注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

本品每瓶含重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、甘露醇、蔗糖和 Tris 等。

25 mg/瓶，生物活性为 2.5 × 106AU/瓶。

本品适用于对常规治疗无效的活动性强直性脊柱炎成年患者。

本品需在有诊断强直性脊柱炎经验的专科医生的指导下使用。尚未进行药物相容性研究，禁止将本品与其他药物混合使用。成人推荐剂量为 50 mg 每周一次。注射前每瓶用 1 mL 灭菌注射用水溶解，溶解后密闭环境可于 2-8 ℃ 冷藏 72 小时。注射部位本品的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距 3 cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。

尚未在 4 岁以下儿童中开展本品的研究。

据国外文献报道成年患者不良反应在 2680 名类风湿关节炎患者中开展的双盲和开放性试验中对 Enbrel®进行了研究。该研究包括 2 项安慰剂对照试验（349 名 Enbrel®组患者和 152 名安慰剂组患者）和 2 项活性对照试验，其中一项为比较 Enbrel®和甲氨蝶呤的活性对照试验（415 名 Enbrel®组患者和 217 名甲氨蝶呤组患者），另一项为比较 Enbrel®（223 名患者）、甲氨蝶呤（228 名患者）以及 Enbrel®联用甲氨蝶呤（231 名患者）的试验。在 Enbrel®治疗组和安慰剂治疗组中，由于不良反应而终止治疗的患者比例相同；在第一个活性对照试验中，甲氨蝶呤组的退出率（10%）明显高于 Enbrel®组（5%）；在第 2 个活性对照试验中，经过 2 年治疗以后 3 个治疗组由于不良反应退出试验的发生率相似，其中 Enbrel®治疗组为 16%、甲氨蝶呤治疗组为 21%、Enbrel®联合甲氨蝶呤治疗组为 17%。除此之外，在 240 名银屑病关节炎患者参与的 2 项双盲安慰剂对照试验和一项开放标签延长试验中对 Enbrel®进行了研究。在 4 项双盲安慰剂对照的研究中，508 名强直性脊柱炎患者使用 Enbrel®进行了治疗。已有 4 项双盲安慰剂对照试验对 1180 名斑块型银屑病患者使用 Enbrel®，进行了为期 6 个月的研究。在比较 Enbrel®和安慰剂的双盲临床试验中，注射部位反应是 Enbrel®治疗患者的最常见不良反应。在类风湿关节炎患者中进行了安慰剂对照试验，Enbrel®治疗组 349 名患者和安慰剂治疗组 152 名患者严重不良反应的发生率分别为 4% 和 5%。在第一个活性对照试验中，415 名 Enbrel®治疗患者和 217 名甲氨蝶呤治疗患者的严重不良反应发生率分别为 6% 和 8%；在第二个活性对照试验中，经过 2 年治疗后 3 个治疗组发生严重不良事件的发生率分别为 Enbrel®治疗组 16%、甲氨蝶呤治疗组 15%、Enbrel®联合甲氨蝶呤治疗组 17%。在斑块型银屑病患者中进行的安慰剂对照试验中，1029 名 Enbrel®治疗患者的严重不良反应发生率为 1.2%，460 名安慰剂治疗患者的严重不良反应发生率为 1.5%。下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。在各器官系统中，将不良反应按发生率（可能出现该不良反应的患者数）高低分类列出，分类标准如下：很常见（>1/10）；常见（>1/100，<1/10）；少见（>1/1000，<1/100）；罕见（>1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知：（临床试验中不能准确评估发生率）。感染和侵染很常见：感染（包括上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染）*少见：严重感染（包括肺炎、蜂窝组织炎、脓毒性关节炎、败血症）*罕见：肺结核、机会致病菌感染（包括侵袭性真菌、原虫、细菌和非典型分枝杆菌感染）*血液及淋巴系统疾病少见：血小板减少症罕见：贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症非常罕见：再生障碍性贫血免疫系统疾病常见：变态反应（参见“皮肤和皮下组织的不良反应”），自身抗体形成*罕见：严重变态/过敏反应（包括血管性水肿，支气管痉挛）未知：巨噬细胞活性综合症*，抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎神经系统疾病罕见：癫痫中枢神经系统脱髓鞘改变，包括多发性硬化或局部神经脱髓鞘改变例如视神经炎和横贯性脊髓炎（参见“注意事项”）呼吸道、胸腔和纵隔疾病少见：间质性肺病（包括肺炎和肺纤维化）*肝胆疾病罕见：肝酶升高、自身免疫性肝炎皮肤及皮下组织疾病常见：瘙痒少见：血管性水肿、荨麻疹、皮疹、银屑病样皮疹、银屑病（包括主要见于手掌和足底的新发皮疹和脓包）、非黑色素瘤皮肤癌罕见：皮肤血管炎（包括白细胞破裂性脉管炎）、Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑非常罕见：中毒性表皮坏死溶解肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病罕见：亚急性皮肤型红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮样综合症全身性疾病和注射部位反应很常见：注射部位反应（包括出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀）*常见：发热心脏疾病有充血性心力衰竭加重的报告（参见“注意事项”）眼部疾病罕见：葡萄膜炎*参见下文“其他不良反应”*。