注射用醋酸亮丙瑞林微球

本品活性成份为醋酸亮丙瑞林。化学名称：5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺单醋酸盐。

分子式：C59H84N16O12xC2H4O2分子量：1269.45

共聚物（DL-乳酸/羟基乙酸）（3:1）和 D-甘露醇

D-甘露醇、羧甲基纤维素钠、吐温 80 和注射用水

1.88 mg（以醋酸亮丙瑞林计）；3.75 mg（以醋酸亮丙瑞林计）

1.88 mg（瓶装）3.75 mg（瓶装）3.75 mg（预充式注射器）子宫内膜异位症子宫内膜异位症对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌前列腺癌前列腺癌中枢性性早熟中枢性性早熟中枢性性早熟全屏查看表格

1. 子宫内膜异位症：通常情况下，成人每 4 周一次，每次 3.75 mg，皮下注射。初次给药应从月经周期的 1-5 日开始。2. 子宫肌瘤：通常情况下，成人每 4 周一次，每次 1.88 mg，皮下注射。但对于体重过重或子宫明显增大的患者，应皮下注射 3.75 mg。初次给药应从月经周期的 1-5 日开始。3. 前列腺癌、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌：通常情况下，成人每 4 周一次，每次 3.75 mg，皮下注射。4. 中枢性性早熟：通常情况下，每 4 周一次，剂量范围为 30-180 μg/kg，皮下注射，可根据患者性腺轴抑制情况进行适当调整。

瓶装规格：给药前，应用附加的 1 mL 注射用溶剂将瓶内药物充分混悬，注意勿起泡沫。预充式注射器规格：给药前先将注射针朝上，然后推动柱塞杆，将全部的注射用溶剂完全推进至药物粉末中，充分混悬后使用，注意勿起泡沫。使用预充式注射器，就不可能对注射剂量再进行调整。因此，只有当患者需要一次性使用全部药物量的时候才能使用它。

中枢性性早熟本品对低体重儿、新生儿和乳儿的安全性尚未确定。

下表显示了包括实验室检查值异常在内的不良反应发生率，是根据适应症和研究类型划分的。病症上市前研究上市后研究子宫内膜异位症86.3%[472/547]31.1%（803/2586）（至复查期末）子宫肌瘤83.5%[344/412]19.4%（485/2498）（至复查期末）绝经前乳腺癌64.0%[64/100]11.6%（34/292）（至复查期末）前列腺癌47.5%[75/158]10.3%（127/1232）（至复查期末）中枢性性早熟20.8%[22/106]3.5%（3/85）（至复查期末）全屏查看表格括号内：发生不良反应的患者数/接受安全性评价的患者数下列不良反应来自以上研究或自发报告。由于本品为缓释制剂，所以在最后一次给药之后，在药物疗效的持续期间，应该对患者的情况进行观察。1. 临床上重要的不良反应1）可能出现伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部 X-射线片异常等的间质性肺炎症状（＜0.1%），此时应密切观察患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施如用肾上腺皮质激素进行治疗等。2）由于可能出现过敏样症状（＜0.1%），故用药前应仔细询问患者的过敏史，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。3）由于可能出现伴 AST（GOT）、ALT（GPT）值升高的肝功能障碍或黄疸（发生率未知），应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。4）由于可能引发或加重已有糖尿病症状（发生率未知），治疗期间应密切监测患者血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）水平，如果发生这类状况应按照当前临床实践采取适当的措施。5）与其他同类药物相同，垂体腺瘤患者首次给药后有非常罕见的垂体卒中病例报告。因此，如在第一次给予本药后立即出现头痛、视觉损伤、视野异常等症状，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。6）可能出现血栓栓塞事件，如心肌梗死、脑梗死、静脉血栓、肺栓塞（发生率未知）。因此，应密切观察，如有任何异常，应采取适当措施，如停止给药。7）在用于治疗子宫内膜异位症，子宫肌瘤和绝经前乳腺癌时，由于患者血中的雌激素水平降低而出现更年期综合征样的精神抑郁状态（0.1-＜5%），应密切观察患者的状态。8）在用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和乳腺癌时，可能出现以下不良反应：免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应、皮疹和瘙痒代谢及营养紊乱：体重波动、食欲减退精神疾病：性欲减退、情绪不稳定、抑郁症、睡眠障碍神经系统疾病：头痛、头晕、感觉异常、垂体出血、癫痫发作眼部疾病：视力损害血管疾病：潮热胃肠道疾病：恶心、呕吐肝胆疾病：肝功能检查异常，通常为一过性皮肤及皮下组织疾病：脱发、多汗症肌肉骨骼与结缔组织疾病：关节痛、肌痛生殖系统及乳腺疾病：乳腺萎缩、外阴阴道干燥症、外阴阴道炎全身性疾病与给药部位异常：注射部位反应、水肿9）在用于治疗中枢性性早熟时，可能出现以下不良反应：在治疗初始阶段，性激素水平在短期内突增，随后下降至青春期前范围内水平。由于该药理作用，可能会发生不良事件，特别是在治疗初期。[根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）指南，使用以下规定（如可用）对不良药物反应（ADR）的发生频率进行分类：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；不详（从可用数据无法估计）。]

