注射用醋酸曲普瑞林

化学名称：醋酸曲普瑞林

分子式：C64H82N18O13·2C2H4O2分子量：1431.56辅料：甘露醇

3.75mg

前列腺癌治疗转移性前列腺癌。对以前未接受过其它激素治疗的患者，药物疗效更明显。性早熟（女孩 8 岁以前，男孩 10 岁以前）生殖器内外的子宫内膜异位症（I 至 IV 期）一个疗程应限制在 6 个月内（参见

）。建议不要使用曲普瑞林或其它 GnRH 类似物进行第二个疗程的治疗。女性不孕症在体外受精-胚胎移植程序（IVF-ET）中，与促性腺激素（hMG， FSH， hCG）联合使用，诱导排卵。手术前子宫肌瘤的治疗伴有贫血症（血红蛋白含量 ≤ 8 g/dl）时为便于内窥镜手术和经阴道手术需缩小肿瘤大小时疗程限于 3 个月。

本品为一个月缓释制剂。

本品仅可肌肉注射，用药盒内提供的溶剂复溶药物粉末，复溶后立即注射。复溶后得到的悬浮液不得与其它药品混合。

请严格按照下附的图示进行复溶操作，任何误操作导致损失的药液量多于注射器中合理的残留量的情况应记录并报告。

一次 1 支。每 4 周注射一次。

按体重一次 50 μg/kg，每 4 周注射一次。

一次 1 支，每 4 周注射一次。应在月经周期的 1-5 天开始治疗。根据发病时严重程度以及治疗过程中临床指标的变化（包括功能和器质性指标）而定。原则上，一个疗程应至少 4 个月，至多 6 个月。建议不要使用曲普瑞林或其它 GnRH 类似物进行第二个疗程的治疗。

在月经周期第 2 天肌肉注射 1 支。当垂体去敏后（血浆雌激素 < 50pg/ml)，一般在注射本品后 15 天，开始联合使用促性腺激素治疗。

每 4 周注射一次，每次 1 支，治疗应在月经周期的前 5 天开始，疗程 3 个月。

一支 3 ml 注射器和两支黄色注射针（0.9*40 mm）

国食药监械（进）字 2014 第 3662703 号

专用无菌注射用具包由一支注射器和两支注射针组成。注射器由外套，芯杆，活塞，按手及锥头等组成；注射针由针座，针管，护套等组成。

与通包装的药品配套用于取液，进行肌肉注射。

包装如有破损，禁止使用。无菌，限一次性使用。按要求使用上述专用注射器和注射针。注射部位无感染，并请严格按照下附的图示进行操作。

无

60 个月请注意：该专用无菌注射用具包需配合药品使用，如果药品失效，该注射用具即使在有效期内也不能在继续使用。

本品仅用于性早熟的儿童。

男性全身耐受性与应用其它 GnRH 激动剂治疗或手术去势治疗观察到的一样，曲普瑞林治疗相关的最常见的不良事件是由于它预期的药理作用产生的：最初睾酮水平升高，接着是睾酮分泌几乎完全受抑制这些反应包括：潮红（50%），勃起功能障碍（4%）和性欲降低（3%）。下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数已知与药物或手术去势有关。不良反应的频率分类如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 到 < 1/10)；不常见( ≥ 1/1.000 到<1/100)；罕见( ≥ 1/10.000 到 < 1/1，000)。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出他们通常被报告为发生率“未知”。药物首次注射曲普瑞林缓释制剂后一周内会引起循环中睾酮水平一过性升高。随着循环中睾酮水平初始性升高，一小部分患者（ ≤ 5%）可能发生前列腺癌临床症状和体征暂时恶化，通常表现为泌尿系统症状加重（<2%）和转移痛(5%)。这些症状都可以对症治疗，都是暂时性的而且通常都在一到两周内消失个别病例症状会加重肿瘤转移造成尿路梗阻或脊髓压迫因此，伴有转移性脊椎病灶和/或上或下尿道梗阻的患者在治疗开始数周内应该给予密切监测。使用 GnRH 激动剂治疗前列腺癌可能与骨质丢失有关，而且可能导致骨质疏松，增加骨折风险。有报道称使用 GnRH 类似物治疗的患者有淋巴细胞计数增加的现象。这些继发的淋巴细胞增多显然与 GnRH 引起的去势有关并且可能说明性激素参与胸腺退化。接受长期 GnRH 类似物联合放疗的患者可能发生更多的副作用尤其是与放疗相关的胃肠道反应。女性全身耐受性雌激素水平降低后，最常见的副作用（预计有 10% 女性或更多）是头痛，性欲降低，睡眠障碍，情绪改变，性交困难，痛经生殖器出血，卵巢过度刺激综合征，卵巢肥大，骨盆痛，腹痛，外阴阴道干涩，多汗，潮热。下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数已知与药物或手术去势有关。不良反应频率的分类如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 到 < 1/10)。尚未给出上市后报道不良反应的发生频率，他们通常被报道为发生率“未知”。在治疗初期，子宫内膜异位症的症状包括盆腔痛、痛经可能加重，非常常见（ ≥ 10%），血浆雌二醇水平在初始阶段会一过性升高。这些症状都是一过性的，通常会在 1-2 周内消失。生殖器出血包括子宫出血和月经过多，可能发生在首次注射当月。当用于治疗不孕症，与促性腺激素联合用药可能导致卵巢过度刺激综合征。可能观察到卵巢肥大，盆腔和/或腹部疼痛。长期使用 GnRH 类似物能导致骨丢失，是可能引起骨质疏松的潜在危险因素。儿童全身耐受性如同在其他 GnRH 激动剂治疗中所观察到的，临床试验中与曲普瑞林治疗有关的最常见不良事件源于其预期的药理学作用。这些作用包括阴道出血，可为轻度（点滴）。以下不良事件已进行过报告，被认为与曲普瑞林治疗至少可能有关。不良反应发生频率的分类如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 到 < 1/10)；不常见( ≥ 1/1000 到 < 1/100。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出，他们通常被报告为发生率“频率不详”。