其他不良反应临床试验中报道的严重不良事件据国外文献报道，在类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎和斑块型银屑病患者中对 Enbrel®进行的安慰剂对照、活性对照和开放试验中报告的严重不良事件包括恶性肿瘤（见下文）、哮喘、感染（见下文）、心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、胸痛、晕厥、脑缺血、高血压、低血压、胆囊炎、胰腺炎、胃肠出血、滑囊炎、意识模糊、抑郁、呼吸困难、愈合异常、肾功能不全、肾结石、深静脉血栓、肺栓塞、膜性肾小球肾病、多发性肌炎、血栓性静脉炎、肝损伤、白细胞减少症、局部麻痹、感觉异常、眩晕、变应性肺泡炎、血管性水肿、巩膜炎、骨折、淋巴结病、溃疡性结肠炎、肠梗阻、嗜酸性细胞增多症、血尿和肉瘤样病。恶性肿瘤在 4114 名类风湿关节炎患者使用 Enbrel®达 6 年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤 129 例，其中包括联合甲氨蝶呤和 Enbrel®治疗 2 年的活性对照试验的 231 名患者。这些临床试验中所观察到的比例和发生率与对全体人口的研究期望值相同。在一项 240 名采用 Enbrel®治疗约 2 年的银屑病关节炎患者的研究中，报告了 2 例恶性肿瘤。在一项 351 名采用 Enbrel®治疗 2 年以上的强直性脊椎炎患者的研究中，Enbrel®治疗组报告了 6 例恶性肿瘤。在一项采用 Enbrel®治疗斑块型银屑病达 15 个月的双盲开放标签的试验中，Enbrel®治疗组 1261 名患者中报告了 23 例恶性肿瘤。在采用 Enbrel®治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎和银屑病的临床试验中，5966 名患者中总共报告了 15 例淋巴瘤。上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（参见“特别警告”）。一项临床试验中，曾有治疗 Wegener’s 肉芽肿患者出现非上皮恶性肿瘤的报告（参见“注意事项”）。注射部位局部反应与安慰剂相比，使用 Enbrel®治疗的风湿疾病患者的注射部位局部反应发生率明显增高（Enbrel®治疗组 36%，安慰剂组 9%，包括红斑和/或瘙痒、疼痛或肿胀）。注射部位局部反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低。注射部位局部反应的平均持续时间为 3-5 天。Enbrel®治疗组出现注射部位局部反应的患者大多数未予治疗，给予治疗者中多数接受局部用药，例如糖皮质激素或者口服抗组胺药。除此之外，部分患者还出现注射部位反应再现，即在最近一次的注射点有皮肤反应同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应一般为一过性的，而且治疗后不再复发。在斑块型银屑病患者中进行的对照试验表明，在给药的前 12 周内 Enbrel®治疗组患者约有 14.5%，安慰剂治疗组中约有 5.2% 出现注射部位局部反应。上市后曾观察到与 Enbrel®治疗有关的注射部位的出血和淤血。严重感染在类风湿关节炎患者的对照试验中，当 Enbrel®治疗组和安慰剂组的治疗暴露时间相同时，两组报告严重感染（致命的、威胁生命的、需要住院的或需要抗生素静脉给药的）和非严重感染的发生率相当。最常见的非严重感染是上呼吸道感染。Enbrel®治疗达 48 个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为 6.3%，包括脓肿（各种部位）、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎（疑似）、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、小腿溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、败血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期 2 年的活性对照试验中分别给予受试者 Enbrel®、甲氨蝶呤或 Enbrel®与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发生严重感染的发生率相似，但不能排除 Enbrel®与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有关。在斑块型银屑病患者中进行的 24 周安慰剂对照试验中，Enbrel®治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。