非常罕见：超敏反应、过敏反应

常见：情绪不稳定

常见：头痛不常见：假性脑瘤/特发性颅内高压非常罕见：垂体出血发生频率不详：癫痫发作

常见：腹痛、恶心、呕吐

常见：痤疮

常见：阴道出血、阴道分泌物注意：通常，连续治疗导致的阴道少量出血（在治疗第一个月可能出现的撤退性出血后）应视为剂量不足可出现的体征。之后应采用 LHRH 试验来确诊是否存在垂体抑制。

常见：注射部位反应10）在用于治疗前列腺癌时，可能出现以下不良反应：病情加剧现象：骨痛、泌尿道梗阻（泌尿系统症状）、下肢无力、感觉异常（神经系统症状）免疫系统疾病：超敏反应包括过敏反应、皮疹和瘙痒代谢及营养紊乱：食欲减退精神疾病：性欲减退、抑郁症神经系统疾病：感觉异常、头晕、头痛、垂体出血、癫痫发作心脏疾病：QT 间期延长血管疾病：潮热胃肠道疾病：恶心、呕吐、腹泻肝胆疾病：肝功能检测异常，通常为一过性皮肤及皮下组织疾病：多汗症肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨痛、骨密度降低、肌无力肾脏及泌尿系统疾病：尿路梗阻生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍、睾丸萎缩、男性乳房发育症全身性疾病与给药部位异常：注射部位反应、水肿11）在用于治疗前列腺癌时，因可能出现精神抑郁（<0.1%），应密切观察患者的状态。由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫（ ≥ 5%）。遇到这种情况应进行对症治疗等适当处理。12）在接受 GnRH 激动剂治疗的男性患者中有报道心肌梗死、心源性猝死和休克的风险增加。本品在用于前列腺癌治疗时，可能会出现心力衰竭（0.1-<5％），应仔细评估伴发心血管疾病的风险。治疗期间应密切监测可能提示心血管疾病的症状和体征，如果出现这类情况应按照当前临床实践采取适当措施。13）接受睾丸切除术和 GnRH 激动剂类似物治疗的男性患者中有报道骨密度下降，因此接受本品长期治疗的患者应注意监测骨密度。2. 其它不良反应在子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌和中枢性性早熟适应症中观察到的不良反应：≥ 5%0.1-<5%≤ 0.1%频率未知※1）低雌激素症状潮红、热感、潮红感、肩部僵硬、头痛、失眠、眩晕、发汗性欲减退、发冷、视觉障碍、情绪不稳定2）女性生殖系统子宫出血、阴道干燥、性交痛、阴道炎、白带增加、卵巢过度刺激综合征、乳房疼痛、肿胀感或萎缩3）肌肉骨骼系统疼痛，例如关节痛和骨痛手指或其他关节强直、腰痛、肌肉疼痛、肌肉痉挛、骨质下降、血清磷升高或高钙血症4）皮肤痤疮、皮肤干燥、脱发、多毛、指（趾）甲异常5）精神神经系统困倦、焦躁感、记忆减退、注意力降低、感觉异常6）过敏皮疹或瘙痒7）肝脏注 1）AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、LDH、g-GTP 或胆红素升高黄疸8）消化系统恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹部胀满、腹泻、便秘、口腔炎症、口渴9）循环系统心悸、血压升高10）血液系统红细胞增多、贫血、白细胞减少、血小板减少、部分凝血活酶时间（APTT）延长11）泌尿系统尿频、排尿困难或 BUN 上升12）给药部位注 2）注射部位疼痛、硬结或发红注射部位的反应，如脓肿，肿胀，溃疡，瘙痒，肉芽肿，肿块，热感和坏死13）其它疲劳感、倦怠、无力、口唇或肢体发麻、腕管综合征、耳鸣、耳聋、胸部不适、水肿、体重增加、下肢痛、呼吸困难、发热、总胆固醇、LDL 胆固醇或甘油三酯升高、高钾血症体重降低、味觉异常、甲状腺功能异常癫痫发作全屏查看表格※频率未知，因这些不良反应来自自发报告。注 1）应密切观察注 2）报道 74 例接受 90 μg/kg 或更高剂量治疗的中枢性性早熟患者有 8 例患者（10.8%）出现注射部位反应。

