注射用醋酸地加瑞克

本品主要活性成份为地加瑞克化学名称：D-丙氨酰胺,N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯代-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4 S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]甲酰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨甲酰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰

分子式：C82H103N18O16ClnC2H4O2分子量：1632.3（以 C82H103N18O16Cl 计）辅料：粉针为甘露醇溶剂为注射用水

80 mg（按地加瑞克（C82H103N18O16Cl）计算）；120 mg（按地加瑞克（C82H103N18O16Cl）计算）

本品为促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。

本品通过皮下注射给药（仅腹部区域）。用量起始剂量给药 28 天后给予首个维持剂量。本品的治疗效果应通过临床指标及血清前列腺特异性抗原（PSA）水平进行监测。临床研究表明，本品起始剂量给药后可立即抑制睾酮（T）水平，用药 3 天后可使 96% 的患者的血清睾酮达到去势水平（T ≤ 0.5 ng/mL），用药一个月后 100% 的患者达到去势水平。本品以维持剂量长期治疗达到一年后，97% 的患者可达到睾酮水平的持续抑制（T ≤ 0.5 ng/mL）。如果患者的临床反应欠佳，应确认血清睾酮水平是否处于被充分抑制的状态。本品不会引起睾酮激增，初始治疗时无需联合抗雄激素治疗。起始剂量单个起始剂量包含 240 mg 地加瑞克，分为两次注射，每次 3 mL/120 mg。

1 瓶含有 120 mg 地加瑞克。每瓶需要用 1 支含 3 mL 无菌注射用水的预充式注射器复溶。3 mL 无菌注射用水溶解 120 mg 地加瑞克，得到的终浓度为 40 mg/mL。维持剂量单个维持剂量包含 80 mg 地加瑞克，单次注射 4 mL/80 mg。

1 瓶含有 80 mg 地加瑞克。每瓶需要用 1 支含 4.2 mL 无菌注射用水的预充式注射器复溶。4 mL 无菌注射用水溶解 80 mg 地加瑞克，得到的终浓度为 20 mg/mL。特殊人群肝功能受损患者轻、中度肝功能受损的患者无需调整剂量。尚未对伴有严重肝功能受损的患者进行研究，故用药时需谨慎（参见

）。肾功能受损患者轻度肾功能受损的患者无需调整剂量。中、重度肾功能受损患者的研究数据有限，故用药时需谨慎（参见

）。老年人无需调整剂量。复溶和给药说明本品必须由专业医疗人员给药。在给药前，请仔细阅读复溶和给药说明。和其他皮下注射给药的药物一样，本品应定期改变注射部位。应避免在暴露于压力的腹部区域注射，如不要靠近腰带部位，也不要靠近肋骨。本品以冻干粉形式提供，需使用无菌注射用水复溶。应严格按照复溶说明操作。不建议使用其它浓度给药。注射前请阅读完整的说明。

本品仅在腹部皮下给药。复溶后的药物必须在加入无菌注射用水后的 1 小时内注射。请勿振摇药瓶。遵守无菌操作。

•2 支含有 120 mg 地加瑞克冻干粉的药瓶（a）•2 支含无菌注射用水的注射器（b）•2 个药瓶适配器（c）•2 支注射针头（d）•2 个柱塞杆（e）

•1 支含有 80 mg 地加瑞克冻干粉的药瓶（f）•1 支含无菌注射用水的注射器（g）•1 个药瓶适配器（h）•1 支注射针头（i）•1 个柱塞杆（j）另外，医疗人员还需配备：•手套（k）•酒精垫（l）•清洁的平面（m） ，用于在上面操作，如桌子•锐器处置容器（n） ，用于收集使用过的针头和注射器。参见本说明结尾处的“处置已使用的针头和注射器”。

对于起始剂量的 2 次注射，在腹部皮下给药之前，必须重复混合操作。步骤 1. 将药瓶适配器连接到药瓶上•彻底洗手，戴干净的手套。•将需要的所有材料放在清洁的平面上。•检查确认本品的药瓶内有冻干粉，无菌注射用水澄清、无颗粒物。

