注射用醋酸曲普瑞林微球

第 1 页 共 22页核准日期：2023年05月06日

注射用醋酸曲普瑞林微球说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：注射用醋酸曲普瑞林微球英文名称：Triptorelin Acetate Microspheres for Injection汉语拼音：Zhusheyong Cusuan Qupuruilin Weiqiu

本品活性成份为曲普瑞林。化学名称：5-氧代脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺醋酸盐。

分子式：C64H82N18O13· xC2H4O2（x=0.7～2.1）分子量：1311.46· x60.02

注射用醋酸曲普瑞林微球：丙交酯乙交酯共聚物（5050）、甘露醇

第 2 页 共 22页注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：甘露醇、聚山梨酯80（II）、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸二氢钠、注射用水

注射用醋酸曲普瑞林微球：白色或类白色粉末。注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：无色的澄明液体。

前列腺癌需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。子宫内膜异位症（Ⅰ至Ⅳ期）

3.75mg（按C64H82N18O13计）

本品为一个月缓释制剂。用药盒内提供的专用溶剂复溶药物粉末，复溶后立即注射。本品是微粒混悬液，必须严格避免意外的血管内注射。前列腺癌：臀部肌肉注射，一次1支，每4周注射一次。子宫内膜异位症：臀部肌肉注射，一次1支，每4周注射一次，应在月经周期的第1-5天开始治疗。根据发病时严重程度以及治疗过程中临床指标的变化（包括功能和器质性指标）而定。治疗周期不应超过6个月。建议不要使用曲普瑞林或其它GnRH类似物进行第二个疗程的治疗。在接受GnRH类似物治疗的子宫内膜异位症患者中，已证实加用激素替代治疗，一种反向添加疗法（ABT - 一种雌激素第 3 页 共 22页和孕激素），可减少骨矿物质密度流失和血管舒缩症状。因此，应考虑每种治疗的风险和获益，适当时将ABT与GnRH类似物联合给药。请严格按照使用和操作指南进行配制。复溶后得到的混悬液不得与其它药品混合。