下列患者禁用本品子宫内膜异位症子宫肌瘤中枢性性早熟（1）对本制剂成份、合成的 LH-RH 或 LH-RH 衍生物有过敏史者。（2）孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女（见

）（3）有性质不明的、异常的阴道出血者[有可能为恶性疾病]绝经前乳腺癌（1）对本制剂成份、合成的 LH-RH 或 LH-RH 衍生物有过敏史者。（2）孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女（见

）前列腺癌对本制剂成份、合成的 LH-RH 或 LH-RH 衍生物有过敏史者全屏查看表格

<与适应症相关的使用注意事项>子宫肌瘤应注意使用本品治疗子宫肌瘤并非根治疗法。因此，原则上该药应作为手术患者术前的保守疗法和绝经前的保守治疗。在使用本药的初期，未能观察到对下腹痛及腰痛有作用时，应考虑适当的对症疗法。绝经前乳腺癌当开始使用本品进行治疗时，应当检查激素受体表达的缺失/存在情况。如果确定激素受体不表达，就不能使用本品。全屏查看表格<与用法用量相关的使用注意事项>所有适应症的共同点因为本品是作用持续 4 周的缓释制剂，若给药间隔超过 4 周，由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每 4 周 1 次的给药方法。子宫内膜异位症子宫肌瘤（1）一般在增加用药的剂量时，有不良反应发生率增高的倾向。因此，在决定给药剂量时，应注意体重及子宫肌瘤大小的程度。（2）开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第 1-5 日开始。治疗期间，必须指导患者使用非激素性方式避孕。（3）由于本品的雌激素降低作用可能发生骨质损失，因此原则上，对子宫内膜异位症患者和/或子宫肌瘤患者使用本药持续时间不应超过 6 个月（使用超过 6 个月的安全性尚未确立）。在必须长期用药或必须再次使用时，应尽可能做骨质检查，慎重用药。因此，应进行密切观察，如发现异常，应采取适当的措施。绝经前乳腺癌（1）开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第 1-5 日开始。使用本品治疗期间，必须指导患者使用非激素性方式避孕。（2）由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失。因此，在长期用药或必须再次使用时，应尽可能做骨质检查，慎重用药。因此，应进行密切观察，如发现异常，应采取适当的措施。中枢性性早熟症使用预充式注射器时，应根据患者的体重和症状等确定适当的给药量，使用时注意不要超出这个用量。全屏查看表格1. 慎重用药（对下述患者应慎重给予本品）子宫内膜异位症子宫肌瘤绝经前乳腺癌粘膜下肌瘤患者[出血症状可能会加重。]（参照 2."重要的注意事项"）前列腺癌由于脊髓压迫或泌尿道梗阻导致肾脏损伤患者，或有发展成此类现象危险的患者。[在首次给药的初期由于血清睾酮水平的升高可能会使潜在疾病症状加重。]全屏查看表格运动员慎用。2. 重要的注意事项所有适应症的共同点

上市后报告中报告了在使用醋酸亮丙瑞林治疗的患者中观察到了癫痫，并且此事件在儿童和成人中均有报告，无论具有或不具有癫痫发作、癫痫病或癫痫风险因素史。子宫内膜异位症（1）使用本品时，应注意区分子宫内膜异位症和相似的疾病（恶性肿瘤等）。如果在使用本品的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。（2）在首次给药的初期，本品作为高活性的 LH-RH 衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，可能出现临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。（3）抑郁症：使用亮丙瑞林治疗的患者出现抑郁症的风险会增加，有时出现类似围绝经期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照

