盐酸赖氨酸、 聚山梨酯80、 氢氧化钠。

注射用贝林妥欧单抗为无菌、不含防腐剂的白色至近白色冻干饼状物。静脉输注稳定液为无菌、不含防腐剂的无色至浅黄色、澄清液体。

用于治疗成人和儿童复发或难治性 CD19 阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。基于境外数据及中国注册研究期中分析结果附条件批准上述适应症成人人群， 基于境外研究数据及中国成人数据附条件批准上述适应症儿童人群。 本品的完全批准将取决于中国上市后研究的结果。

35 µg/瓶每盒含有 1 瓶冻干粉和 1 瓶静脉输注溶液稳定剂。

警告： 细胞因子释放综合征和神经系统毒性

 在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中发生的细胞因子释放综合征（ CRS）可能危及生命或导致死亡，应根据建议暂停或终止使用贝林妥欧单抗，并使用皮质类固醇进行治疗[参见用法用量及注意事项]。

 在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中可能发生严重、危及生命或导致死亡的神经系统毒性，应根据建议暂停或终止贝林妥欧单抗治疗 [参见用法用量及注意事项]。

2 / 27 1 个疗程包括最多 2 个周期的诱导治疗、3 个周期的巩固治疗及最多 4 个周期的维持治疗。

 1 个诱导或巩固治疗周期由 28 天的连续静脉输注期，以及随后 14 天的无治疗间歇期组成（共 42 天）。

 1 个维持治疗周期由 28 天的连续静脉输注期，以及随后 56 天的无治疗间歇期组成（共 84 天）。

 有关基于患者体重的推荐剂量和方案的信息，请参见表 1。体重≥45 kg 的患者接受固定剂量给药。对于体重＜45 kg 的患者，使用患者的体表面积(BSA)计算剂量。

表 1. 本品治疗复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病时的推荐剂量和用药方案周期患者体重≥45 kg（固定剂量）患者体重＜45 kg（基于 BSA 的剂量）诱导周期 1第 1-7 日 9 μg/日 5 μg/m2/日（不超过 9 μg/日）第 8-28 日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过 28 μg/日）第 29-42 日 停药 14 天 停药 14 天诱导周期 2第 1-28 日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过 28 μg/日）第 29-42 日 停药 14 天 停药 14 天巩固周期 3-5第 1-28 日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过 28 μg/日）第 29-42 日 停药 14 天 停药 14 天维持治疗周期 6-9第 1-28 日 28 μg/日 15 μg/m2/日（不超过 28 μg/日）第 29-84 日 停药 56 天 停药 56 天

3 / 27 建议至少第 1 周期的前 9 日以及第 2 周期的前 2 日住院治疗。所有后续周期的启动和重启治疗（例如治疗中断 4 小时或以上），建议在医疗专业人员监督下或住院进行。 本品输液袋应混合后用于 24 小时输注给药。 建议在本品治疗前和治疗期间进行鞘内注射预防性化疗，以预防中枢神经系统急性淋巴细胞白血病。

o 对于成人患者， 在本品每个周期第1 次给药前 1 小时， 升高剂量前 （例如第 1 周期第 8 日），以及在中断治疗 4 小时或以上后重启输注时，用药前预先给予 20 mg 的地塞米松。o 对于儿科患者，在本品第 1 个周期内第 1 次给药前，升高剂量前（例如第 1 周期第 8 日），以及在第1 个周期内中断治疗 4 小时或以上后重启输注时，预先给与地塞米松 5 mg/m2，最大剂量 20 mg。 高肿瘤负荷患者的前期治疗o 对于骨髓中白血病原始细胞比例 ≥50%或外周血白血病原始细胞计数 >15,000/μL 的患者，使用地塞米松前期治疗（不超过 24 mg/日）。

剂量调整如果不良事件发生后中断给药未超过7天，继续该周期治疗直至共输注28天，总输注天数包括该周期内中断前的输注天数和中断后的输注天数。 如果因不良事件而中断给药7天以上，则开始新的治疗周期。

表 2. 针对毒性的剂量调整毒性 分级* 体重≥45 kg 的患者 体重＜45 kg 的患者细胞因子释放综合征(CRS)3 级  中断本品输注。 每 8 小时通过静脉或口服给予地塞米松 8 mg，共3天， 然后在4 天内逐步减量。 CRS 消退后，使用 9 μg/日的剂量重启本品治疗，如果 CRS 未复发， 则在7天后升高剂量至 28 μg/日。 中断本品输注。 每 8 小时通过静脉或口服给 予 地 塞 米 松5 mg/m 2（最高 8 mg），共 3 天，然后在 4 天内逐步减量。 CRS 消 退 后 ， 使 用 5μg/m2/日的剂量重启本品治疗， 如果CRS 未复发，则在 7 天后升高剂量至15 μg/m2/日。4 级 永久终止本品治疗。根据发生 3 级 CRS 时的说明给予地塞米松。