对 GnRH，GnRH 类似物或药品任何一种成分过敏者禁用。妊娠和哺乳期妇女禁用。

使用 GnRH 激动剂可能导致骨密度降低。在男性，初步资料显示双磷酸盐化合物与 GnRH 激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其他危险因素的患者（例如，慢性酒精溢用者，吸烟者，长期药物治疗如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者营养不良者）需要特别注意。在使用本品前需确保无妊娠。罕见的是，应用 GnRH 激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。使用 GnRHa 激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加（有可能为重度抑郁）。如症状出现，应告知患者并给予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。该产品含有钠每一剂量中钠的总量少于 1mmol（23 mg），即基本上“不含钠”接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。前列腺癌曲普瑞林和其他 GnRH 激动剂一样，在初始阶段会导致血清睾酮水平一过性升高所以在治疗第 1 周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血清睾酮水平升高和恶化的临床症状。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性恶化和癌痛暂时加重（转移痛），这些症状可以采用对症治疗。与其他 GnRH 激动剂一样，个别病例可见脊髓压迫或尿路梗阻如果脊髓压迫或肾损伤进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗，极端病例应该考虑立即行睾丸切除（手术去势）在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者和尿路梗阻的患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。双侧睾丸切除或给予 GnRH 类似物造成的长期雄性激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。长期雄激素剥夺治疗有可能延长 QT 间期医生应当虑雄激素剥夺治疗的受益超过先天性长 Q 综合症，电解质异常，或充血性心力衰竭患者，以及服用 A 类或 III 类抗心律失常药物的潜在风险。另外，流行病学资料显示，已观察到有患者在抗雄治疗期间发生了代谢改变（如，葡萄糖不耐受），或者增加心血管疾病的风险然而，前瞻性数据并未证实 GnRH 类似物治疗和增加心血管死亡率之间的关系。在开始治疗前应对具有高代谢疾病或心血管疾病风险的患者进行仔细评估，而且在雄激素去除治疗期间应给予足够的监测。给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制通常停药后功能恢复正常。在给予 GRH 类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。最好是用一种准确的方法定期检查血睾酮水平，不应超过 1 ng/ml。女性在使用达菲林 3.75 mg 前需确保患者未妊娠。应用 GnRH 激动剂可能导致骨密度降低，在 6 个月治疗期间平均每月降低 1%。骨密度每降低 10% 就会增加 2 到 3 倍骨折风险。目前资料显示大多数女性停止治疗后骨质丢失可恢复。尚无确切数据显示骨质疏松患者或具有骨质疏松危险因素患者（如慢性酒精滥用者，吸烟者长期使用可致骨密度减低药物的患者，如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物者，骨质疏松家族史者，营养不良患者，如神经性厌食症者）的使用情况。由于骨密度降低可能对这些患者更加不利，曲普瑞林治疗应该考虑个体化并仅在仔细评估治疗收益大于风险之后才能开始使用应给予附加措施以对抗骨质丢失。女性不孕症当联合使用促性腺激素时，注射曲普瑞林可引起某些易感患者尤其是多囊卵巢患者卵泡显著增多。与其他 GnRH 激动剂一样，曲普瑞林与促性腺激素联合应用会引起卵巢过度刺激综合征。曲普瑞林与促性腺激素联合使用时，不同患者的卵巢对同一剂量的药物可能有不同的反应，在某些病例，同一患者对不同的治疗周期也有不同的反应。诱导排卵应在严格的、定期的生物检测和临床检查下进行：血浆雌激素快速定量和超声检查（参见【不良反应）。当卵巢反应过度时，建议停止注射促性腺激素，以终止刺激周期。在肝肾功能损伤的患者中，曲普瑞林的平均终末半衰期为 7-8 小时，而在健康受试者中为 3-5 小时尽管暴露时间延长，但胚胎移植时，循环中也不会出现曲普瑞林。子宫内膜异位症和子宫肌瘤的术前治疗常规给予（每 4 周）一瓶达菲林 3.75 mg，导致持续的低促性腺激素性闭经。如注射第一个月后出现子宫出血，应该检测血浆雌二醇水平如果血浆雌二醇水平低于 50pg/ml，应该考虑到相关器官的病变。由于应用曲普瑞林治疗期间会停经，如果患者依旧正常月经，应告知自己的医生。在整个治疗期间（包括末次注射后 1 个月内）应采取非激素方法避孕。停止治疗后，卵巢功能恢复，大概停止注射 2 个月后开始排卵。建议在治疗子宫肌瘤期间，应周期性地监测肌瘤大小有报道称在应用 GnRH 类似物治疗后有些粘膜下肌瘤患者会发生出血现象出血通常发生在初始治疗后的 6-10 周。儿童性早熟用于治疗儿童进展性脑肿瘤时，应该在个体风险与收益评估后进行。女童治疗初期产生性腺刺激，可能导致在第一个月出现轻度或中度的阴道出血。终止治疗后，青春期特征发育开始出现。关于未来生殖能力的信息仍然有限。大多数女孩在终止治疗后平均 1 年时间月经来潮。应该排除假性性早熟（性腺或肾上腺肿瘤或增生）和非促性腺激素依赖性性早熟（睾丸中毒，家族性睾丸间质细胞增生）。在应用 GnRH 治疗中枢性性早熟期间，骨密度（BMD）可能降低然而，终止治疗后可观察到骨量增长在随后的青春期骨量峰值并不受治疗影响。GnRH 治疗结束后可能出现股骨头骨骺滑脱。可能的理论是在应用 GnRH 激动剂治疗期间雌激素水平降低减弱骨骺板的形成。停止治疗后生长速度加快使骨骺置换的剪切力降低造成的。对驾驶及操作机械能力的影响尚未开展对驾驶及操作机械能力影响的研究。但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致。运动员慎用。