Enbrel®治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、感染性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1 例患者报告严重感染（肺炎）。曾有使用 Enbrel®患者发生严重和致命感染的报告，报告的病原包括细菌、分枝杆菌（含结核病）、病毒和真菌。一些病例发生于开始使用 Enbrel®治疗后的数周内，这些患者除了类风湿关节炎之外还患有基础疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活动性或慢性感染）（参见“注意事项”）。一项临床试验表明，Enbrel®治疗可能增加患有败血症患者的死亡率。曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、原虫感染、细菌感染（包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属）以及非典型分枝杆菌感染。在一项综合的临床试验数据中，15402 名 Enbrel®治疗患者出现机会致病菌感染的总体发生率为 0.09%。调整后暴露率是每 100 个患者年中发生 0.06 个事件。上市后，全球范围内出现机会致病菌感染的病例中约有一半为侵袭性真菌感染。最常报告的侵袭性真菌感染为肺孢子菌属和曲霉菌属。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子菌性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（参见“注意事项”）。自身抗体在多个时间点对患者的血清样本进行自身抗体检测。Enbrel®治疗组类风湿关节炎患者抗核抗体（ANA（）滴度 ≥ 1：40）的阳性比例（11%）大于安慰剂治疗组（5%）。通过放射性免疫测定法（Enbrel®治疗组 15%，安慰剂治疗组 4%）和绿蝇短膜豆分析法（Enbrel®治疗组 3%，安慰剂治疗组 0%）测得 Enbrel®治疗患者抗双链 DNA 抗体阳性的比例较高。Enbrel®治疗患者产生抗心磷脂抗体的增加比例与安慰剂组相似。长期使用 Enbrel®治疗对自身抗体产生的影响未知。罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹，这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或盘状红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。全血细胞减少症和再生障碍性贫血上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡（参见“注意事项”）。间质性肺病上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化），有些造成了死亡。实验室评价根据临床研究的结果，对患者除了仔细的医疗处置和监测外通常不需要进行特殊的实验室评价。Enbrel®和阿那白滞素联合治疗在对同时接受 Enbrel®和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用 Enbrel®相比，同时使用 Enbrel®和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有 2%（3/139）的患者出现中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 ＜ 1000/mm3）。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复（参见“注意事项”和“药物相互作用”）。儿童患者一般来说，儿童患者的不良反应在发生频率和类型上与成年患者相同。与成年患者的区别以及其他特殊因素将在下面几个小节中讨论。多关节型幼年特发性关节炎儿童患者的不良反应在 2-18 岁幼年特发性关节炎患者中进行的临床试验表明，试验中出现的感染类型为轻度到中度，且与门诊病人相似。试验报告的严重不良事件包括水痘（带有无菌性脑膜炎体征和症状并且消退后无后遗症，参见“注意事项”）、阑尾炎、胃肠炎、抑郁/人格改变、表皮溃疡、食管炎/胃炎、A 组链球菌败血症性休克、I 型糖尿病以及软组织和手术后伤口感染。一项在 4-17 岁幼年特发性关节炎患者中进行的试验表明，在接受 Enbrel®治疗的前 3 个月期间（第一阶段：开放标签阶段）69 名患者中有 43 名（62%）出现感染，感染的频率和严重程度与其中 58 名患者继续完的为期 12 个月的开放性延长治疗中出现感染的频率和严重程度相当。在幼年特发性关节炎患者出现的不良反应类型和比例与 Enbrel®治疗的类风湿关节炎成年患者中所见的相似，而且多数为轻度。与 349 名类风湿关节炎成年患者相比，一些不良反应在接受 3 个月 Enbrel®治疗的 69 名幼年特发性关节炎患者中报道较多，这些不良反应包括头痛（19%，每人每年 1.7 次）、恶心（9%，每人每年 1.0 次）、腹痛（19%，每人每年 0.74 次）和呕吐（13%，每人每年 0.74 次）。在幼年特发性关节炎患者中进行的临床试验报告了 4 例巨噬细胞活化综合症。儿童斑块型银屑病患者的不良反应在 211 名 4-17 岁儿童斑块型银屑病患者中进行的为期 48 周的试验表明，报告的不良事件与成年斑块型银屑病患者以往研究的结果相似。