4 / 27毒性 分级* 体重≥45 kg 的患者 体重＜45 kg 的患者神经系统毒性惊厥 如果发生超过 1 次惊厥发作，则永久终止本品治疗。3 级  暂停本品治 疗直至 神经系统毒性事件不超过 1 级（轻度） 且持续至少3 天，然后以 9 μg/ 日的剂量重启治疗。 如果神经系统毒性事件未复发， 则在7 天后升高剂量至 28 μg/日。如果 9 μg/ 日剂量下发生不良事件， 或者神经系统毒性事件在超过 7 天后才消退， 则永久终止本品治疗。 暂停本品 治疗直 至神经系统毒性事件不超过 1 级（轻度） 且持续至少3 天，然后使用 5 μg/m2/日的剂量重启治疗。 如果神经系统毒性事件未复发， 则在7 天 后 升 高 剂 量 至 15μg/m2/日。如果 5 μg/m 2/日剂量下 发生神 经系统毒性事件， 或者神经系统毒性事件在超过 7 天后才消退， 则永久终止本品治疗。4 级 永久终止本品治疗。其他临床相关不良反应3 级（感染除外） 暂停本品治 疗直至 不良事件不超过 1 级 （轻度） ，然后使用 9 μg/ 日的剂量重启治疗。 如果不良事件未复发， 则在7 天后升高剂量至 28 μg/日。如果不良事件在超过 14 天后才消退， 则永久终止本品治疗。 暂停本品 治疗直 至不良事件不超过 1 级 （轻度） ，然后使用 5 μg/m2/日的剂量重启治疗。 如果不良事件未复发， 则在7 天后升高剂量至 15 μg/m2/日。 如果不良事件在超过 14 天后才消退， 则永久终止本品治疗。4 级 考虑永久终止本品治疗。*基于不良事件通用术语标准（CTCAE）。 3 级为重度，4 级为危及生命。

在说明书的其他章节中更详细地讨论了以下具有临床意义的不良反应： 细胞因子释放综合征[参见注意事项] 神经系统毒性[参见注意事项] 感染 [参见注意事项] 肿瘤溶解综合征 [参见注意事项] 中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症[参见注意事项] 对驾驶和使用机械能力的影响[参见注意事项] 肝酶升高 [参见注意事项] 胰腺炎 [参见注意事项] 白质脑病[参见注意事项]

9 / 27

由于临床试验在不同的条件下开展， 某种药物的临床试验中观察到的不良反应无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应进行比较， 且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

费城染色体阴性的复发性或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病下文描述的安全性数据反映了一项随机、开放性的阳性对照临床研究（TOWER研究） 中贝林妥欧单抗的暴露情况， 其中376 名费城染色体阴性的复发性或难治性前体 B 细胞 ALL 患者接受了贝林妥欧单抗（n = 267）或标准（SOC）化疗（n= 109） 治疗。 接受贝林妥欧单抗治疗的患者的中位年龄为37 岁 （范围：18 至 80岁） ，60%为男性，84%为白人，7%为亚洲人，2%为黑人或非裔美国人，2%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，5%为多个/其他种族。贝林妥欧单抗组中最常见的不良反应 （≥ 20%） 包括感染 （细菌性和未指明病原体） 、发热、头痛、输注相关反应、贫血、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症和中性粒细胞减少症。62%的患者报告了严重不良反应。 最常见的严重不良反应（≥ 2%）包括发热性中性粒细胞减少症、发热、脓毒症、感染性肺炎、药物过量、 脓毒性休克、 细胞因子释放综合征、 细菌性脓毒症、 器械相关感染和菌血症。87%的患者报告了 3 级或以上的不良反应。12%的接受贝林妥欧单抗治疗的患者因不良反应而终止治疗； 神经系统事件和感染是不良事件导致的治疗终止的最常见的原因。16%的患者发生了致死性不良事件。 大多数致死性不良事件为感染。表 6 对第 1 个治疗周期内接受贝林妥欧单抗治疗的患者中发生率 ≥ 10% 的不良反应（任何分级）或发生率 ≥ 5%的 3 级或以上不良反应进行了总结。