如果药瓶内无冻干粉或无菌注射用水已变色，请勿使用。•打开装本品冻干粉的药瓶的瓶盖（o）•用酒精垫擦拭药瓶的橡皮塞。

擦拭后不要触碰药瓶的顶部。•揭开药瓶适配器盖上的密封。

不要触碰药瓶适配器。•将药瓶适配器（p）紧压在装本品冻干粉的药瓶上，直至适配器卡入到位。•将药瓶适配器的盖子从药瓶上取下。步骤 2：装配注射器•将柱塞杆（q）插入装无菌注射用水（r）的预充式注射器，按顺时针方向旋紧柱塞杆。

不要将止回器（s）从注射器上拉下来。

在将柱塞杆拧到位的过程中，会有轻微的阻力。步骤 3：将无菌注射用水由注射器注入药瓶内•拧开连在注射器鲁尔锁适配器上的灰色注射器塞 （t）。

不要拉掉鲁尔锁适配器（u）。•小心地将装无菌注射用水的预充式注射器拧在本品冻干粉药瓶的适配器上，直至拧紧。

小心不要过度拧注射器。•缓慢按压柱塞，将所有无菌注射用水由注射器转移至本品冻干粉药瓶。步骤 4：复溶注射剂•保持注射器连在药瓶适配器上，轻轻旋动，直至液体澄清、无粉末或可见颗粒物。

•不要振摇药瓶，避免产生气泡。•注射给药前复溶。

如果粉末附着在药瓶的侧壁，可轻轻倾斜药瓶。液体表面的小气泡是可以接受的。复溶时间最长可持续 15 分钟，但通常仅需要几分钟。步骤 5：将液体转移至注射器•将药瓶完全颠倒后，向下拉柱塞，将所有复溶的液体由药瓶吸入注射器内。•用手指轻敲注射器，将气泡逐至注射器的尖端。•按压柱塞至注射器上的刻线处，排出所有气泡。步骤 6：准备使用注射器注射•手握药瓶适配器，从药瓶适配器上将注射器旋开，使注射器与药瓶分离。

本品无儿童和青少年应用的相关适应症。

下方列出的不良反应的频率按以下标准进行定义：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。在各频率组内，按严重性降序列出不良反应。表 1. 1259 例患者在 1781 个患者年的治疗中（II 期和 III 期研究）报告的和上市后报告的不良反应发生频率*已知的因睾酮抑制而产生的生理结果。在一项中国 III 期阳性药物对照试验（N = 283）中考察了地加瑞克在中国患者中的安全性，患者接受地加瑞克（皮下）或戈舍瑞林（皮下）注射，每 28 天一次，持续 12 个月。地加瑞克治疗的患者中最常见的不良事件是注射部位反应包括注射部位肿胀（26.8%）、红斑（26.8%）、疼痛（24.6%）和肿块（7.0%）。大部分注射部位反应为轻度或中度（2 例为重度注射部位反应：1 例为重度注射部位红斑，1 例为重度注射部位肿块），且没有立即发作的超敏反应。主要出现在治疗开始阶段，发生率随时间下降。没有患者由于注射部位反应从试验中退出。肝功能实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）（伴或不伴总胆红素）升高，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，总胆红素升高在不同治疗组之间是相当的。无任何 1 例 ALT 的升高被视为严重不良事件，且没有患者因 ALT 升高而退出试验。心电图结果表明从基线至第 3 天再至试验访视结束，各治疗组之间 QTcF 的平均变化无明显差异。地加瑞克组 7 名（5%）患者和戈舍瑞林组 6 名（4%）患者，共 13 名患者 QTcF ≥ 500msec。总体而言，该试验的安全性结果与国外关键性研究数据一致，也与老年前列腺癌患者接受去雄激素治疗的预期结果一致，且未发现重大的安全问题。骨密度的变化医学文献中报道接受睾丸切除术或使用 GnRH 激动剂治疗的男性中骨密度会降低。由此推断长期的药物去势会导致男性骨密度降低。免疫原性在接受地加瑞克治疗 1 年后，10% 的患者产生了抗地加瑞克抗体。没有证据表明抗体的产生会影响地加瑞克治疗的有效性或安全性。