对 Enbrel®中活性成份或其他任何成份过敏者。败血症患者或存在败血症风险的患者。对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用 Enbrel®治疗。

据国外文献报道特别警告曾有使用 Enbrel®发生严重感染（包括败血症和结核病）的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。也曾有机会致病菌感染的报告。需要对在 Enbrel®治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用 Enbrel®。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用 Enbrel®治疗时，应谨慎使用。Enbrel®和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐 Enbrel®和阿那白滞素联合使用。一项在 180 例标准治疗（包括环磷酰胺和大剂量激素）上加用 Enbrel®的 Wegener’s 肉芽肿患者的安慰剂对照研究中，与单用标准治疗相比，加用 Enbrel®组患者的临床症状未改善更佳。Enbrel®治疗组患者与安慰剂组相比，发生各型非上皮恶性实体瘤更多。不推荐 Wegener’s 肉芽肿患者使用 Enbrel®治疗。在一项 48 例使用 Enbrel®或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，Enbrel®治疗无效，且治疗 6 个月后，Enbrel®治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用 Enbrel®治疗。患者中度到重度酒精性肝炎的患者使用 Enbrel®治疗时，医生应谨慎使用。一般注意事项感染由于 Enbrel®的平均消除半衰期约为 70 小时（范围：7-300 小时），因此在使用 Enbrel®治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。曾有使用 Enbrel®发生严重感染、败血症、结核病和机会致病菌感染（包括侵袭性真菌感染）的报告（参见“不良反应”）。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如真菌病）。需要对在 Enbrel®治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用 Enbrel®。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），当考虑使用 Enbrel®治疗时，应谨慎使用。结核病（TB）已有报告使用 TNF 拮抗剂（包括 Enbrel®）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的再活化或新的感染。在开始使用 Enbrel®治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结核菌素皮肤试验及胸部 X 线检查（可以参考当地推荐的方法）。推荐将进行以上试验记录在患者的警示卡片上。处方医生应注意结核菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用 Enbrel®治疗。在 Enbrel®开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用 Enbrel®后发展为活动性结核感染。使用 Enbrel®过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用 Enbrel®前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用 Enbrel®治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。应告知患者在使用 Enbrel®治疗期间或治疗以后，患者若出现肺结核（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。乙型肝炎病毒激活曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括 Enbrel®在内的 TNF 抑制剂治疗时出现乙肝病毒（HBV）激活的报告。有 HBV 感染风险的患者在开始抗-TNF 治疗前，必须对先前 HBV 感染情况进行评价。尚不明确 Enbrel®和 HBV 激活的因果关系，已确诊为 HBV 携带者的患者使用 Enbrel®时，应谨慎使用。如果 HBV 携带者使用 Enbrel®治疗，应监测 HBV 感染激活的体征和症状，必要时采取恰当的治疗。丙型肝炎恶化曾有使用 Enbrel®治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确 Enbrel®和丙型肝炎恶化的因果关系。Enbrel®和阿那白滞素联合治疗与单独使用 Enbrel®相比，Enbrel®和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症风险增高相关。并未证实这种联合治疗法可以增加临床效果。因此不推荐 Enbrel®和阿那白滞素联合使用（参见“药物相互作用”和“不良反应”）。Enbrel®和阿巴他塞联合治疗在临床研究中，Enbrel®和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用。变态反应常有报道与 Enbrel®使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用 Enbrel®并进行适当的治疗。免疫抑制由于肿瘤坏死因子（TNF）可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以 TNF 抑制剂（包括 Enbrel®）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。