10 / 27表 6. 第 1 个治疗周期内接受贝林妥欧单抗治疗的患者中发生率 ≥ 10%的任何分级的不良反应或发生率 ≥ 5%的 3 级或以上不良反应不良反应贝林妥欧单抗(N = 267)标准 (SOC) 化疗(N = 109)任何分级*n (%)≥ 3 级*n (%)任何分级*n (%)≥ 3 级*n (%)血液与淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 1 84 (31) 76 (28) 67 (61) 61 (56)贫血 2 68 (25) 52 (19) 45 (41) 37 (34)血小板减少症 3 57 (21) 47 (18) 42 (39) 40 (37)白细胞减少症 4 21 (8) 18 (7) 9 (8) 9 (8)心脏疾病心律失常 5 37 (14) 5 (2) 18 (17) 0 (0)全身性疾病及给药部位各种反应发热 147 (55) 15 (6) 43 (39) 4 (4)水肿 6 48 (18) 3 (1) 20 (18) 1 (1)免疫系统疾病细胞因子释放综合征 7 37 (14) 8 (3) 0 (0) 0 (0)感染及侵染类疾病感染 – 未指明病原体 74 (28) 40 (15) 50 (46) 35 (32)细菌感染性疾病 38 (14) 19 (7) 35 (32) 21 (19)病毒感染性疾病 30 (11) 4 (1) 14 (13) 0 (0)真菌感染性疾病 27 (10) 13 (5) 15 (14) 9 (8)各类损伤、中毒及手术并发症输注相关反应 8 79 (30) 9 (3) 9 (8) 1 (1)各类检查高转氨酶血症 9 40 (15) 22 (8) 13 (12) 7 (6)各类神经系统疾病头痛 61 (23) 1 (<1) 30 (28) 3 (3)皮肤及皮下组织类疾病皮疹 10 31 (12) 2 (1) 21 (19) 0 (0)* 分级基于 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4.0 版。1 中性粒细胞减少症包括粒细胞缺乏症、发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。2 贫血包括贫血和血红蛋白降低。3 血小板减少症包括血小板计数降低和血小板减少症。4 白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数降低。5 心律失常包括心律失常、 心房颤动、 心房扑动、 心动过缓、 窦性心动过缓、 窦性心动过速、室上性心动过速和心动过速。6 水肿包括面部水肿、液体潴留、水肿、外周性水肿、外周性肿胀和面部肿胀。7 细胞因子释放综合征包括细胞因子释放综合征和细胞因子风暴。8 输注相关反应是一个复合术语，包括术语输注相关反应和在首次 48 小时输注期间发生的以下事件，事件持续 ≤ 2 天：发热、细胞因子释放综合征、低血压、肌痛、急性肾损伤、

11 / 27高血压和红斑疹。9 高转氨酶血症包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、肝酶升高以及转氨酶升高。10 皮疹包括红斑、皮疹、红斑疹、全身性皮疹、黄斑疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹、皮肤剥脱和中毒性皮疹。

在第 1 周期治疗期间从基线 0-2 级加重至治疗相关的最大 3-4 级的选定的实验室异常见表 7。表 7 在第 1 周期治疗期间从基线 0-2 级加重至治疗相关的最大 3-4 级*的选定的实验室异常贝林妥欧单抗3 级或 4 级 (%)SOC 化疗3 级或 4 级 (%)血液学淋巴细胞计数降低 80 83白细胞计数降低 53 97血红蛋白降低 29 43中性粒细胞计数降低 57 68血小板计数降低 47 85血生化ALT 升高 11 11胆红素升高 5 4AST 升高 8 4* 仅包括具有基线实验室测量值和第 1 周期治疗期间的至少 1 个实验室测量值的患者。

在中国费城染色体阴性的复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者中开展的 20130316 研究，在 2018 年 09 月 28 日之前共 67 例入组研究并接受了≥1 剂贝林妥欧单抗。 该研究中观察到的中国受试者的安全性与在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中评价贝林妥欧单抗的全球研究中观察到的安全性一致。 基于对中国受试者不良事件的中期分析，未发现新的安全性风险。

本品禁止用于已知对贝林妥欧单抗或制剂中所含任何成分过敏的患者。

(1)细胞因子释放综合征在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已有危及生命或导致死亡的细胞因子释放综合征 (CRS) 报告。CRS 发生中位时间为输注开始后 2 天，CRS 消退中位时间为5 天 （在消退的病例中） 。CRS 的表现包括发热、 头痛、 恶心、 乏力、 低血压、 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、 总胆红素升高以及弥散性血管内凝血 (DIC)。接受贝林妥欧单抗治疗后的 CRS 的表现与输液反应、 毛细血管渗漏综合征 (CLS) 和噬血细胞性组织细胞增生症/巨噬细胞激活综合征 (MAS) 的表现重叠。 使用所有这些术语来定义贝林妥欧单抗临床试验中的 CRS，15%的复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者和 7%的 MRD 阳性的急性淋巴细胞白血病患者报告了 CRS。监测患者是否出现这些事件的体征或症状。 建议接受本品治疗的门诊患者如果发生与 CRS 有关的体征和症状，应联系其医护人员。如果发生严重 CRS，暂停本品治疗直至 CRS 消退。如果发生危及生命的 CRS，永久终止本品治疗。针对发生严重或危及生命的 CRS，给予皮质类固醇治疗 [参见用法用量]。(2) 神经系统毒性在临床试验中接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者中， 神经系统毒性发生于大约 65%的患者。 在发生神经系统事件的患者中， 发生首项事件的中位时间为贝林妥欧单抗治疗的前 2 周内， 大多数神经系统事件消退。 神经系统毒性的最常见 (≥10%) 表现为头痛和震颤；神经系统毒性的特征因年龄组而异 [参见儿童用药及老年患者用药]。开始贝林妥欧单抗给药后，大约 13%的患者发生≥3 级（严重、危及生命或导致死亡）的神经系统毒性，包括脑病、抽搐、言语障碍、意识障碍、意识模糊、定向障碍、协调障碍和平衡障碍。神经系统毒性的表现包括颅神经疾病。 暂停贝林妥欧单抗给药后， 大多数神经系统不良事件消退，但部分不良事件最终导致终止治疗。