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。已经或可能怀孕的女性禁用地加瑞克（参见

及

）。

超敏反应地加瑞克上市后曾报告超敏反应，包括过敏反应、荨麻疹和血管性水肿。发生严重超敏反应时，如果注射尚未完成，应立即停止注射地加瑞克，并对症处理。已知对本品有严重超敏反应史的患者不应再次使用本品。对 QT/QTc 间期的影响雄激素去势治疗可能会延长 QT 间期。对于有先天性长 QT 综合征、充血性心力衰竭、频繁出现电解质紊乱的患者以及正在服用已知会延长 QT 间期的药物的患者，医护人员应评估雄激素去势治疗的获益是否大于其潜在风险。应纠正电解质紊乱。考虑定期监测心电图和电解质水平。在比较地加瑞克与亮丙瑞林的随机、阳性对照试验中定期进行心电图监测。7 名患者发生 QTcF ≥ 500msec，其中 3 名（<1%）来自合并的地加瑞克组，4 名（2%）患者来自亮丙瑞林 7.5 mg 组。自基线至研究结束，地加瑞克组的变化中位值为 12.3msec，亮丙瑞林组为 16.7msec。实验室检查采用地加瑞克治疗会抑制垂体性腺系统。在地加瑞克治疗期间及之后可能会影响垂体性腺功能以及性腺功能的检查结果。应通过定期测定血清前列腺特异性抗原（PSA）的浓度来监测本品的治疗效果。如果 PSA 增加，则应测定血清睾酮浓度。生殖本品抑制睾酮，因而可抑制男性生育力。

地加瑞克是一种选择性的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，可竞争性和可逆地结合垂体 GnRH 受体，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素（LH）及促卵泡激素（FSH）的释放，并减少睾丸分泌睾酮（T）。目前已知前列腺癌被认为对雄激素敏感，且去雄激素治疗对其具有疗效。不同于 GnRH 激动剂，GnRH 拮抗剂在初始治疗后不会诱导 LH 激增和随后的睾酮激增/肿瘤刺激以及潜在的症状加重。地加瑞克单剂量 240 mg，随后每月维持剂量 80 mg，可迅速引起 LH、FSH 及睾酮浓度下降。血清二氢睾酮（DHT）浓度下降的方式类似于睾酮。地加瑞克可有效持续抑制睾酮在 0.5 ng/mL 的去势水平以下。每月 80 mg 的维持剂量可使 97% 患者的睾酮抑制维持至少一年。当对患者再次注射地加瑞克治疗后，并没有观察到睾酮的微增。治疗一年后睾酮水平的中位数为 0.087 ng/mL（四分位距 0.06-0.15），N = 167。