）（4）未确诊的异常阴道出血。（5）本品治疗期间可观察到重度阴道出血。（6）骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期雌激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过 6 个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。因此，应进行密切观察，如发现异常，应采取适当的措施。子宫肌瘤（1）使用本品时，应仔细区分子宫肌瘤和类似的疾病（恶性肿瘤等）。如果在使用本品的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。（2）给粘膜下肌瘤患者用药时，出血症状可能会加重。因此，应密切观察，并且如发现任何异常，应采取适当的措施。另外，应指导患者一旦出血症状加重，应及时与负责医生联系。（3）在首次给药的初期，本品作为高活性的 LH-RH 衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，可能出现临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。（4）抑郁症：使用亮丙瑞林治疗的患者出现抑郁症的风险会增加，有时出现类似围绝经期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照

）（5）未确诊的异常阴道出血。（6）本品治疗期间可观察到重度阴道出血。（7）骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期雌激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过 6 个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。因此，应进行密切观察，如发现异常，应采取适当的措施。绝经前乳腺癌（1）由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗绝经前乳腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。（2）在首次给药的初期，本品作为高活性的 LH-RH 衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，可能出现一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。（3）如本品未能获得抗肿瘤效果，出现肿瘤恶化现象，应终止给药。（4）抑郁症：使用亮丙瑞林治疗的患者出现抑郁症的风险会增加，有时出现类似围绝经期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照

）（5）未确诊的异常阴道出血。（6）本品治疗期间可观察到重度阴道出血。（7）骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期雌激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。在必须长期用药或必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。因此，应进行密切观察，如发现异常，应采取适当的措施。前列腺癌（1）由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗前列腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。（2）病情加剧现象在首次给药初期，因血清睾酮水平一过性升高，可能发生前列腺癌的体征和症状加重。如有此类症状发生，应给予适当的治疗。例如：骨痛、泌尿道梗阻和血尿（泌尿系统症状）、下肢无力和感觉异常（神经系统症状）对于因癌症转移至脊髓造成脊髓压迫和伴有泌尿道梗阻的患者，应特别注意。在对此类患者用药时，应在首次治疗后最初几周内进行密切观察。（3）骨矿物质丢失双侧睾丸切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质丢失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，骨质丢失可能导致骨质疏松和骨折风险增加。（4）代谢变化和心血管风险流行病学资料表明，雄激素阻断治疗期间可能会出现代谢状况（如糖耐量下降或原有的糖尿病加重）变化以及心血管疾病风险增加。然而，前瞻性数据并未证实 GnRH 类似物治疗与心血管死亡率增加之间的关联。对代谢疾病或心血管疾病高风险患者应进行适当监测。

雄激素阻断疗法可延长 QT 间期。对于具有 QT 间期延长史或风险因素的患者及接受可能导致 QT 间期延长的伴随药物治疗的患者，应在开始醋酸亮丙瑞林治疗前评估获益风险比，包括评估出现尖端扭转型室性心动过速的可能性。中枢性性早熟（1）在首次给药的初期，本品作为高活性的 LH-RH 衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。（2）应用本品的过程中应定期进行 LH-RH 检测。当未达到抑制血中 LH 和 FSH 水平的作用时，应终止用药。（3）进展性脑肿瘤的儿童患者应接受仔细的获益-风险个体化评估（4）GnRH 治疗期间，骨密度（BMD）可能降低。然而，停止治疗后，后续骨量继续增加，青春期晚期的峰值骨量似乎不受治疗影响。（5）有报道在接受醋酸亮丙瑞林治疗的儿童患者中出现假性脑瘤（PTC）/特发性颅内高压。患者应监测 PTC 的体征和症状，包括视神经乳头水肿、头痛、视力模糊、复视、视力丧失、眼后痛或眼动痛、耳鸣、头晕和恶心。如果确诊为 PTC，永久停止使用醋酸亮丙瑞林，并按照既定的治疗指南治疗患者。全屏查看表格3. 使用时注意事项所有适应症的共同点溶解方法及使用说明详见后附。（1）给药途径本品只作为皮下给药[静脉注射可能会引起血栓形成]（2）给药方法1）注射针头用 7 号或更粗者，预充式注射器已配备了针头。