在患有活动中枢神经系统 (CNS) 急性淋巴细胞白血病或存在神经系统事件病史的患者中使用贝林妥欧单抗的经验有限。曾患或现患临床相关 CNS 疾病的患者被从临床研究中排除。应监测接受本品治疗的患者是否出现神经系统毒性的体征或症状。 建议接受本品治疗的门诊患者如果发生神经系统毒性的体征或症状， 应联系其医护人员。 根据建议暂停或终止本品治疗 [参见用法用量]。(3) 感染临床研究中大约 25%接受贝林妥欧单抗治疗的 急性淋巴细胞白血病患者发生严重感染，例如脓毒症、感染性肺炎、菌血症、机会性感染和导管部位感染，其中部分危及生命或导致死亡。 在合适的情况下， 可以使用预防性抗生素并在本品治疗期间进行适当的监测。应监测患者是否出现感染的症状和体征，并适当治疗。(4) 肿瘤溶解综合征

14 / 27在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到危及生命或导致死亡的肿瘤溶解综合征 （TLS） 。本品治疗期间应当采取适当的预防措施，包括治疗前非毒性的细胞减少治疗和治疗时补液， 以防止TLS 发生。 应当监测患者的TLS 症状与体征。如有需要可暂停或停止使用本品以应对此类不良事件 [参见用法用量]。(5) 中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症， 包括危及生命的病例。 本品输注期间应监测相应的实验室参数 （包括但不限于白细胞计数和中性粒细胞绝对计数） 。如果出现长期中性粒细胞减少症，应暂停使用本品。(6) 对驾驶和使用机械能力的影响由于本品可能会引起包括惊厥在内的神经系统不良事件， 接受本品治疗的患者有可能会发生意识丧失 [参见注意事项]。建议患者在本品给药期间避免驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或具有潜在危险的机械。(7) 肝酶升高贝林妥欧单抗治疗期间已观察到肝酶短暂升高的事件。 在临床研究中接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，肝酶升高发生的中位时间为 3 天。这些肝酶短暂升高事件大多数在发生 CRS 的情况下观察到。 对于在CRS 以外情况下观察到的事件，至肝酶升高事件的发生的中位时间为 19 日。在未发生 CRS的患者中，大约 7%发生≥3 级肝酶升高事件，并导致＜1%患者终止治疗。在本品治疗开始前和治疗过程中应监测丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和总胆红素。如果转氨酶升高至正常上限的 5 倍以上或总胆红素升高至正常上限的 3 倍以上，应暂停本品治疗。(8) 胰腺炎在临床研究中和上市后环境中接受贝林妥欧单抗联合地塞米松治疗的患者中已有致死性胰腺炎的情况报告 [参见不良反应]。应对发生胰腺炎体征和症状的患者进行评价。 针对胰腺炎的管理可能需要暂时中断或终止本品和地塞米松治疗 [参见用法用量]。(9) 白质脑病在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到提示白质脑病的头颅磁共振成像(MRI) 改变， 尤其是对于曾接受头颅放疗和抗白血病化疗 （包括全身性高剂量甲氨蝶呤或鞘内注射阿糖胞苷）的患者。这些影像学改变的临床意义尚不明确。(10) 配制和给药错误贝林妥欧单抗治疗中已有配制和给药错误事件发生。 应当严格遵守药物配制 （包括混合） 和给药说明， 以尽量避免用药错误 （包括剂量不足和药物过量）[参见用法用量]。(11) 免疫接种尚未对贝林妥欧单抗治疗期间或之后活病毒疫苗接种的安全性进行研究。 不建议在本品治疗开始前至少 2 周、 治疗期间以及最后1 个本品周期治疗后免疫功能恢复之前接种活病毒疫苗。

15 / 27妊娠风险总结根据其作用机制，贝林妥欧单抗在用于孕妇时可能会导致包括 B 细胞淋巴细胞减少症在内的胎儿损害。 尚无贝林妥欧单抗用于孕妇的数据。 在动物生殖研究中，给予妊娠小鼠的鼠替代分子可透过胎盘屏障（参见药理毒理） 。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