Enbrel®治疗对恶性肿瘤发展过程，以及发生急性和/或慢性感染的影响尚不明确。在一项对 49 名接受 Enbrel®治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。2 例幼年特发性关节炎患者出现水痘感染，且伴有无菌性脑膜炎体征和症状并且消退后无后遗症。因此当患者明显暴露于水痘-带状疱疹病毒时应暂停使用 Enbrel®，并应考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。在免疫抑制或者慢性感染患者中 Enbrel®的安全性和有效性尚不明确。恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤）（参见“不良反应”）。在 TNF 抑制剂的临床试验中，与对照组相比 TNF 抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比 TNF 抑制剂治疗患者的随访期短。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。就目前所知情况，不能排除 TNF 抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。曾报告采用 TNF 拮抗剂（包括 Enbrel®）治疗的患者产生非恶性黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。在 Enbrel®临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比 Enbrel®治疗组患者产生 NMSC 的病例较多，尤其在银屑病患者。推荐所有患 NMSC 风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。疫苗接种Enbrel®治疗过程中严禁使用活疫苗。尚无接受 Enbrel®治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。对于幼年特发性关节炎和/或儿童斑块形银屑病，如有可能，推荐儿童患者在使用 Enbrel®治疗前，先按当地的免疫接种计划完成全部接种。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184 例成年银屑病关节炎患者在第 4 周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗，多数接受 Enbrel®治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生有效的 B 细胞免疫应答，但是与未接受 Enbrel®治疗的患者比较，总滴度略低，但少数患者滴度增加 2 倍，但其临床意义尚不明确。自身抗体形成Enbrel®治疗可能会产生自身抗体（参见“不良反应”）。血液学反应接受 Enbrel®治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少症，非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用 Enbrel®治疗时，应谨慎使用。使用 Enbrel®过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤斑、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用 Enbrel®。中枢神经系统（CNS）疾病罕见报告 Enbrel®治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见“不良反应”）虽然还没有 Enbrel®用于多发性硬化患者的临床试验，但其他 TNF 抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。联合治疗在类风湿关节炎患者中进行为期 2 年的对照临床试验表明，Enbrel®与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件，且 Enbrel®与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与 Enbrel®或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。Enbrel®与其他改善病情的抗风湿药物（DMARD）共同使用时，Enbrel®的长期安全性还未确定。尚未进行 Enbrel®与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。肾和肝功能不全根据药代动力学资料（参见“药代动力学”），肾和肝功能不全患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。充血性心力衰竭充血性心力衰竭（CHF）患者使用 Enbrel®时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用 Enbrel®的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价 Enbrel®治疗心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是最终结论，但其中一项试验的资料显示使用 Enbrel®治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。Wegener’s 氏肉芽肿在一项平均持续时间为 25 个月安慰剂对照试验中 89 名成年患者接受 Enbrel®和标准疗法（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮质激素），结果并未显示 Enbrel®对 Wegener’s 氏肉芽肿的治疗有效。Enbrel®治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用 Enbrel®治疗 Wegener’s 氏肉芽肿。