曲普瑞林（Triptorelin）是一合成的十肽，是天然 GnRH（促性腺激素释放激素）的类似物。动物研究和人体研究表明，初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸和卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示另一作用机制：通过降低外周 GnRH 受体的敏感性产生直接性腺抑制作用。

注射曲普瑞林，早期血 LH 和 FSH 水平升高，进而血睾酮水平升高；继续用药 2～3 周，血 LH 和 FSH 水平降低，进而血睾酮降至去势水平。同时，治疗初期酸性磷酸酶一过性增高。治疗可使症状有所改善。

在两性，曲普瑞林均可抑制垂体促性腺激素的分泌亢进，表现为雌二醇或睾酮的分泌的抑制、LH 峰值降低以及身高年龄/骨龄比例的提高。最初的性腺刺激有可能引起阴道的少量出血，需要使用醋酸甲羟孕酮或环丙孕酮醋酸酯治疗。

曲普瑞林持续用药可抑制雌二醇的分泌，从而使异位的子宫内膜组织处于休息状态。不孕症：曲普瑞林可抑制促性腺激素（FSH 和 LH）的分泌。这一治疗确保抑制 LH 峰值，从而提高卵泡生成的质量，增加卵泡数量。

研究表明某些子宫肌瘤的体积明显缩小，在治疗第 3 个月时最明显。大多数患者在治疗第 1 个月后出现闭经，需纠正因月经过多或子宫出血造成的贫血。

肌内注射缓释剂型后，药物首先经历一个初始释放阶段，随后进入有规律的均匀释放阶段，持续释放 28 天。药物在注射后一个月内的生物利用度为 53%。

动物毒理研究未显示该药物分子具有任何特殊毒性。观察到的作用与药品对内分泌系统的药理特性有关。用药后 40～45 天吸收完全。

化学名称为：醋酸曲普瑞林分子式：C64H82N18O13·2C2H4O2分子量：1431.56

Ipsen Pharma

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