注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球

本品主要成份为醋酸亮丙瑞林，其化学名称：5-氧代-L-脯氨酰基-L-组氨酰基-色氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-D-亮氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-N-乙基-L-脯氨酰胺醋酸盐。

分子式：C59H84N16O12·C2H4O2分子量：1269.47辅料成份：丙交酯乙交酯共聚物(75:25)、精制明胶、D-甘露醇本品附加使用的注射用溶媒的主要成分：D-甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯 80 和注射用水

每瓶含醋酸亮丙瑞林 3.75 mg。溶媒 2 mL/支。

子宫内膜异位症。子宫肌瘤。对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善。雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌。前列腺癌。中枢性性早熟。

子宫内膜异位症：通常情况下，成人每 4 周 1 次，每次 3.75 mg，皮下注射。初次给药应从月经周期的 1-5 日开始。子宫肌瘤：通常情况下，成人每 4 周 1 次，每次 1.88 mg，皮下注射。但对于体重过重或子宫明显增大的患者，应皮下注射 3.75 mg。初次给药应从月经期周期的 1-5 日开始。前列腺癌、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌：通常情况下，成人每 4 周 1 次，每次 3.75 mg，皮下注射。中枢性性早熟：通常情况下，每 4 周 1 次，剂量范围为每次 30-180 μg/kg，皮下注射，可根据患者性腺轴抑制情况进行适当调整。注射前，应用本品包装内附加的 2 mL 溶媒将瓶内药物充分混悬，注意混悬时勿起泡沫。

中枢性性早熟：本品对低体重儿、新生儿和乳儿的安全性尚未确定。

由于本品为缓释制剂，所以在最后一次给药之后，在药物疗效的持续期间，应该对患者的情况进行观察。1. 临床上重要的不良反应1）可能出现伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部 X-射线片异常等的间质性肺炎症状（＜0.1%），此时应密切观察患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施如用肾上腺皮质激素进行治疗等。2）由于可能出现过敏样症状（＜0.1%），故用药前应仔细询问患者的过敏史，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。3）由于可能出现伴 AST，ALT 值升高的肝功能障碍或黄疸（发生率未知），应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。4）由于可能引发或加重已有糖尿病症状（发生率未知），治疗期间应密切监测患者血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）水平，如果发生这类状况应按照当前临床实践采取适当的措施。5）与其他同类药物相同，垂体腺瘤患者首次给药后有非常罕见的垂体卒中病例报告。因此，如在第一次给予本药后立即出现头痛、视觉损伤、视野异常等症状，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。6）可能出现血栓栓塞事件，如心肌梗死、脑梗死、静脉血栓、肺栓塞（发生率未知）。因此，应密切观察，如有任何异常，应采取适当措施，如停止给药。7）在用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，由于患者血中的雌激素水平降低而出现更年综合征样的精神抑郁状态（0.1-＜5%），应密切观察患者的状态。8）在用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和乳腺癌时，可能出现以下不良反应：

皮肤及附属物异常：脱发肌肉骨骼系统异常：关节痛，肌痛中枢和外周神经系统紊乱：头痛、头晕及感觉异常自主神经系统紊乱：出汗增多视力异常：视觉障碍精神障碍：性欲减退，情绪不稳、抑郁症和睡眠障碍生殖系统异常，女性：乳房减小、阴道干燥/阴道炎全身整体性异常：热潮红、水肿和体重变化过敏：过敏性反应、皮疹和瘙痒胃肠道：恶心、呕吐和厌食肝脏：肝功能检查数值异常，通常为一过性9）在用于治疗中枢性性早熟时，可能出现以下不良反应：给药部位：注射部位反应10）在用于治疗前列腺癌时，可能出现以下不良反应：病情加剧现象：骨痛、泌尿道梗阻（泌尿系统症状）、下肢无力、感觉异常（神经系统症状）过敏：过敏性反应、皮疹和瘙痒内分泌：热潮红、大汗、性欲减退、阳痿、睾丸萎缩和男子女性型乳房胃肠道：恶心、呕吐、厌食和腹泻肌肉骨骼系统疾病：骨质减少肝脏：肝功能检查数值异常，通常为一过性给药部位：注射部位反应其他：头痛、水肿、头晕和抑郁11）在用于治疗前列腺癌时，因可能出现精神抑郁，应密切观察患者的状态。由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫（ ≥ 5%）。遇到这种情况应进行对症治疗等适当处理。12）在接受 GnRH 激动剂治疗的男性患者中有报道心肌梗死、心源性猝死和体克的风险增加。本品在用于前列腺癌治疗时，可能会出现心力衰竭（0.1-＜5%），应仔细评估伴伴发心血管疾病的风险。治疔期间应密切监测可能提示心血管疾病的症状和体征，如果出现这类情况应按照当前临床实践采取适当措施。13）接受睾丸切除术和 GnRH 激动剂类似物治疗的男性患者中有报道骨密度下降，因此接受本品长期治疗的患者应注意监测骨密度。2. 其它不良反应在子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌和中枢性性早熟适应症中观察到的不良反应：注 1）应密切观察 注 2）报道 74 例接受 90 μg/kg 或更高剂量治疗中的中枢性性早熟患者有 8 例患者（10.8%）出现注射部位反应。