本说明书描述了在临床试验中观察到的认为可能与注射用醋酸曲普瑞林微球相关的不良反应。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较。本品的安全性总结数据来自于接受本品的125例局部晚期或转移性前列腺癌男性患者和196例子宫内膜异位症女性患者。前列腺癌LZ-102803研究为一项在局部晚期或转移性前列腺癌患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅲ期临床研究，评估本品多次给药治疗的有效性和安全性。总计125例患者入组，接受本品3.75mg，肌肉注射，每4周注射一次，共注射3次。该研究中，不良反应总发生率为41.6%，发生率≥2%不良反应包括潮热、性欲降低、勃起功能障碍、骨痛、关节痛、嗜睡、头痛、注射部位痛和多汗。第 4 页 共 22页发生率＞1%的不良反应汇总见表格1，严重程度均为1级或2级。发生率>5%的与研究药物相关的实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。表格1 注射用醋酸曲普瑞林微球在前列腺癌中发生率>1%的不良反应系统器官分类 所有分级(N=125)首选术语 例数(%)血管与淋巴管异常潮热 12(9.6)生殖系统及乳腺异常勃起功能障碍 4(3.2)性欲降低 4(3.2)肌肉骨骼及结缔组织异常骨痛 3(2.4)关节痛 3(2.4)肌痛 2(1.6)肢体疼痛 2(1.6)神经系统异常嗜睡 3(2.4)头痛 3(2.4)头晕 2(1.6)全身情况和给药部位状况注射部位痛 3(2.4)皮肤及皮下组织异常多汗a 3(2.4)瘙痒症 2(1.6)肝胆系统异常肝功能异常 2(1.6)1. 首选术语依据监管活动医学词典（MedDRA）23.1中文版。2. 不良反应严重程度依据不良事件术语标准（CTCAE）5.0版标准。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a 多汗与盗汗合并为多汗。第 5 页 共 22页子宫内膜异位症LZ-102804为一项在子宫内膜异位症患者中开展的多中心、随机、双盲、阳性药（达菲林®）对照的Ⅲ期临床研究，评估本品的有效性和安全性。随机入组392例受试者，试验组、对照组各196例受试者分别接受注射用醋酸曲普瑞林微球、达菲林®治疗，均为3.75mg/次，间隔4周注射1次，共注射6次。试验组和对照组不良反应发生率分别为77.55%、78.57%，最为常见（任一组发生率＞10%）的不良反应类型包括潮热（44.39%和45.92%）、失眠（16.84%和25.00%）、阴道出血（17.86%和20.41%）、多汗a（18.37%和15.82%）；不良反应的严重程度多为1~2级，3级及以上不良反应的发生率分别为0.51%、3.06%；导致停药的不良反应发生率分别为1.02%、1.53%。任一组发生率＞1%的不良反应汇总见表格2。表格2 LZ -102804研究中任一组发生率>1%的不良反应系统器官分类注射用醋酸曲普瑞林微球3.75mg/4 周（N=196）达菲林®3.75mg/4 周（N=196）首选术语 例数 n(%) 例数 n(%)血管与淋巴管类疾病潮热 87(44.39) 90(45.92)生殖系统及乳腺疾病阴道出血 35(17.86) 40(20.41)外阴阴道干燥 13(6.63) 13(6.63)异常子宫出血 13(6.63) 12(6.12)性交困难 8(4.08) 6(3.06)乳房疼痛 2(1.02) 3(1.53)月经频发 1(0.51) 4(2.04)盆腔疼痛 1(0.51) 2(1.02)月经出血过多 1(0.51) 2(1.02)第 6 页 共 22页精神病类失眠 33(16.84) 49(25.00)焦虑 7(3.57) 9(4.59)烦躁不安 8(4.08) 6(3.06)性欲降低 9(4.59) 4(2.04)情绪改变 3(1.53) 2(1.02)抑郁 3(1.53) 2(1.02)躁狂 3(1.53) 2(1.02)激越 2(1.02) 0(0.00)郁闷 0(0.00) 2(1.02)各类检查骨密度降低 19(9.69) 16(8.16)天门冬氨酸氨基转移酶升高 7(3.57) 7(3.57)丙氨酸氨基转移酶升高 6(3.06) 7(3.57)体重增加 6(3.06) 5(2.55)高密度脂蛋白升高 2(1.02) 6(3.06)γ-谷氨酰转移酶升高 5(2.55) 2(1.02)血胆固醇升高 2(1.02) 3(1.53)雌二醇减少 1(0.51) 3(1.53)血甘油三酯升高 1(0.51) 3(1.53)血肌酐升高 2(1.02) 2(1.02)血磷升高 2(1.02) 2(1.02)低密度脂蛋白升高 1(0.51) 2(1.02)尿潜血阳性 2(1.02) 1(0.51)血促黄体生成素降低 1(0.51) 2(1.02)血肌酸磷酸激酶升高 1(0.51) 2(1.02)脂质升高 3(1.53) 0(0.00)子宫超声异常 3(1.53) 0(0.00)高密度脂蛋白降低 0(0.00) 2(1.02)血尿酸升高 0(0.00) 2(1.02)血压升高 0(0.00) 2(1.02)中性粒细胞计数降低 0(0.00) 2(1.02)皮肤及皮下组织类疾病多汗 a 36(18.37) 31(15.82)荨麻疹 3(1.53) 0(0.00)瘙痒 1(0.51) 2(1.02)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病第 7 页 共 22页关节痛 11(5.61) 9(4.59)肌痛 4(2.04) 3(1.53)肢体疼痛 6(3.06) 1(0.51)骨质疏松症 2(1.02) 4(2.04)肌痉挛 3(1.53) 2(1.02)关节病 1(0.51) 2(1.02)代谢及营养类疾病高胆固醇血症 6(3.06) 6(3.06)高甘油三酯血症 6(3.06) 4(2.04)高磷酸血症 1(0.51) 5(2.55)高脂血症 4(2.04) 2(1.02)高钙血症 0(0.00) 4(2.04)血脂异常 2(1.02) 2(1.02)高 HDL 胆固醇血症 3(1.53) 0(0.00)各类神经系统疾病头痛 11(5.61) 9(4.59)头晕 3(1.53) 3(1.53)全身性疾病及给药部位各种反应注射部位痛 3(1.53) 8(4.08)注射部位硬结 1(0.51) 6(3.06)乏力 1(0.51) 2(1.02)胃肠系统疾病恶心 2(1.02) 0(0.00)心脏器官疾病心悸 0(0.00) 3(1.53)耳及迷路类疾病耳鸣 3(1.53) 0(0.00)1. 首选术语依据监管活动医学词典（MedDRA）24.1中文版。2. 不良反应严重程度依据不良事件术语标准（CTCAE）5.0版标准。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a 多汗与盗汗合并为多汗。