本品适用人群中重大出生缺陷和流产的背景发生率未知。 所有妊娠都有出生缺陷、丢失或其他不良结局的背景风险。

临床考量胎儿/新生儿不良反应由于新生儿子宫内暴露于本品后可能出现 B 淋巴细胞减少症，应在接种活病毒疫苗之前对婴儿的 B 淋巴细胞进行监测 [参见注意事项]。

哺乳风险总结目前尚无关于贝林妥欧单抗是否在人乳中存在、 对哺乳婴儿的影响或是否对乳汁产生影响的信息。 因为许多药物在人乳中排泄， 并且由于暴露于本品的哺乳婴儿可能发生严重不良反应，包括B细胞淋巴细胞减少症，建议患者在接受本品治疗期间和治疗后至少48小时内不要进行母乳喂养。

育龄女性和男性根据作用机制，本品在用于怀孕女性时可能会造成胎儿伤害。

妊娠试验在开始本品治疗之前，应核实育龄女性的妊娠状态。

避孕女性建议育龄女性在本品治疗期间和最后 1 次本品给药后至少 48 小时内采取有效的避孕措施。

尚未在中国儿童患者中确定贝林妥欧单抗的有效性和安全性。本品在境外进行的单臂临床试验中 （MT03-205） 包括以下年龄组的儿科患者：10名婴儿（1 月至不到 2 岁） 、40 名儿童（2 岁至不到 12 岁）以及 20 名青少年（12 岁至不到 18 岁） 。在不同年龄亚组之间未观察到有效性存在差异。该境外临床研究数据表明， 接受贝林妥欧单抗治疗的儿童患者中的不良反应的类型与复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病成人患者中观察到的相似[参见不良反应]。儿童人群中比成人人群中更频繁（差异≥10%）的不良反应包括发热 (80% vs. 61%)、高血压 (26% vs. 8%)、贫血 (41% vs. 24%)、输液相关反

16 / 27应 (49% vs. 34%)、血小板减少症 (34% vs. 21%)、白细胞减少症 (24% vs. 11%)以及体重增加 (17% vs. 6%)。在年龄小于 2 岁的儿童患者中，神经系统毒性的发生率与其他年龄组无显著不同， 但其表现不同； 报告的仅有的事件术语是激越、 头痛、 失眠、 嗜睡和易激惹。婴儿中低钾血症的发生率 (50%) 也高于其他儿童年龄队列 (15-20%) 或成人人群 (17%)。在基于 BSA 的给药组中，成人和儿科患者使用相同剂量水平后的贝林妥欧单抗稳态浓度具有可比性。

所有在贝林妥欧单抗临床研究中接受治疗的急性淋巴细胞白血病患者中， 大约 12%患者≥65 岁，2%患者≥75 岁。 未观察到这些患者与年轻患者之间安全性或有效性存在总体性差异， 并且其他报告的临床经验未发现老年患者与年轻患者之间的疗效差异。 但是， 老年患者中严重感染和神经系统毒性的发生率更高， 包括认知障碍、脑病和意识模糊 [参见注意事项]。

未开展正式对贝林妥欧单抗的药物相互作用研究。 贝林妥欧单抗开始治疗时导致的细胞因子短暂释放可能会抑制 CYP450 酶。 在合并使用CYP450 底物 （尤其是具有狭窄治疗指数的 CYP450 底物）的患者中，第 1 周期前 9 日和第 2 周期前 2 日发生药物–药物相互作用的风险最高。应当监测这些患者中的毒性（例如华法林）或药物浓度（例如环孢霉素） 。如有需要，应调整合并用药的剂量 。

已观察到药物过量的情况， 包括1 例成人患者在短时间内使用了相当于推荐治疗剂量 133 倍的贝林妥欧单抗。

在复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者中开展的 1/2 期研究的剂量评价阶段，1 例患者在 30 μg/m 2/日（高于最大耐受/推荐剂量）剂量下，在存在危及生命的细胞因子释放综合征 (CRS) 的情况下发生了致死性心力衰竭事件 [参见注意事项和不良反应]。

药物过量引起的不良反应与推荐治疗剂量下观察到的不良反应一致， 包括发热、震颤和头痛。如果发生药物过量，应暂停给药，监测患者的毒性体征，并提供支持治疗 [参见注意事项]。在所有毒性消退且暂停输液至少 12 小时后，可考虑以正确的治疗剂量重启本品给药[参见用法用量]。

TOWER 研究一项随机、开放性的多中心研究（ TOWER 研究）对贝林妥欧单抗和标准(SOC) 化疗的有效性进行了比较。符合条件的患者年龄≥18 岁，患有复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病 [骨髓中原始细胞占比 > 5%；对诱导治疗