注）应密切观察

对本制剂任一成份、合成的 GnRH 或 GnRH 类似物有过敏史者孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女（见

）有性质不明的、异常的阴道出血者（有可能为恶性疾病）

1. 与治疗适应症相关的注意事项（1）在用于治疗子宫肌瘤时，应注意使用本品治疗子宫肌瘤并非根治疗法。因此，原则上该药应作为手术前的保守疗法和绝经前的保守治疗。在使用本药的初期，未能观察到对下腹痛及腰痛有作用时，应考虑适当的对症疗法。（2）绝经前乳腺癌：当开始使用本品进行治疗时，应当检查激素受体表达的缺失/存在情况。如果确定激素受体不表达，就不能使用本品。2. 与用法用量相关的注意事项

因为本品是作用持续 4 周的缓释制剂，若给药间隔超过 4 周，由于药物对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每 4 周 1 次的给药方法。2）对用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤的注意事项：（1）一般在增加用药的剂量时，有不良反应发生率增高的倾向。因此，在决定给药剂量时，应注意体重及子宫肌瘤大小的程度。（2）开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第 1-5 日开始。治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。（3）由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失，因此，用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，使用本药的时间原则上不应超过 6 个月（使用超过 6 个月的安全性尚未确立）。在不得不长期用药或再次使用时，应慎重用药，并尽可能做骨密度检查。

（1）开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第 1-5 日开始。使用本品治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。（2）由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失。因此，在长期用药时，应尽可能做骨质检查，慎重用药。3. 慎重用药对于下述情况，应慎重使用本品：1）对含有明胶的药物或含有明胶的食物有过敏史者，例如出现休克和过敏性症状（如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等）。但是，当过敏症状明显是由明胶引起时，不应使用本药（请参见“4、特别注意事项”）。2）在用本药治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，对于粘膜下肌瘤患者，其出血症状可能会加重（请参见“4、特别注意事项”）。3）在用本药治疗前列腺癌时，由于脊髓压迫或泌尿道梗阻导致肾脏损伤患者，或有发展成此类现象危险的患者。【在首次给药的初期由于血清睾酮水平的升高可能会使潜在疾病症状加重。】4. 特别注意事项

本品含有精制明胶作为增加粘度的赋形剂。已有给予含有明胶的制剂后出现休克、过敏性症状的报告（如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等）。因此用药前应仔细询问患者对明胶的过敏史，用药后要密切观察。

（1）使用本品时，应注意区分子宫内膜异位症和相似的疾病（例如恶性肿瘤等）。如果在使用本药的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。（2）在首次给药的初期，本药作为高活性的 GnRH 类似物对垂体-性腺系统的刺激作用可引起血清雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种一过性作用通常会在继续用药的过程中消失。（3）有时会出现类似更年期综合症的抑郁状态，故应对患者的精神状态进行密切的观察（请参见

）。（4）不明原因的异常阴道出血。（5）本品治疗期间可观察到重度阴道出血。（6）骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过 6 个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。