在治疗初期，子宫内膜异位症的症状包括盆腔痛、痛经可能加重，血浆雌二醇水平在初始阶段会一过性升高。这些症状都是一过性的，通常会在1-2周内消失。第 8 页 共 22页生殖器出血包括子宫出血和月经过多，可能发生在首次注射当月。上市后信息尚未收集本品上市使用后的不良反应报告。同类GnRH激动剂上市后使用期间发现了以下不良反应（除

和

中已列出的不良反应外）。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。过敏性疾病：类过敏或哮喘过程、皮疹和光敏反应；心血管系统：低血压、肺栓塞；中枢/周围神经系统：惊厥、周围神经病变、脊柱骨折/瘫痪；肝胆疾病：药物性肝损伤；血液学：白细胞；精神科：情绪波动，包括自杀意念和企图自杀；呼吸、胸部和纵隔疾病：间质性肺疾病；肌肉骨骼系统：腱鞘炎样症状、肌无力；皮肤和皮下：注射部位反应；眼部：视觉障碍。

对促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素类似物或本品任何一种成分过敏者禁用。妊娠和哺乳期妇女禁用。第 9 页 共 22页

前列腺癌患者肿瘤闪烁现象曲普瑞林和其他GnRH激动剂一样，在初始阶段会导致血睾酮水平一过性升高。在治疗第1周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血睾酮水平升高和临床症状加重。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性加重和癌痛暂时加重（转移痛），这些症状可以采用对症治疗。与其他GnRH激动剂一样，个别病例可见尿路梗阻或脊髓压迫。如果肾损伤或脊髓压迫进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有尿路梗阻的患者或具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。子宫内膜异位症患者女性患者在使用本品进行治疗前应确保未妊娠，在整个治疗期间直到月经恢复，应采取非激素方法避孕。常规使用本品（3.75mg）进行治疗，导致持续低雌激素性闭经。如患者在使用曲普瑞林治疗后依旧有正常月经，应及时告知自己的医生。在治疗第1个月后出现子宫出血，应检测血浆雌二醇水平，如果血浆雌二醇水平低于50pg/mL，应考虑相关器官的病变可能。第 10 页 共 22页停止使用本品后，卵巢功能可恢复。合并子宫肌瘤的患者，应周期性地监测肌瘤大小。有报道称在应用GnRH类似物治疗后有些粘膜下肌瘤患者会发生出血现象。出血通常发生在初始治疗后的6-10周。骨密度下降女性：应用GnRH激动剂可导致骨密度降低，在6个月治疗期间平均每月降低约1%，骨密度每降低10%会增加2~3倍骨折风险，现有的资料显示大多数女性在停止治疗后骨质丢失可恢复。男性：GnRH激动剂可导致骨密度降低，男性为对象的初步资料显示，双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。尚无确切数据显示骨质疏松患者或具有骨质疏松危险因素患者（如慢性酒精滥用者，吸烟者，长期使用可致骨密度减低药物的患者：如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物者，骨质疏松家族史者，营养不良患者：如神经性厌食症者）使用曲普瑞林进行治疗的情况。由于骨密度降低可能对这些患者更加不利，曲普瑞林治疗应考虑个体化并仅在仔细评估治疗收益大于风险之后才能开始使用。应给予附加措施以对抗骨质丢失。高血糖症和糖尿病据报道，接受GnRH激动剂治疗的男性出现高血糖症及患糖尿病风险增加。血糖升高可能代表患者发生糖尿病或血糖控制不佳。接受GnRH激动剂的患者定期监测血糖和/或糖化血红蛋白（HbA1c），并按照目前的临床实践来治疗高血糖或糖尿病。第 11 页 共 22页心血管疾病据报道，接受GnRH激动剂治疗的男性患者，可能增加心肌梗死、心源性猝死和卒中的风险，据报道的比值，该风险较低。前列腺癌患者在确定治疗时，应仔细评估心血管危险因素。接受GnRH激动剂的患者应监测提示心血管疾病发展的症状和体征，并根据目前的临床实践进行管理。QT/QTc间期延长雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。在开始治疗前，对于有QT间期延长病史或有导致QT间期延长的危险因素（充血性心力衰竭、频繁电解质异常），以及正在同时使用能延长QT间期的药物（参见