类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理以及斑块型银屑病的皮肤病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子（TNF）控制的网络相联系。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织可以发现 TNF 水平升高。本品的作用机制在于其对与细胞表面的 TNFR 结合的 TNF 的竞争性抑制作用。致使 TNF 生物功能失活。从而阻断了 TNF 介导的细胞反应。Enbrel®可能还参与调节有 TNF 诱导或调节的其他下游（如：细胞因子、粘附分子或蛋白酶）控制的生物反应。TNF 是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55 千道尔顿（p55）和 75 千道尔顿（p75）的肿瘤坏死因子受体（TNFR）。两种 TNFR 自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在，可溶性 TNFR 被认为可以调节 TNF 的生物活性。TNF 主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于细胞表面 TNFR 的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体（如本品）对 TNF 具有更高的亲和力，被认为是对 TNF 结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。除此之外，利用一个免疫球蛋白的 Fc 区域作为融合蛋白的 Fc 区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。

据国外文献报道Enbrel®的血清浓度以 ELISA 方法测定，该方法可以检测出与 ELISA 反应的降解产物及其原型成分。Enbrel®从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约 48 小时达峰值浓度。绝对生物利用度为 76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射 25 mg Enbrel®后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为 1.65±0.66 μg/mL，曲线下面积为 235±96.6 μg.hr/mL。未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。Enbrel®的浓度时间曲线为双指数曲线。Enbrel®的分布体积中间值为 7.6L，而稳态分布体积为 10.4L。Enbrel®从体内清除缓慢。半衰期长，约 70 小时，类风湿关节炎患者的清除率约为 0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值 0.11L/hr 略低，此外，Enbrel®的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和斑块型银屑病患者中类似。50 mg Enbrel®每周一次（N = 21），和 25 mg Enbrel®每周两次（N = 16）治疗的类风湿关节炎患者中稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为 2.4 mg/L 和 2.6 mg/L；Cmin分别为 1.2 mg/L 和 1.4 mg/L；部分 AUC 分别为 297mgh/L 和 316mgh/L。在健康志愿者的开放、单剂、2 种疗效、交叉试验中，Enbrel®单剂 50 mg/mL 注射与二支 25 mg/mL 同时注射是生物等效的。在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg Enbrel®每周一次（N = 154），和 25 mg Enbrel®每周两次（N = 148），Enbrel®稳态 AUC 分别为 466 μg.hr/mL 和 474 μg.hr/mL。虽然在给予患者与志愿者注射放射标记的 Enbrel®后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏或者肝脏功能衰竭的患者出现血清 Enbrel®浓度升高，肾脏或者肝脏功能不全无需进行剂量调整，男性和女性之间无明显药代动力学差异。甲氨蝶呤对 Enbrel®的药代动力学无影响，Enbrel®对甲氨蝶呤在人类的药代动力学影响尚未进行研究。老年患者群体 Enbrel®血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65 到 87 岁的患者清除率和分布体积估计值与 65 岁以下的患者相同。多关节型幼年特发性关节炎患者在一项针对多关节型幼年特发性关节炎的 Enbrel®试验中，69 名患者（4 到 17 岁）每周两次给予 0.4 mg/kg Enbrel®，持续三个月。血清浓度曲线特征与成年类风湿关节炎患者相同。最小患者（4 岁）与年龄较大的儿童（12 岁）和成年人相比，清除率较低（体重标准化后清除率增加）。剂量模拟试验结果显示年龄较大的儿童（10 到 17 岁）血清浓度接近成人，而年龄较小的儿童水平略低。儿童斑块型银屑病儿童斑块型银屑病患者（4-17 岁）每周接受一次 Enbrel®0.8 mg/kg（最高 50 mg）治疗，持续 48 周。在 12、24 和 48 周时稳态平均血清浓度范围为 1.6 到 2.1mcg/mL。儿童斑块型银屑病患者的平均血清浓度与在幼年特发型关节炎患者（0.4 mg/kg，每周两次，最高 50 mg）中观察到的血清浓度以及与成年斑块型银屑病患者（25 mg Enbrel®，每周二次）中检测到的平均血清浓度相似。

在本品的毒理学研究中没有发现明显的剂量限制性毒性或靶器官毒性。猕猴连续给药 180 天，每周两次，每次 15 mg/kg，未发现剂量限制性毒性或靶器官毒性。一系列离体和在体研究显示本品没有遗传性。

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