（1）使用本品时，应仔细区分子宫肌瘤和相似的疾病（例如恶性肿瘤等）。如果在使用本药的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。（2）用于治疗粘膜下肌瘤时，出血症状可能会加重，因此，应对患者的情况进行密切的临床观察，如发现任何异常，应采取适当的措施。另外，应告诉患者如果一旦有出血症状加重的情况，要及时与负责医生联系。（3）在首次给药的初期，由于本药作为高活性的 GnRH 类似物对垂体-性腺系统的刺激作用可引起血清雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种一过性作用通常会在继续用药的过程中消失。（4）有时出现类似更年期综合症的抑郁状态，故应对患者的精神状态进行密切的观察（请参见

）。（5）不明原因的异常阴道出血。（6）本品治疗期间可观察到重度阴道出血。（7）骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过 6 个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。

（1）由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗绝经前乳腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。（2）在首次给药的初期，本品作为高活性 GnRH 类似物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。（3）如本品未能获得抗肿瘤效果，出现肿瘤恶化现象，应终止给药。（4）有时出现类似围绝经期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。（参照

）（5）不明原因的异常阴道出血。（6）本品治疗期间可观察到重度阴道出血。（7）骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过 6 个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。

（1）由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗前列腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。（2）病情加剧现象

在首次给药的初期，因血清睾酮水平一过性升高，可能发生前列腺癌的体征和症状加重。如有此类症状发生，应给予适当的治疗。

可能发生前列腺癌的体征和症状加重。例如：骨痛、泌尿道梗阻和血尿（泌尿系统症状）、下肢无力和感觉异常（神经系统症状）

对于因癌症转移至脊髓造成脊髓压迫和伴有泌尿道梗阻的患者，应特别注意。在对此类患者用药时，应在首次治疗后最初几周内进行密切观察。（3）骨矿物质丢失双侧睾丸切除术或 GnRH 类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质丢失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，骨质丢失可能导致骨质疏松和骨折风险增加。（4）代谢变化和心血管风险流行病学资料表明，雄激素阻断治疗期间可能会出现代谢状况（如糖耐量下降或原有的糖尿病加重）变化以及心血管疾病风险增加。然而，前瞻性数据并未证实 GnRH 类似物治疗与心血管死亡率增加之间的关联。对代谢疾病或心血管疾病高风险患者应进行适当监测。

（1）在首次给药的初期，本品作为高活性的 GnRH 类似物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然面，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。（2）应用本品的过程中应定期进行促性腺激素释放激素（GnRH）检测。当未达到抑制血中促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）水平的作用时，应终止用药。（3）进展性脑肿瘤患者，如果风险明显高于获益，由临床医师根据临床情况决定其使用。5. 使用时的注意事项1）给药途径本药只作为皮下注射用（静脉注射可能会引起血栓形成）。2）给药方法（1）请使用 7 号或更粗的注射针头。

①注射部位应选择上臂、腹部或臂部不同的部位。②每次注射时应改变注射部位，不得在同一部位重复注射。③避免注射针头刺入血管内。④注射后不得按摩注射部位。3）配制①临用时配制，混悬后立即使用。②在混悬液中发现有沉积物，要轻轻振荡使颗粒再度混悬均匀后使用，在振荡时要避免形成泡沫。6. 其它注意事项

有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林 0.8、3.6、16 mg/kg/4 周皮下注射一次，共给药一年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射 0.6、1.5、4 mg/kg/日，同样给药两年，发现有良性垂体腺瘤的发生。

1. 对垂体-性腺系统的抑制作用醋酸亮丙瑞林是高活性的促性腺激素释放激素（GnRH）衍生的类似物。重复给予大剂量的 GnRH 或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。本药还可进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素（LH）释放活性约为天然 GnRH 的 100 倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于天然 GnRH。由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对 GnRH 受体的亲和力都比内源性 GnRH 强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球是一种缓释制剂，它可恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生持续的垂体-性腺系统的抑制作用。2. 对性激素浓度的抑制作用（1）对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，每 4 周 1 次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。（2）对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每 4 周 1 次，使血清睾酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药物性的去势作用。（3）对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每 4 周 1 次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。