17 / 27原发性难治或最后 1 次治疗难治， 或处于未经治疗的首次复发中且首次缓解持续时间< 12 个月， 或处于未经治疗的第2 次或以上复发中， 或在异体造血干细胞移植 (alloHSCT) 后任何时间发生复发]。贝林妥欧单抗在第 1 周期第 1-7 日给予 9μg/日的剂量，第 8-28 日给予 28 μg/日的剂量，第 2-5 周期（每个周期为期 42 天）以及第 6-9 周期（每个周期为期 84 天）第 1-28 日给予 28 μ g/日的剂量。在发生不良事件时可进行剂量调整。SOC 化疗包括氟达拉滨、 阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (FLAG)； 大剂量阿糖胞苷 (HiDAC)； 基于大剂量甲氨蝶呤 (HDMTX) 的组合；或氯法拉滨/基于氯法拉滨的方案。405 例患者被按 2:1 的比例随机分至接受贝林妥欧单抗或研究者选择的 SOC化疗。随机分组按照知情同意时评估的年龄（< 35 岁 vs. ≥35 岁） 、既往挽救治疗 （是vs. 否） 和既往alloHSCT（是 vs. 否）分层。 两个治疗组之间人口统计学和基线特征平衡（请参见表 8）。表 8. TOWER 研究中的人口统计学和基线特征特征 贝林妥欧单抗(N = 271)标准 (SOC) 化疗(N = 134)年龄中位数，岁 (最小值，最大值) 37 (18, 80) 37 (18, 78)< 35 岁，n (%) 124 (46) 60 (45)≥35 岁，n (%) 147 (54) 74 (55)≥65 岁，n (%) 33 (12) 15 (11)≥75 岁，n (%) 10 (4) 2 (2)男性，n (%) 162 (60) 77 (58)种族，n (%)美洲印第安人或阿拉斯加原住民 4 (2) 1 (1)亚洲人 19 (7) 9 (7)黑人（或非裔美国人） 5 (2) 3 (2)多个种族 2 (1) 0夏威夷原住民或其他太平洋岛民 1 (0) 1 (1)其他 12 (4) 8 (6)白人 228 (84) 112 (84)既往挽救治疗 171 (63) 70 (52)既往 alloHSCT1 94 (35) 46 (34)东部肿瘤协作组状态 – n (%)0 96 (35) 52 (39)1 134 (49) 61 (46)2 41 (15) 20 (15)未知 0 1 (1)挽救治疗难治 – n (%)是 87 (32) 34 (25)

18 / 27否 182 (67) 99 (74)未知 2 (1) 1 (1)中心/当地实验室骨髓原始细胞占比最大值 – n (%)≤ 5% 0 0> 5 至 < 10% 9 (3) 7 (5)10 至 < 50% 60 (22) 23 (17)≥50% 201 (74) 104 (78)未知 1 (0) 01 alloHSCT = 异体造血干细胞移植。

在 271 例被随机分至试验组的患者中，267 例患者接受了贝林妥欧单抗治疗。中位治疗周期数为 2 个周期（范围：1 至 9）；267 例患者 (99%) 接受了第 1-2周期（诱导治疗），86 例患者 (32%) 接受了第 3-5 周期（巩固治疗），27 例患者 (10%) 接受了第 6-9 周期（维持治疗）。在134 例被随机分至 SOC 组的患者中，25 例在开始研究治疗之前退出研究，109 例患者接受了治疗， 中位治疗周期为 1 个周期（范围：1 至 4 个周期）。

有效性的确定基于总生存期 (OS)。 该研究证实， 接受贝林妥欧单抗治疗的患者与接受 SOC 化疗的患者相比，OS 发生显著改善。

有关 TOWER 研究的有效性结果，请参见下文图 1 和表 9。

19 / 27图 1. TOWER研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线

表 9. 年龄≥18岁的费城染色体阴性的复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者中的有效性结果（TOWER研究）贝林妥欧单抗(N = 271)SOC 化疗(N = 134)总生存期死亡数目 (%) 164 (61) 87 (65)中位数，月 [95% CI] 7.7 [5.6, 9.6] 4.0 [2.9, 5.3]风险比 [95% CI]1 0.71 [0.55, 0.93]p 值 2 0.012总体缓解CR4/CRh*5, n (%) [95% CI] 115 (42) [37, 49] 27 (20) [14, 28]治疗差异 [95% CI] 22 [13, 31]p 值 3 < 0.001CR, n (%) [95% CI] 91 (34) [28, 40] 21 (16) [10, 23]治疗差异 [95% CI] 18 [10, 26]p 值 3 < 0.001CR/CRh*中的 MRD 缓解 6n1/n2 (%)7 [95% CI] 73/115 (64) [54, 72] 14/27 (52) [32, 71]1 基于分层的 Cox 模型。2 p 值来源于分层的对数秩检验。3 p 值来源于 Cochran-Mantel-Haenszel 检验。4 CR（完全缓解）定义为骨髓中原始细胞占比 ≤ 5%，无疾病证据，且外周血细胞计数完全恢复（血小板 > 100,000/μL 且中性粒细胞绝对计数 [ANC] > 1,000/μL）。5 CRh*（完全缓解伴部分血液学恢复）定义为骨髓中原始细胞占比 ≤ 5%，无疾病证据，且外周血细胞计数部分恢复（血小板 > 50,000/μL 且 ANC > 500/μL）。6 MRD（微小残留病）缓解定义为 PCR 或流式细胞术提示 MRD < 1 x 10-4 (0.01%)。