吸收本品在皮下给药后形成储存库，不断释放地加瑞克到血液循环中。本品 240 mg（药物浓度为 40 mg/mL）给药后，平均 Cmax为 26.2 ng/mL（变异系数，CV 83%），平均 AUC 为 1054 ng-天/mL（CV35%）。通常在皮下给药后的 2 天内达到 Cmax。在前列腺癌患者中（药物浓度 40 mg/mL 条件下），地加瑞克的药代动力学在 120-240 mg 剂量范围内呈线性。药物在注射溶液中的浓度显著影响其药代动力学指标。分布地加瑞克静脉（>1 L/kg）或皮下给药（>1000L）后分布容积表明，地加瑞克分布遍及全身的体液。地加瑞克的体外血浆蛋白结合率约为 90%。代谢地加瑞克在通过肝胆系统时水解为肽段，主要以肽段的形式经粪便排泄。皮下给药后，血浆样品中未发现主要代谢产物。体外研究表明，地加瑞克不是 CYP450 或 p 糖蛋白转运系统的底物、诱导剂或抑制剂。排泄前列腺癌患者皮下注射本品 240 mg（药物浓度为 40 mg/mL）后，地加瑞克以双相的形式消除，终末半衰期的中位值约为 53 天。地加瑞克皮下注射后形成的储存库释放地加瑞克的速度极为缓慢，导致本品半衰期长。在人体中，地加瑞克约 20-30% 的给药剂量经肾脏排泄，提示约 70-80% 的剂量是由肝胆系统排泄的。前列腺癌患者皮下注射地加瑞克后，清除率约为 9L/hr。年龄、体重和人种的影响年龄、体重或种族对地加瑞克的药代动力学参数或睾酮浓度均无影响。特殊人群肝功能受损肝功能受损患者从随机化临床试验中排除。在有轻度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能受损的 16 名非前列腺癌患者中考察了地加瑞克单剂量 1 mg 静脉输注 1 小时的药代动力学指标。与正常肝功能的非前列腺癌患者相比，在轻度和中度肝功能受损患者中，地加瑞克的暴露量分别降低了 10% 和 18%。因此，地加瑞克用于轻度或中度肝功能受损患者时不需要进行剂量调整。但是，由于肝功能受损可降低地加瑞克暴露量，建议肝功能受损患者应每月一次检查血睾酮浓度，直至达到药物去势。一旦达到药物去势可考虑隔月一次检查血睾酮浓度。尚未在重度肝功能受损的患者开展研究，因此在该类人群中应谨慎使用。肾功能受损尚未在肾功能受损患者中进行药代动力学研究。至少 20-30% 的地加瑞克是以原型药物的形式经尿液排泄。对随机化临床研究的数据进行的一项群体药代动力学分析表明，轻度肾功能受损 [肌酐清除率（CrCL）50-80 mL/min]对地加瑞克浓度或睾酮浓度均无显著影响。关于中度或重度肾功能受损患者的数据有限，因此，地加瑞克应谨慎用于 CrCL<50 mL/min 的患者。