）的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。应纠正电解质异常。考虑定期监测心电图和电解质。其他抽搐：曾报道接受GnRH激动剂治疗的患者发生抽搐。 接受GnRH激动剂后发生抽搐的患者，根据目前的临床实践进行管理。促性腺激素细胞垂体瘤：罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。 这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。抑郁风险：使用 GnRH激动剂治疗的患者罹患抑郁的风险增加 （有可能为重度抑郁）。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。第 12 页 共 22页注射部位血肿：接受抗凝血药治疗的患者应注意， 因在注射部位可能会出现血肿。贫血：由于雄激素剥夺，GnRH类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。垂体性腺轴抑制：给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后恢复正常功能。在给予GnRH类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。对驾驶及操作机械能力的影响尚未开展本品对驾驶及操作机械能力影响的研究。但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害。运动员慎用。

避孕在治疗期间直到月经恢复，应该采取非激素方法避孕。妊娠因为理论上同时应用GnRH激动剂具有流产或胎儿致畸的风险。治疗前，应该对有生育能力的妇女进行仔细检查，以排除妊娠。哺乳哺乳期间不应使用曲普瑞林。第 13 页 共 22页生育力对男性的影响：根据药物作用机制，可能会损害具有生殖潜力的男性生育能力。

暂无儿童使用本品的疗效和安全性数据。

可参见

和

。

曲普瑞林与影响垂体分泌促性腺激素的药物同时应用时应予以注意，并且建议监测患者的激素水平。由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，同时使用已知能延长QT间期的药物或能诱发扭转性室速的药物，如IA类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或Ⅲ类（胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，应仔细进行评估（参见

）。

如果发生药物过量，应给予对症治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学注射曲普瑞林后，早期血黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平升高，进而可能引起性激素水平升高（点火效应），用于前第 14 页 共 22页列腺癌患者主要引起血睾酮水平升高， 用于子宫内膜异位症患者主要引起血雌二醇水平升高； 后期血LH和FSH水平降低， 进而血睾酮 （男性）、雌二醇（女性）逐渐降至去势水平。

6例健康受试者单次肌注醋酸曲普瑞林微球3.75mg，血睾酮浓度一过性升高， 中位达峰时间为84h， 随后持续下降， 至给药后第28天，血睾酮浓度均值为1.455nmol/L（41.93ng/dL），达去势标准（＜1.735nmol/L或50ng/dL）。14例前列腺癌患者首次注射醋酸曲普瑞林微球3.75mg， 血睾酮一过性升高，于给药后48h开始持续下降，第一次给药后约15天被抑制至去势水平以下 （<50ng/dL） ，第一次给药后约21天被抑制至显著去势水平以下（<20ng/dL）；之后治疗期内直至第三次给药后约42天/49天平均血清总睾酮浓度均维持在显著去势水平/去势水平以下。 之后睾酮水平呈上升趋势。长期雄性激素剥夺治疗有可能引起QT间期延长。

12例子宫内膜异位症患者，单次注射醋酸曲普瑞林微球3.75mg，间隔4周给药1次， 连续给药6次。 首次注射后， 血雌二醇 （E2） 浓度一过性上升，达峰时间中位数为72h，随后持续下降，至首次注射后22天，所有可评价受试者的E2浓度降至50pg/mL以下，满足去势标准，至末次给药后36天，所有可评价受试者的E2浓度仍低于50pg/mL，之后E2浓度呈上升趋势。第 15 页 共 22页药代动力学本品为微球缓释制剂， 肌肉注射后， 药物首先经历一个初始释放阶段，与改良前制剂相比，本品Cmax明显降低，随后将进入有规律的均匀释放阶段，可持续释放28天。