① 注射部位应选择上臂、腹部或臀部的皮下。② 注射部位应每次变更，不得在同一部位重复注射。③ 检查注射针头不得扎入血管内。④ 嘱咐患者不得按摩注射部位。（3）配制1）由于本混悬剂在复溶后会快速沉降，因此应在混合后立即使用。2）在混悬液中发现有沉积物，轻轻振荡使颗粒再度混悬均匀后使用，避免形成泡沫。4. 其它注意事项有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林 0.8、3.6、16 mg/kg/4 周皮下注射 1 次，共给药 1 年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射剂 0.6、1.5 及 4 mg/kg/日，同样给药 2 年，发现有良性垂体腺瘤的发生。

醋酸亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，治疗剂量下持续给药可有效抑制促性腺激素的分泌。临床研究提示，在初始促性腺激素刺激后长期给予醋酸亮丙瑞林，可抑制或“下调”促性腺激素，从而抑制卵巢和睾丸中甾体激素的生成。上述效应在中止药物治疗后可逆。醋酸亮丙瑞林用药可抑制某些激素依赖性肿瘤（例如 Noble 和 Dunning 雄性大鼠中的前列腺肿瘤以及雌性大鼠中 DMBA（二甲基苯蒽）诱导的乳腺肿瘤）的生长，并导致生殖器官萎缩。醋酸亮丙瑞林口服无效。

吸收一项在健康女性志愿者的药代动力学研究结果显示，单次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg 后 4 小时血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为 4.6-10.2 ng/mL，但在研究中未能对原型醋酸亮丙瑞林和它的无活性代谢产物加以区分。此后在 2 天之内，药物的血浆浓度开始稳定在 0.30 ng/mL，这一稳态血药浓度可相对稳定的维持 4-5 周。分布一项在健康男性志愿者的研究结果显示，静脉注射时，药物的平均稳态分布容积为 27L，体外试验表明，药物与人血浆蛋白的结合率范围在 43%-49%。代谢在健康男性志愿者的研究显示，用 1 mg 的药物静脉注射，药物的平均系统清除率为 7.6L/h，终末消除的半衰期接近 3 小时，符合二室模型。在大鼠和犬的研究表明，给动物投入14C 标记的亮丙瑞林，药物被代谢降解为一些无活性的多肽片段，包括五肽（代谢物 1）、三肽（代谢物 2 和 3）和二肽（代谢物 4）。这些多肽片段也将进一步降解。五肽是药物主要的代谢产物。在对 5 例前列腺癌病人的研究中，药物主要代谢产物五肽（M-1）的血浆浓度在给药后 2-6 小时达到最大浓度，为其原型药血浆浓度的 6%，给药一周后，五肽（M-1）的平均血浆浓度可接近原型药物浓度的 20%。排泄在 3 例病人的研究中显示，注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg，至少 5% 以原型和代谢产物 1（M-1）的形式从尿中排泄。子宫内膜异位症1. 血药浓度图 1 显示了在一项对子宫内膜异位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周一次，共 6 次的血中药物浓度。在 77 例子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周共 6 次，原型药物和代谢物 M-I*的血浓度显示没有蓄积作用。*M-I：酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基图 1. 醋酸亮丙瑞林的血中浓度（子宫内膜异位症患者）2. 尿中排泄下表显示了对子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周一次，共 6 次，在首次给药后 24 小时和第 6 次给药后 24 小时，尿中原型药物及代谢物 M-I 的排出率（%）。首次给药后 24 小时第 6 次给药后 24 小时原型药物M-I原型药物M-I1.1（8）1.1（8）1.3（7）1.3（7）全屏查看表格数字表示尿中排出率（%），括号内数字表示患者数。子宫肌瘤子宫肌瘤患者的药代动力学与子宫内膜异位症患者体内的药代动力学相同，子宫肌瘤与子宫内膜异位症都是雌激素依赖性疾病，二者几乎发生在相同的年龄段。绝经前乳腺癌绝经前乳腺癌患者给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周一次，共 3 次皮下注射时原型药物的血中浓度如图 2 所示。在第 2 次和第 3 次注射的 4 周后血中浓度比第 1 次注射的 4 周后的血中浓度略低，说明无蓄积性。图 2. 醋酸亮丙瑞林的血药浓度（绝经前乳腺癌患者）前列腺癌1. 血药浓度图 3 表示给前列腺癌患者皮下 1 次注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 后原型药物的血药浓度。给前列腺癌患者（17 例）皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周一次，共 3 次，血中原型药物浓度显示本品在体内无蓄积性。图 3. 醋酸亮丙瑞林的血药浓度（前列腺癌患者）2. 尿中排泄给前列腺癌患者（2 例）1 次注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，给药后观察 28 天原型药物及代谢物 M-I 在尿中排出率分别为 2.9% 和 1.5%。中枢性性早熟1. 血药浓度对中枢性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林 30µg/kg，每 4 周一次，共 12 次，图 4 表示首次给药后原型药物的血中浓度。根据原型药物的血浓度变化趋势判断本品在体内无蓄积性。图 4. 醋酸亮丙瑞林的血中浓度（中枢性性早熟患者）2. 尿中排泄对中枢性性早熟患者（1 例）皮下注射醋酸亮丙瑞林 30 mg/kg，至用药后第 28 日止，原型物及代谢物 M-I 的尿中排泄率分别为 1.8% 和 7.1%。特殊人群对于有肝脏和肾脏疾病的病人，尚未进行药代动力学研究。