20 / 277 n1：达到 MRD 缓解和 CR/CRh*的患者数目；n2：达到 CR/CRh*且接受基线后评估的患者数目。

MT103-211 研究MT103-211 研究是一项开放性、 多中心、 单臂研究。 符合条件的患者年龄≥18 岁， 患有费城染色体阴性的复发或难治性前体B 细胞急性淋巴细胞白血病 （处于复发的首次挽救治疗中且首次缓解持续时间≤ 12 个月， 或者在首次挽救治疗后复发或难治， 或者在alloHSCT 后 12 个月内复发； 骨髓原始细胞占比 ≥10%）。本品通过连续静脉输注给药。本研究的推荐剂量确定为第 1 周期第 1-7 日 9μg/日和第 8-28 日 28 μg/日，后续周期第 1-28 日 28 μg/日。在发生不良事件时可以进行剂量调整。治疗人群包括 185 例接受至少 1 次贝林妥欧单抗输注的患者；中位治疗周期数为 2 个周期 （范围：1 至 5） 。 接受贝林妥欧单抗治疗后达到缓解但之后复发的患者， 可以选择接受贝林妥欧单抗再次治疗。 在接受治疗的患者中，中位年龄为 39 岁（范围：18 至 79 岁） ，63/185 例患者(34.1%) 在接受贝林妥欧单抗治疗前接受了 HSCT，32/185 例患者 (17.3%) 既往曾接受超过 2 种挽救治疗。有效性基于贝林妥欧单抗治疗 2 个周期内的完全缓解 (CR) 率、CR 持续时间以及达到 MRD 阴性的 CR/CR 伴部分血液学恢复 (CR/CRh*) 的患者比例。 表10 展示了该研究的有效性结果。达到 CR/CRh*的患者中接受 HSCT 率为 39%（30/77 例） 。

药理作用贝林妥欧单抗是一种双特异性 CD19 导向的 CD3 T 细胞衔接分子，与 B 系细胞表面表达的 CD19 和 T 细胞表面表达的 CD3 结合。 通过将T 细胞受体 （TCR）复合体中的 CD3 与良性和恶性 B 细胞中的 CD19 连接激活内源性 T 细胞。贝林妥欧单抗介导 T 细胞与肿瘤细胞间突触的形成、 上调细胞粘附分子、 产生细胞水解蛋白、释放炎性细胞因子和 T 细胞增殖，定向裂解 CD19+细胞。毒理作用

24 / 27遗传毒性和致癌性贝林妥欧单抗未进行遗传毒性和致癌性研究。生殖毒性贝林妥欧单抗尚未开展研究评估对生育力的影响。小鼠替代分子 13 周重复给药毒性研究中，未见对雄性和雌性生殖器官的不良影响。小鼠替代分子胚胎 -胎仔发育毒性研究中， 孕鼠在器官形成期静脉给予小鼠替代分子， 替代分子可以穿过胎盘屏障，没有引起胚胎-胎仔毒性或致畸性。妊娠小鼠中观察到预期的 B细胞和 T 细胞耗竭，未评估对胎仔血液学的影响。

在 5 至 90 μg/m2/日的剂量范围内（大约等效于 9 至 162 μg/日），成人患者的贝林妥欧单抗的药代动力学特征呈线性。连续静脉输注后，1 天内达到稳态血清浓度 (Css)，并随时间推移保持稳定。在测试的剂量范围内，平均 Css 值的升高大致与剂量呈正比。在临床上按照 9 μg/日和 28 μg/日的剂量治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病时， 平均 (SD) Css 值分别为 228 (356) pg/mL 和 616 (537) pg/mL。

分布贝林妥欧单抗连续静脉输注时， 估计的末端相平均 (SD) 分布容积 (Vz) 为4.35 (2.45) L。

代谢尚未研究贝林妥欧单抗的代谢途径。 预计与其他治疗性蛋白质相似， 通过分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。

排泄临床研究中， 患者接受贝林妥欧单抗连续静脉输注后， 估算的平均 (SD) 全身清除率为 3.11 (2.98) L/小时。平均 (SD) 半衰期为 2.10 (1.41) 小时。在临床剂量条件下，测定的通过尿液排泄的贝林妥欧单抗量可忽略不计。

年龄、性别和体表面积群体药代动力学分析结果 （儿童数据来自境外数据） 表明， 年龄 （0.62 岁至80 岁） 和性别对贝林妥欧单抗的药代动力学没有影响。 体表面积 （0.4 至 2.70 m2）影响贝林妥欧单抗的药代动力学，但是，这一效应的临床意义未知。