国外临床试验在前列腺癌患者中开展一项开放、多中心、随机、平行组临床试验评价地加瑞克的安全性和有效性。共有 620 名患者随机分配接受地加瑞克的两种给药方案之一或亮丙瑞林，持续 1 年：a. 地加瑞克，起始剂量 240 mg（40 mg/mL），维持剂量为 160 mg（40 mg/mL）每 28 天一次，皮下注射，b. 地加瑞克，起始剂量 240 mg（40 mg/mL），维持剂量为 80 mg（20 mg/mL）每 28 天一次，皮下注射，c. 亮丙瑞林，7.5 mg 肌内注射，每 28 天一次。血清睾酮水平在筛选期、第 1 个月的第 0、1、3、7、14 和 28 天、之后每月一次直至研究结束进行测定。各治疗组临床试验人群（n = 610）的总年龄中位值约为 73（范围：50-98）岁。人种/种族分布为 84% 为白人，6% 为黑人，10% 为其他。临床分期大致分布如下：20% 为转移期，29% 为局部进展期（T3/T4 Nx M0 或 N1 M0）， 31% 为局限性（T1 或 T2 N0 M0）， 20% 被归类为其他（包括疾病转移状态不能确定的患者-或初次根治性治疗后 PSA 复发的患者）。此外，各治疗组在基线时的睾酮水平中位值约为 400 ng/dL。主要目的是证明在 12 个月的治疗中，地加瑞克能够有效地达到并维持睾酮抑制至去势水平（T ≤ 50 ng/dL）。试验结果见表 2 所示。表 2. 自第 28 天至第 364 天的药物去势率（睾酮 ≤ 50 ng/dL）*组内的 Kaplan Meier 估计值图 1 显示了睾酮自基线至第 28 天的变化百分数（中位值及四分位间距），表 3 总结了达到药物去势（睾酮 ≤ 50 ng/dL）患者的百分数。图 1. 睾酮自基线至第 28 天的变化的百分数（中位值及四分位间距）按治疗组列出表 3. 在第一个 28 天内达到睾雨 ≤ 50 ng/dL 的患者的百分数在该临床试验中，还检测了 PSA 水平作为次要终点。在地加瑞克给药 2 周后，PSA 水平降低了 64%，给药 1 个月后降低了 85%，给药 3 个月后降低了 95%，并且在一年治疗期内维持抑制状态。由于入组患者群体的异质性，应谨慎解读 PSA 结果。没有证据表明 PSA 的快速降低与临床获益有关。中国临床试验一项在中国前列腺癌患者中进行的开放、多中心、随机、平行组研究评价了地加瑞克的安全性和有效性。共有 285 名患者被随机分配至地加瑞克治疗组或戈舍瑞林治疗组，持续 1 年：a. 地加瑞克，起始剂量 240 mg（40 mg/mL），随后为每 28 天一次的 80 mg（20 mg/mL）剂量，皮下注射，b. 戈舍瑞林，3.6 mg 皮下注射，每 28 天一次。分别在筛选、第 1 个月的第 0、3 和 28 天、之后每月一次直至研究结束，测定了血清睾酮水平。两组全分析集人群（n = 283）的年龄中位值约为 74（范围：47-91）岁。疾病阶段大致分布如下：入选时有 68 名 （24%） 有局部前列腺腺癌、174 名 （61%） 有转移性前列腺癌、30 名 （11%） 有局部进展期前列腺癌和 11 名 （4%） 有未分类疾病。基线时睾酮平均值在地加瑞克组为 4.66 ng/mL， 在戈舍瑞林组为 4.84 ng/mL。主要目的证明在 12 个月的治疗中，地加瑞克能够有效地达到并维持睾酮抑制至去势水平（T ≤ 0.5 ng/mL）。试验结果见表 4 所示。图 2 展示了睾酮自基线至第 364 天的变化（中位值及四分位距离）。表 4. 自第 28 天至第 364 天的药物去势率（睾酮 ≤ 0.5 ng/mL）图 2. 睾酮：试验期间（观察病例）的中位值（四分位差）-全分析集地加瑞克组睾酮水平快速抑制至去势水平 （ ≤ 0.5 ng/mL）。第 3 天，地加瑞克组 96% 的患者的睾酮水平 ≤ 0.5 ng/mL，相比而言，戈舍瑞林组无患者睾酮水平 ≤ 0.5 ng/mL。两个治疗组第 3 天睾酮 ≤ 0.5 ng/mL 的患者比例具有统计学差异 （p<0.0001）。与戈舍瑞林治疗相比，使用地加瑞克的治疗可更加快速抑制前列腺特异性抗原水平。治疗第 3 天，与戈舍瑞林组 （8.65%） 相比，地加瑞克组 （22.2%） 自基线前列腺特异性抗原中位值下降更明显。第 28 天，两个治疗组的前列腺特异性抗原中位值自基线下降 91%。此后，两个治疗组的前列腺特异性抗原下降水平依然相似，第 84 天地加瑞克组中位值自基线下降 97%，戈舍瑞林组下降 99%，第 364 天地加瑞克组中位值下降 98%，戈舍瑞林组中位值下降 99%。

地加瑞克的 Ames 试验、小鼠淋巴细胞染色体试验和啮齿动物骨髓微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠单次给予地加瑞克，剂量 ≥ 1 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 5%）时，可见可逆性不孕。雌性大鼠单次给予地加瑞克，剂量 ≥ 0.1 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.5%）时，可见生育力下降。兔器官生成早期给予地加瑞克，给药剂量为 0.002 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.02%）时，可见早期着床后丢失；给予地加瑞克，给药剂量为 0.006 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.05%）时，可见胚胎/胎仔死亡和流产。雌性大鼠器官形成早期给予地加瑞克，给药剂量为 0.009 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.036%）时，可见早期着床后丢失；雌性大鼠器官形成中期和后期给予地加瑞克，给药剂量为 0.09 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 0.36%）时，可见轻微骨骼异常和变异。

大鼠 2 年致癌性试验中，动物每 2 周 1 次皮下注射地加瑞克 2、10、25 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 9、45 和 120%），给药剂量为 25 mg/kg 时，雌性大鼠可见良性血管瘤和恶性血管瘤混合发生率增加。小鼠 2 年致癌性试验中，动物每 2 周 1 次皮下注射地加瑞克 2、10、50 mg/kg（按体表面积计算，约为临床负荷剂量的 5、22 和 120%），肿瘤发生率没有与该治疗相关的统计学显著增加。

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