以下数据均来自国外研究。子宫内膜异位症在对子宫内膜异位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周给药一次，共 6 次。第 24 周的整体改善率列于下表中。其中给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 的患者，改善率（显著改善 + 改善）为 79.9%。1.88 mg显著改善 + 改善（改善率）3.75 mg显著改善 + 改善（改善率）体重<50 kg20/28（71.4）107/136（78.7）≥ 50 kg31/49（63.3）159/197（80.7）全屏查看表格a. 表中显示的是患者的数目，括号内数字表示这些患者的改善率（%）。b. 疗效评价标准：研究者根据各种临床症状和检查改善程度；月经期间的症状改善程度（症状和检查的整体改善率）；非月经期间的临床症状改善程度；客观检查的改善程度和附件肿块减小程度；将评估结果分为 4 级：显著改善（显著减少）、改善（减少）、无改变和恶化（增大）。总体改善率包括上述所有的症状和检查，分为 5 级：显著改善、改善、轻度改善、无改变和恶化。c. 改善率的计算：表中的改善率是被评估为显著改善的患者和改善的患者数量所占符合评估有效性患者数量的比率。如上表中选用 1.88 mg 制剂且体重<50 kg 的患者，治疗结果判定为显著改善和改善的患者数量为 20 名，符合评估有效性患者的数量为 28 名，则改善率为 71.4%。与 3.75 mg 的醋酸亮丙瑞林相比，1.88 mg 的临床效果则要略低。然而，在体重小于 50 kg 的患者身上得到的数据表明 1.88 mg 的改善率与 3.75 mg 的几乎是相同的。在进一步的临床研究中，对体重小于 50 kg 的子宫内膜异位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林 1.88 mg，每 4 周给药一次，共 6 次。最终得到的改善率（显著改善 + 改善）为 82.0%（共 50 名患者，其中 41 人病情得到了改善）。子宫肌瘤在一项对子宫肌瘤患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周给药一次，共 4 次或 6 次。除了那些难以确定的病例外，最后一次给药后的第 4 周的整体改善率（显著改善 + 改善）和显著改善率分别为 83.5%（259/310 名患者）和 39.7%（123/310 名患者）。下表显示了按照剂量、体重和给药前子宫的大小（通过阴道检查）所进行的分层分析得到的改善率（显著改善 + 改善）结果。在那些体重较重的（ ≥ 55 kg）或者子宫显著扩大的（拳头大小或者更大）患者中，给予 3.75 mg 醋酸亮丙瑞林得到的改善率要高于 1.88 mg 组。显著改善 + 改善（改善率）检验结果 X2 检验1.88 mg3.75 mg体重<50 kg49/58（84.5）110/127（86.6）N.S.≥ 50 kg20/32（62.5）80/92（87.0）p<0.01子宫尺寸（阴道检查）比拳头小12/14（85.7）53/66（80.3）N.S.拳头大小或者更大23/32（71.9）100/113（88.5）p<0.01全屏查看表格表中显示的是患者的数目，括号内数字表示这些患者的改善率（%）。对子宫肌瘤症患者进行的双盲比较研究已经证明了醋酸亮丙瑞林的有效性。与此同时，在一项剂量设定研究中，分别皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.94 mg、1.88 mg、3.75 mg 和 5.63 mg，共四次，包括实验室检查值异常在内的不良反应发生率分别为 72.9%（35/48）、80.0%（36/45）、90.7%（39/43）和 87.8%（43/49）。绝经前乳腺癌在一项对绝经前乳腺癌患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周给药一次，共 3 次。在第 12 周，在病例完整的患者中有效率（CR + PR）为 30.4%（14/46），在可评估病例中为 28.6%（14/49）。此外，12 周后继续单独给予本品，病例完整和可评估病例的患者（包括长期给药进行评估的患者和第 12 周评估结束的患者）中的有效率※（CR + PR）分别为 37.0%（17/46）和 34.7%（17/49）（※评估基于在整个观察期中记录的“最佳缓解”）。[按照“进展期和复发的乳腺癌的治疗有效性的评估标准——日本乳腺癌协会抗癌反应委员会标准”进行评价（CR：完全缓解（显著有效），PR：部分缓解（有效））]。在一项欧洲进行的随机对照研究中，淋巴结转移阳性并处于（绝经前/围绝经期乳腺癌）术后状态的患者接受皮下注射醋酸亮丙瑞林 11.25 mg，每 3 个月给药一次治疗或者是 CMF 治疗，该研究中无复发的存活率列于下表。药物用法用量治疗开始后 2 年无复发存活率（第一终点）治疗开始后 5 年无复发存活率（第二终点）醋酸亮丙瑞林 11.25 mg皮下注射，每 3 个月 1 次，共 24 个月83.0%（224/270）60.5%（153/253）CMF 疗法环磷酰胺 500 mg/m2，甲氨喋呤 40 mg/m2，氟尿嘧啶 600 mg/m21 疗程[静脉给药，一个月两次（在第 1 天和第 8 天）]，一共 6 个疗程（共 6 个月）80.9%（207/256）60.6%（146/241）全屏查看表格前列腺癌在一项对前列腺癌患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周给药一次，共 3 次。在第 12 周，在病例完整的患者中有效率（CR + PR）为 53.9%（55/102），在可评估病例中为 48.2%（55/114）。在一项长期的临床研究中，对单独接受本品持续治疗的患者进行皮下注射，每 4 周给药一次，共 5 至 46 次不等，对比可评估病例，完成的病例有效率※（CR + PR）为 51.7%（15/29）（※评估基于在整个观察期中记录的“最佳缓解”）。[按照“前列腺癌药物治疗有效性的评估标准——日本前列腺癌临床有效性研究组标准”进行评价（CR：完全缓解（显著有效），PR：部分缓解（有效））]。中枢性性早熟在一项对中枢性性早熟患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 30 mg/kg 到 90 mg/kg，每 4 周给药一次。第 24 周、48 周、96 周和 114 周的有效率列于下表中：评估时间患者数量显著有效（有效率）显著有效 + 有效（有效率）第 24 周10237（36.3）92（90.2）第 48 周10033（33.0）90（90.0）第 96 周9230（32.6）84（91.3）第 114 周239（39.1）22（95.7）全屏查看表格表中显示的是患者的数目，括号内数字表示这些患者的用药有效率（%）。有效率的计算方法：表中的显著有效率是被评估为显著有效的患者数量所占患者数量的比率。如上表中第 24 周的显著有效率是治疗结果判定为显著有效的患者数量为 37 名，患者的总数量为 102 名，则显著有效率为 36.3%。