肝功能损害尚未在肝功能损害患者中开展正式的药代动力学研究。

25 / 27肾功能损害尚未在肾功能损害患者中开展正式的药代动力学研究。

药代动力学分析显示，中度肾功能损害患者（CrCL 在 30 至 59 mL/min 之间，N = 21）与肾功能正常患者（CrCL＞90 mL/min，N = 215）间的平均贝林妥欧单抗清除率存在大约 2 倍的差异。然而，患者间个体差异性高（ CV%高达96.8%） ， 肾功能损害患者的清除率在肾功能正常患者观察到的范围内。 尚无贝林妥欧单抗用于重度肾功能损害（CrCL＜30 mL/min）或正接受血液透析的患者的药代信息。

药效学在 4 周连续静脉输注期间， 药效学反应表现为T 细胞活化和初步再分布、 外周血 B 细胞减少以及短暂的细胞因子升高。外周血 T 细胞的再分布（即 T 细胞粘附至血管内皮和/或转移至组织内）发生于开始贝林妥欧单抗输注或剂量递增后。 对于大多数患者，1 至 2 天内 T 细胞计数首先下降，随后在 7 至 14 天内返回至基线水平。在少数患者中观察到 T 细胞计数升高至超过基线水平（T 细胞扩增） 。在≥5 μg/m2/日或≥9 μg/日的剂量水平下，在大多数患在第 1 治疗周期中的外周血 B 细胞计数下降至低于或等于 10 个细胞/μL。在治疗周期间的 2 周无药阶段内，未观察到外周血 B 细胞计数恢复。在 0.5 μg/m2/日和 1.5 μg/m2/日的剂量水平下以及在少数接受更高剂量治疗的患者中，观察到 B 细胞未完全耗尽。对细胞因子 IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α 和 TNF-γ 进行了测定，结果发现 IL-6、IL-10 和 TNF-γ 水平升高。在开始贝林妥欧单抗输注后 2天内观察到细胞因子升高幅度最大。 输注期间， 细胞因子水平升高在24 至 48 小时内返回至基线。与第 1 治疗周期的前 48 小时相比，后续治疗周期中发生细胞因子水平升高的患者数目更少，且强度更低。

特殊人群儿童： 儿童患者临床试验数据表明，在 5 至 30 μg/m2/日的剂量范围内，贝林妥欧单抗的药代动力学呈线性。在治疗复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的推荐剂量 5 和 15 μg/m2/日剂量下的平均 (SD) 稳态浓度 (Css) 值分别为162 (179) 和 533 (392) pg/mL。 估计的第一个周期内的平均 (SD) 分布容积 (Vz)、清除率 (CL) 和末端相半衰期 (t1/2,z) 分别为 3.91 (3.36) L/m2、1.88 (1.90) L/hr/m2和 2.19 (1.53) 小时。

中国人群（20130316 特设期中分析临床研究报告） ： 对截止到 2019 年 01 月 18日的 88 例受试者药代动力学分析的结果显示，在 9 μg/天和 28 μg/天剂量水平下，第 1 周期血清中贝林妥欧单抗的稳态平均（SD）浓度（Css）分别为 114 (50.6)pg/mL 和 492 (261) pg/mL。 估计的平均 （SD） 清除率 （CL）为3.34（2.19）L/hr。在这个研究中， 贝林妥欧单抗的中国成人药代动力学参数位于全球研究中测试的

26 / 27非中国成人受试者数值范围内，显示无种族敏感性。

使用前， 将含有本品冻干粉的西林瓶和静脉输注溶液稳定剂的西林瓶置于原包装中，2°C 至 8°C 避光储存。请勿冷冻。配制好的含本品溶液的静脉输液袋应在 2°C 至 8°C 条件下储存和运输。应置于经验证的包装内装运，保持温度在 2°C 至 8°C。请勿冷冻。

 1 支一次性使用西林瓶，含 35µg 贝林妥欧单抗，为无菌、不含防腐剂的白色至近白色冻干饼状物。 1 支一次性使用的玻璃西林瓶， 含10 mL 静脉溶液稳定剂， 为无菌、 不含防腐剂的无色至淡黄色澄清溶液。请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品的冻干粉。

60 个月

JS20201021

国药准字 SJ20200026附条件批准上市

名称：Amgen Inc.注册地址：One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA 91320, United States ofAmerica, U.S.

企业名称：Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company生产地址：Pottery Road, Dun Laoghaire, Dublin, Ireland

包装厂名称：Amgen Manufacturing Limited（AML）包装厂地址：State Road 31, Kilometer 24.6 Juncos, Puerto Rico 00777, USA

名称：百济神州（上海）生物科技有限公司地址：中国上海市自由贸易试验区蔡伦路780号4楼D座邮编：200120

27 / 27联系方式：400 820 8970