6例健康受试者单次肌注醋酸曲普瑞林微球3.75mg，血药曲普瑞林浓度于给药后10h达峰，Cmax为1.33± 0.23ng/mL。11例前列腺癌患者肌注醋酸曲普瑞林微球3.75mg，每4周给药1次，连续3次给药，第1次给药后Tmax为8.08h，Cmax为1.85± 0.45ng/mL，第3次给药后Tmax为3.07± 4.49h，Cmax为2.07± 0.45ng/mL。多次给药后蓄积因子Ra(Cmax)为1.16± 0.31，Ra(AUC)为1.21± 0.35。12例子宫内膜异位症患者肌注醋酸曲普瑞林微球3.75mg，每4周给药 1次，连续 6次给药， 首次给药后 Tmax为2.98h，Cmax为1.30±0.47ng/mL， 末次给药后Tmax为3.03h，Css,max为1.44±0.75ng/mL， 多次给药后的蓄积因子 Ra(Cmax)为1.17±0.59，Ra(AUC0-28d)为1.38±1.07。分布：6例健康受试者接受醋酸曲普瑞林微球3.75mg单次给药的平均分布容积为17300L。8例前列腺癌患者接受本品多次给药（连续给药3次， 每隔4周给药1次） 的平均稳态分布容积为7073L。11例子宫内膜异位症患者接受本品多次给药 （连续给药6次， 每隔4周给药1次）的平均稳态分布容积为19434L。代谢：曲普瑞林在人体内的代谢途径尚未完全阐明， 目前已知肝微粒体酶（细胞色素P450）介导其代谢的可能性较小。第 16 页 共 22页消除：6例健康受试者接受醋酸曲普瑞林3.75mg单次给药的清除率为28.8L/h，末端消除半衰期为473h。8例前列腺癌患者接受本品多次给药（连续给药3次，每隔4周给药1次）测得的清除率为24.7L/h，末端消除半衰期为191h。11例子宫内膜异位症患者接受本品多次给药（连续给药6次，每隔4周给药1次）的清除率为55.0L/h，末端消除半衰期为291h。特殊人群药代动力学肾功能不全本品尚未开展肾功能不全人群的药代动力学研究。 群体药代动力学分析结果显示， 与正常肾功能 （CLCR≥90mL/min） 受试者相比， 轻度肾功能不全（60mL/min≤CLCR<90mL/min）受试者经剂量标准化的平均AUCss增加19%，中度肾功能不全（CLCR＜60mL/min）受试者经剂量标准化的平均AUCss增加48%。重度肾功能不全患者尚无数据。中度和重度肾功能不全患者建议谨慎使用。肝损害本品尚未开展肝功能损害人群的药代动力学研究。遗传药理学本品未进行遗传药理学相关临床研究。

前列腺癌LZ-102803研究为一项在局部晚期或转移性前列腺癌患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅲ期临床研究，评估本品多次给药治疗的有效性和安全性。患者接受本品3.75mg，每4周1次，连续给药3次。第 17 页 共 22页本研究共有125例受试者入组并接受试验药物，其中122例接受全部3次给药并完成试验；3例患者提前退出。分析人群中122例前列腺癌受试者的中位年龄为71岁（范围为48~88岁），其中转移性前列腺癌为73例（59.8%，TNM分期为M1），局部晚期前列腺癌为49例（40.2%，TNM分期为T3/4NXM0或anyTN1M0）。基线血睾酮浓度均值（标准差）为346.1（127.7）ng/dL。主要疗效终点为血睾酮的持续去势率，即第一次给药后第28天睾酮达到去势水平（血睾酮<50ng/dL），且在第二次、第三次给药后28天结束时仍维持睾酮去势水平的受试者比例。其他终点包括显著持续去势率（血睾酮<20ng/dL）。以Kaplan-Meier生存分析法计算血睾酮的持续去势率（血睾酮<50ng/dL）及双侧95%置信区间为100%[100%，100%]。首次给药后28天，100%受试者血清睾酮水平抑制至<50ng/dL，至第三次给药后的累积去势概率为100%，累积显著去势（睾酮抑制到<20ng/dL）概率为95.1%。前列腺癌的血清学指标PSA水平呈现持续下降，以PSA较基线值下降90%以上的受试者比例为TPSA应答率指标，至治疗期结束时TPSA应答率为71.3%。子宫内膜异位症LZ-102804是一项在子宫内膜异位症患者中进行的多中心、随机、双盲、阳性平行对照、非劣效性验证试验，共入组392例子宫内膜异位症受试者。试验组、对照组各纳入196例子宫内膜异位症受试第 18 页 共 22页者，分别接受注射用醋酸曲普瑞林微球、达菲林®治疗，均为3.75mg/次，间隔4周注射1次，共注射6次。试验组、对照组的年龄均值（标准差）分别为33.4±6.24、34.1±6.12岁，汉族在两组中均占绝大多数，受试者合并子宫内膜异位囊肿的比例分别为71.43%、68.37%，合并子宫腺肌病的比例分别为16.33%、18.88%，基线雌二醇水平分别为87.50± 92.74、62.40± 37.55pg/mL。研究的主要疗效终点指标为两组给药后第12周末雌二醇（E2）去势受试者百分比，其中E2去势定义为血清E2≤184pmol/L或50pg/mL。试验组治疗第12周末E2去势率为97.25%，对照组为98.37%，试验组较对照组的去势率差值及其95%CI为-1.12%（-4.80~2.32），95%的下限为-4.80%，大于非劣效界值-10%，表明本品注射用醋酸曲普瑞林微球用于子宫内膜异位症治疗的疗效非劣于对照药达菲林®。