在一项美国进行的研究中，55 例（49 例女童和 6 例男童）中枢性性早熟患儿每月使用 7.5 mg，11.25 mg 或 15 mg 醋酸亮丙瑞林进行治疗直至适合进入青春期的年龄。开始治疗的年龄平均值±SD 是 7±2 岁，治疗持续时间是 4±2 年。35 例女童和 5 例男童参加治疗后随访期，以评估生殖功能（女性）和最终身高。治疗后第 6 个月，大部分受试者（87.9%）的黄体生成素（LH）恢复至青春期水平，重新开始出现青春期发育的临床体征，女童（66.7%）的乳房发育增加，男童（80%）的生殖器发育增加。在 40 例参加随访期评估的患者中，33 例观察至达到最终身高或接近最终的成年身高。这些患者最终的成年身高平均值高于基线时预测的成年身高。最终成年身高平均值标准偏差得分为-0.2。治疗停止后，所有在随访期达到 12 岁的女性受试者均报告月经周期规律；至出现月经的平均时间约是 1.5 年；停止治疗后开始出现月经的平均年龄是 12.9 岁。研究后调查收集了 20 位之后进入成年期（18-26 岁）的女孩的数据，用来评估生殖功能：80% 的女性月经周期正常；20 例受试者中 7 例报告 12 次妊娠，包括 4 例受试者多次妊娠。180 μg/kg 使用的回顾性研究数据在一项针对中枢性性早熟性腺抑制疗法中醋酸亮丙瑞林治疗量进行的回顾性研究中，在 116 例治疗结束的病例中最大给药量超过 90 μg/kg 的病例有 51 例（44.0%）。由于治疗量的增加导致超过 90 μg/kg 的病例有 41 例（35.3%）。增量后超过 90 μg/kg 的 LH 基础值与增量前相比较低，而且给药结束时，发现与治疗开始时的△骨龄/△实足年龄值为 0.43，骨龄的进化得到了抑制。对于以剂量 90 μg/kg 以下进行治疗时治疗效果不明显的大多数病例来说，通过最大给药量增至 180 μg/kg 而得到了明显的治疗效果。此外，也没有因增量超过 90 μg/kg 而发现新的安全性问题。