吸收一项在健康女性志愿者的药代动力学研究结果显示，单次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg 后 4 小时血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为 4.6-10.2 ng/mL，但在研究中未能对原型醋酸亮丙瑞林和它的无活性代谢产物加以区分。此后在 2 天之内，药物的血浆浓度开始稳定在 0.30 ng/mL， 这一稳态血药浓度可相对稳定的维持 4-5 周。分布一项在健康男性志愿者的研究结果显示，静脉注射时，药物的平均稳态分布容积为 27L，体外试验表明，药物与人血浆蛋白的结合率范围为 43-49%。代谢在健康男性志愿者的研究显示，用 1 mg 的药物静脉注射，药物的平均系统清除率为 7.6L/h，终末消除的半衰期接近 3 小时，符合二室模型。在大鼠和犬的研究表明，给动物投入14C 标记的亮丙瑞林，药物被代谢降解为一些无活性的多肽片段，包括五肽（代谢物 1）、三肽（代谢物 2 和 3）和二肽（代谢物 4）。这些多肽片段也将进一步降解。五肽是药物主要的代谢产物。在对 5 例前列腺癌病人的研究中，药物主要代谢产物五肽（M-I）的血浆浓度在给药后 2-6 小时达到最大浓度，为其原型药血浆浓度的 6%，给药一周后，五肽（M-I）的平均血浆浓度可接近原形药物浓度的 20%。排泄在 3 例病人的研究中显示，注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg，至少 5% 以原形和代谢产物 1（M-I）的形式从尿中排泄。子宫内膜异位症在一项对 77 例子宫内膜异位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周 1 次共 6 次测定血药浓度的研究中，原型药物及其代谢物 M-I（酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基）的血药浓度没有显示蓄积作用。（见图 1）图 1. 醋酸亮丙瑞林的血中浓度（子宫内膜异位症患者）皮下注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg，每四周 1 次共 6 次，在首次给药后 24 小时药物和第 6 次给药后 24 小时，尿中原型药物及其代谢物 M-I 的排泄率（%）见下表：注）数字表示尿中排出率（%），括号内数字表示患者数子宫肌瘤子宫肌瘤患者的药代动力学与子宫内膜异位症的药代动力学相同，子宫肌瘤和子宫内膜异位症都是雌激素依赖性疾病，二者几乎发生在相同的年龄段。绝经前乳腺癌绝经前乳腺癌患者给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周共 3 次皮下注射时原型药物的血中浓度如图 2 所示。在第 2 次和第 3 次注射的 4 周后血中浓度比第 1 次注射的 4 周后的血中浓度略低，说明无蓄积性。图 2. 酯酸亮丙瑞林的血药浓度（绝经前乳腺癌患者）前列腺癌1） 血药浓度图 3 表示给前列腺癌患者皮下 1 次注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 后原型药物的血药浓度。给前列腺癌患者（17 例）皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周共 3 次，血中原型药物浓度显示本品在体内无蓄积性。图 3. 醋酸亮丙瑞林的血药浓度（前列腺癌患者）2） 尿中排泄给前列腺癌患者（2 例）1 次注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，给药后观察 28 天原型药物及代谢物 M-1 在尿中排出率分别为 2.9% 和 1.5%。中枢性性早熟1）血药浓度对中枢性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林 30 μg/kg，每 4 周共 12 次，图 4 表示首次给药后原型药物的血中浓度。根据原型药物的血浓度变化趋势判断本品在体内无蓄积性。图 4. 醋酸亮丙瑞林的血中浓度（中枢性性早熟患者）2）尿中排泄对中枢性性早熟患者（1 例）皮下注射醋酸亮丙瑞林 30 μg/kg，至用药后第 28 日止，原型物及代谢物 M-I 的尿中排泄率分别为 1.8% 和 7.1%。特殊人群对于有肝脏和肾脏疾病的病人，尚未进行药代动力学研究。

小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的 LD50 均大于 100 mg/kg，口服给药未测出 LD50；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少。醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的脑部，未观察到脑组织坏死和神经系统方面的毒性反应。大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.6-4 mg/kg，连续给药 24 周，观察致癌性，结果出现垂体良性增大，良性垂体腺瘤。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加，雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也明显增加。在细菌和哺乳动物进行突变试验，未见有致突变作用。怀孕后家兔给予醋酸亮丙瑞林 0.24、2.4、24 μg/kg（相当人剂量的 1/300 至 1/3），结果见家兔胎儿发育异常，2.4、24 μg/kg 剂量组的家兔胎儿死亡率增加和体重降低，怀孕大鼠给予醋酸亮丙瑞林后，24 μg/kg 剂量组大鼠胎儿也出现死亡率增加和体重降低现象。

北京博恩特药业有限公司

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