药理作用曲普瑞林是一种合成的十肽，是天然的GnRH的类似物。动物研究和人体研究表明，曲普瑞林初始刺激后，血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高；长期使用可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示：曲普瑞林也可通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作用。第 19 页 共 22页遗传毒性曲普瑞林Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性交配前至少四个动情周期，以2、20和200μg/kg/天的剂量（按体表面积计约为人每日剂量的0.2、2和16倍）皮下给药60天或每月1次共2次给予缓释微球（~20μg/kg/天），对雌性大鼠生育力或一般生殖功能未见影响。未开展评价曲普瑞林对雄性大鼠生育力影响的研究。妊娠大鼠在器官发生期以2、10和100μg/kg/天的剂量（按体表面积计约相当于人每日剂量的0.2、0.8和8倍）给予曲普瑞林，可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性。胚胎-胎仔毒性包括着床前丢失、吸收胎增加和高剂量下存活胎仔的平均数量减少。在大鼠或小鼠的活胎中未观察到致畸作用。在小鼠中剂量分别为2、20和200μg/kg/天（按体表面积计约相当于人每日剂量的0.1、0.7和7倍）。致癌性大鼠连续13~19个月每28天给予曲普瑞林120、600和3000μg/kg（按体表面积计约为人月剂量的0.3、2和8倍）导致死亡率增加。良性和恶性垂体瘤及组织肉瘤的发生率均可见剂量相关性增加。小鼠连续18个月每28天给予6000μg/kg剂量（按体表面积计约为人月剂量第 20 页 共 22页的8倍）的曲普瑞林未观察到致癌作用。

避光，密闭，不超过25℃保存。

药盒内包括1瓶注射用醋酸曲普瑞林微球和1支注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂。注射用醋酸曲普瑞林微球：中硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（氯化）包装。注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：中硼硅玻璃安瓿包装。

36个月。产品在配液后必须立即使用。

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企业名称：丽珠医药集团股份有限公司注册地址：珠海市金湾区创业北路38号总部大楼邮政编码：519090联系方式：0756-8135326网址：www.livzon.com.cn第 21 页 共 22页

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使用和操作指南需要密切关注本品操作指南中的每个步骤，以保证顺利注射，避免使用中的问题。1、取药从药物小盒中取出药物1瓶、2ml专用溶剂1支，另外准备1支无菌注射器和2支无菌注射针（9号注射针头）。2、注射前准备⚫ 取出专用溶剂安瓿，敲击安瓿尖端内的溶液至安瓿主体。⚫ 取出含有药物粉末的小瓶，敲击聚集在小瓶顶端的粉末至小瓶底部。⚫ 去除药物小瓶顶端的塑料帽并消毒，消毒安瓿并打开。⚫ 采用无菌注射器及无菌注射针（9号注射针头）配套使用。⚫ 将注射针插入安瓿，抽出所有溶剂到注射器内。第 22 页 共 22页⚫ 将注射针经橡胶塞垂直插入药物小瓶，缓慢沿瓶壁旋转注射专用溶剂，如有可能，使专用溶剂能冲刷小瓶的整个上部。⚫ 将注射针拔出至液面以上，水平摇动药物小瓶，使混悬液复溶。⚫ 确保复溶后得到均质、乳状的混悬液。⚫ 检查药物小瓶内没有尚未混悬的粉末（如出现了粉末块，应持续摇动直至消失）。⚫ 当混悬液均质后，将注射针插入液体，并吸取所有混悬液（不要倒置小瓶）。⚫ 去除注射器上用于复溶的无菌注射针，更换为另一个无菌注射针（9号注射针头），拧紧。⚫ 立即注射。3、肌肉注射对患者进行臀部注射部位消毒，抽出刚配制好的药物进行注射。注射之前，轻微摇晃注射器，使注射器内沉淀的药物混匀，排出注射器内的空气后立即在已消毒部位臀部肌肉注射。注射后，注射部位用棉签按压至少5分钟，避免药物经注射部位渗出。4、使用后将使用后的注射针置于尖锐物体专用容器内。