使用醋酸亮丙瑞林在细菌系统和哺乳动物系统中开展了遗传毒性研究，未发现致突变效应或染色体畸变的证据。

大鼠交配前皮下注射醋酸亮丙瑞林，可见生殖系统的萎缩和生育力下降。雄性大鼠交配前 3 个月、雌性大鼠交配前 4 周皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.024、0.24 和 2.4 mg/kg/4 周（基于体表面积换算，日剂量大约低至成人的 1/30），可见生殖器官的萎缩和生殖功能的抑制，这些变化在停止治疗后可逆。未成年雄性大鼠给予醋酸亮丙瑞林，恢复期结束后仍可见睾丸输精管呈退行性病变。虽然组织学观察结果未见恢复，但给药组雄性大鼠的生育力与对照组未见差异。按相同方案给药，雌性大鼠未见组织学改变。雄性大鼠和雌性大鼠的子代均未见异常。雌性大鼠于妊娠第 15 天单次皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.024 mg/kg（儿科剂量的 1/19），或在分娩当天注射醋酸亮丙瑞林 8 mg/kg（儿科剂量的 18 倍），未见对子代生长、形态发育以及生育力有影响。雌兔于妊娠第 6 天单次皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.00024、0.0024 或 0.024 mg/kg（儿科临床剂量的1/1900-1/19），可见异常胚胎呈剂量依赖性增多。在 0.0024 或 0.024 mg/kg 剂量下，胎仔死亡和胎仔体重下降的情况增多。大鼠中的类似研究未见异常胚胎数量增加，但高剂量组吸收胎数量增加、胎仔体重下降。大鼠或兔在器官发生期皮下注射低剂量醋酸亮丙瑞林（兔 0.1-1µg/kg/天；大鼠 10µg/kg/天），未见胎仔畸形，但胎仔吸收与胎仔死亡率增加。

在大鼠与小鼠中进行了一项为期 2 年的致癌性研究。在大鼠中，经皮下注射给予较高日剂量（0.6-4 mg/kg）的醋酸亮丙瑞林，在 24 个月时可见良性垂体增生和良性垂体腺瘤呈剂量依赖性增加。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤和雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤呈明显的但非剂量相关的增加（低剂量组发生率最高）。在小鼠中，以高达 60 mg/kg 的剂量给药 2 年，未见有醋酸亮丙瑞林诱导的肿瘤或垂体异常。成年患者连续 3 年（10 mg/天）或连续 2 年（20 mg/天）使用醋酸亮丙瑞林，未见垂体异常病变。

Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka Plant/Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant