注射用重组人促卵泡激素

主要成份：重组人促卵泡激素α（r-hFSHα）。用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）经基因工程生产的促卵泡激素。辅料：蔗糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蛋氨酸、聚山梨酯 20、磷酸和氢氧化钠。

5.5 μg（75IU）

1. 不排卵（包括多囊卵巢综合征[PCOD]）且对枸椽酸克罗米酚治疗无反应的妇女。2. 对于进行超排卵或辅助生育技术（ART）（如体外受精-胚胎移植（IVF）、配子输卵管内转移（GIFT ）和合子输卵管内移植（ZIFT）的患者，用本品可刺激多卵泡发育。3. 严重缺乏促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的患者，即内源性的血清 LH 水平 ＜ 1.2IU/L 的患者。推荐 LH 与 FSH 联合使用以刺激卵泡的发育。

使用本品应在具有治疗生殖问题经验的医生监督下进行。本品用于皮下注射。冻干粉应在使用前用灭菌注射用水稀释。为了避免大体积注射，1 mL 灭菌注射用水最多可溶解 3 瓶冻干粉。本品的使用剂量根据尿源性 FSH 使用剂量制订，临床使用证实了本品的每日剂量、用药方案和监测步骤均与目前使用的尿源性 FSH 制剂一致。建议遵循下文所示的推荐起始剂量。对照性临床研究显示，本品与尿源性 FSH 相比，病人所需的平均累积使用剂量降低，平均治疗时间缩短。因此认为，使用本品治疗的药物总剂量比使用尿源性 FSH 治疗的药物总剂量低一些更加适宜。这样做不但能使卵泡发育得更优化，还能降低不必要的卵巢过度刺激发生的风险（见

部分）。

本品治疗的目的是使单个成熟卵泡（Graafianfol- licle）发育成熟，在注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）后该卵泡能释放出卵子。本品每日注射 1 次。有月经的患者，应在月经周期的前 7 日内开始治疗。治疗应根据患者反应的不同而实行个体化方案。疗效可通过（i）超声波检查卵泡大小和/或（ii）雌激素水平评价。常用的剂量从每日 5.5-11 μg（75-150 IU）促卵泡激素开始，如有必要每 7 或 14 天增加 2.75 μg（37.5 IU）或 5.5 μg（75IU），以达到充分而非过度的反应。每日的最大剂量通常不超过 16.5 μg（225IU）。如果患者在治疗 4 周后反应不充分，此周期应予放弃，并且在下一次治疗时使用比上周期更高的起始剂量。当达到满意的反应时，应在末次注射本品 24-48 小时后一次性注射 250 μg 重组人绒毛膜促性腺激素（r-hCG）或者 5000-10000IU hCG。建议患者在注射 hCG 当日和次日进行性生活或进行宫腔内受精（IUI）。如果反应过度，应停止治疗，同时停用 hCG（见

）。在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。体外受精和其它助孕技术前进行卵巢刺激以促进多卵泡发育的妇女：通常超排卵方案从治疗周期第 2 或第 3 天开始，每日注射本品 11-16.5 μg（150-225IU）。以血清雌激素浓度和/或超声波监测，直到卵泡发育充分为止。根据患者反应调整剂量，日剂量通常不高于 33 μg（450IU）。患者一般会在治疗的第 10 日获得充分的卵泡发育（范围介于 5-20 日之间）。在本品末次注射 24-48 小时后，一次性注射剂量为 250ug 的 r-hCG 或者 5000-10000IU 的 hCG，以诱导卵泡的最终成熟。目前常用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂降调节，以抑制内源性促黄体激素（LH）峰，达到控制 LH 基础水平的目的。常用的方案是：在 GnRH 激动剂治疗约 2 周后开始本品治疗，然后二药同时使用直至卵泡发育充分。例如，在使用 2 周的激动剂后，前 7 天每天给予本品 11-16.5 μg（150-225IU），然后根据卵巢反应调整剂量。IVF 经验表明，最初四次治疗的成功率保持稳定，之后成功率开始降低。因促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）严重缺乏导致无排卵的妇女缺乏 LH 和 FSH 的妇女，LH 和 FSH 联合使用的目的是形成单个成熟的格拉夫卵泡，在使用 hCG 后释放卵母细胞。在一个疗程中，LH 应每天与 FSH 同时注射。由于闭经且内源性雌激素分泌水平低。对这些患者的治疗可随时进行。对此适应症所有已获得的临床经验均来自 LH 与 FSH 的联合使用。本品的治疗应根据患者对下列指标的反应因人而异：（i）超声检测卵泡的大小（ii）雌激素反应。推荐的起始剂量为每天 75IU 的 LH 联合使用 75-150IU 的 FSH。如果增加 FSH 剂量，其递增量最好为 37.5IU-75IU，且剂量的调整最好在 7-14 天的间隔后。任一治疗周期的刺激时间最长为 5 周。当达到满意的反应时，应在末次注射 LH 及 FSH 24-48 小时后一次性注射 250 μg r-hCG 或者 5000-10000IU hCG。 建议患者在注射 hCG 当日和次日进行性生活，或进行宫腔内授精（IUI）。由于缺乏具有促黄体的活性物质（LH/hCG），排卵后可能导致黄体功能不足，应考虑给予黄体支持治疗。如果反应过度，应停止治疗，同时停用人绒毛膜促性腺激素（见

）。推荐在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。

如果进行本品的自我皮下注射，请仔细阅读以下说明：●洗手。应保持双手及所用物品的清洁。●找一个清洁的区域，摆出所需要的每件物品：一瓶重组人促卵泡激素α（r-hFSH）冻干粉，1 mL 灭菌注射用水、一支 1 mL 注射器、两个酒精棉球、一个溶解药物用的针头、一个皮下注射用的细针头、盛锐利物的容器。●准备注射液：除去本品药瓶和注射器的保护帽。将注射器安上溶解药物用的针头，抽取 1 mL 灭菌注射用水，然后将灭菌注射用水全部慢慢注入药瓶中。不要拔出注射器，轻轻旋转药瓶。切勿剧烈振摇。●待药物溶解（通常立即溶解）后，检查药液是否澄清或是否含有颗粒物。翻转药瓶，轻轻将药液吸回注射器中。（如果需要注射多瓶本品，就将药液注入其他药瓶中，直到将所有药瓶的药物溶解。如果除了本品之外还有 LHα，可以将两者混合溶解后注射，也可以分别注射。将 LH 溶解后，抽回注射器中，再注人含有本品的药瓶中。待药物溶解后，再将药液抽回注射器中。如前所述进行颗粒物检查，如果药液不澄清则不能使用。1 mL 灭菌注射用水最多可以溶解三瓶冻干粉。）●换上细针头，排出气泡：如果注射器中有气泡，将注射器针头朝上，轻轻敲打注射器使所有气泡集中至顶部，推动针栓排出气泡。●立即注射：医生或护士会告诉您在哪里注射（例如腹部、大腿前方）。用酒精棉球涂擦所选的区域。将皮肤捏紧，以 45-90° 角将针头急速插人皮肤大下进行注射。不要直接注入静脉内。轻轻推动针栓，尽量缓慢地注人全部溶液，然后立即拔出针头。用酒精棉球作圆圈动作，清洁皮肤。●处理用过的物品：注射完毕，立即将所有针头和空瓶倒人装锐利物用的容器中。用剩的药液应予以丢弃。

不适用。没有本品在儿童人群中有关的使用。

以下每一个组织、器官分组中，不良事件均按严重程度列出。

●对活性成份促卵泡激素α、FSH 或任一辅料成份过敏●下丘脑或垂体肿瘤●非多囊卵巢综合征所引起的卵巢增大或囊肿●不明原因的妇科出血●卵巢、子宫、或乳腺癌当不能达到有效反应时，禁用本品，例如：●原发性卵巢功能衰竭●性器官畸形不可妊娠者●子宫纤维瘤不可妊娠者

本品是一种强促性腺激素，能够引起轻至重度的不良反应，只有充分了解不育症及其治疗的医生才可使用。促性腺激素治疗需要医生和专业保健人员的参与，还应有适当的监控设施。对于女性，为了安全有效地使用本品，通常需要定期超声监测卵巢的反应，最好同时进行血清雌激素水平的检测。不同患者对 FSH 治疗的反应有个体差异，某些患者对 FSH 的反应较差。与治疗目的相关的最低有效剂量对所有患者均适用。本品的自我注射只能在专家指导下，患者经过足够的训练才可进行。本品的首次注射应在医疗监护下进行。卟啉症患者或有卟啉症家族史的患者在使用本品治疗时应给予严密监测。如果治疗过程中卟啉症恶化或首次出现卟啉症症状，应该中止治疗。本品每支含有低于 1mmoI 钠（23 mg），即可视为“无钠”。开始治疗前，应对夫妇双方进行不育方面的检查，并排除妊娠禁忌。特别要注意甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下、高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤。如存在这些情况应给予特殊治疗。无论无排卵性不育症治疗还是辅助生育技术，进行卵泡刺激的患者可能出现卵巢增大或过度刺激。严格按推荐剂量和方案进行治疗，并进行严密监测，可使这些不良反应的发生率降至最低。卵泡发育和成熟指数需要由有相关经验的医生来评价。临床试验显示，LH 可增加卵巢对本品的敏感性。如需增加 FSH 剂量，剂量调整最好为每 7 或 14 天增加 2.75 μg（37.5IU）或 5.5 μg（75IU）。尚未对本品/LH 和人绝经期促性腺激素（hMG）进行直接比较。与历史数据的比较证明，使用本品/LH 获得的排卵率与使用 hMG 相似。卵巢过度刺激综合征（OHSS）一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一个预期的效果，在多囊卵巢综合征的妇女中该反应更常见，通常会自动痊愈不需治疗。OHSS 并非单纯性卵巢增大，而是一种严重程度逐渐增加的综合征。表现为卵巢显著增大、血清性激素升高，以及血管渗透性增加，从而导致胸膜和腹膜积液，罕见情况下出现心包积液。严重 OHSS 病例可见下列症状：腹痛、腹胀、严重的卵巢增大、体重增加、呼吸困难、少尿，以及胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹泻。临床诊断中可出现低血容量症、血液浓缩、电解质失调、腹水、腹膜出血、胸腔积液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕见情况下，严重 OHSS 可并发卵巢扭转或血栓栓塞事件，如肺栓塞，缺血性卒中，以及心肌梗死。促性腺激素所致的卵巢过度反应一般不引起 OHSS，但给予 hCG 诱发排卵时可致 OHSS。因此，卵巢过度刺激状态下，谨慎起见，应停用 hCG，并建议患者禁止性生活或使用阴道隔膜至少 4 天。OHSS 可能很快（24 小时至数日）进展为严重的医疗事件，因此在给予 hCG 后应对患者进行至少两周的随访。建议通过超声扫描和雌激素监测，将出现 OHSS 以及多胎妊娠的危险性降至最低。对于无排卵患者，当其血清雌激素水平>900pg/mL（3300pmol/L）并有 3 个以上卵泡直径等于或超过 14 mm 时，OHSS 和多胎妊娠的发生率增加；在辅助生育技术中，血清雌激素水平>3000pg/mL（11000pmol/L）并有 20 个或以上的卵泡直径等于或超过 12 mm 时，OHSS 的发生率增加；当血清雌激素水平>5500pg/mL（20200pmol/L）和/或卵泡数等于或超过 40 个时，就有必要放弃 hCG 的注射。严格遵从本品的推荐剂量和治疗方案并进行仔细的治疗监测，可使卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生率降至最低。（见

和

部分）。在辅助生育技术中，排卵前抽吸所有的卵泡可能减少过度刺激的发生。如果怀孕，OHSS 可能更严重并且持续时间会更长。OHSS 通常在激素治疗停止后发生并于 7-10 天达到极限，可在月经开始后自行痊愈。如果发生严重的 OHSS，应停止用促性腺激素治疗，病人应住院并给予针对 OHSS 的适当治疗。多囊卵巢患者 OHSS 的发生率更高。多胎妊娠多胎妊娠可使母体和围产期不良反应增加。使用本品促排卵的患者多胎妊娠的发生率高于自然妊娠，大多数为双胎。为了最大限度地降低多胎妊娠发生率，建议严密监测卵巢反应。对于正在进行辅助生育技术的患者，多胎妊娠的发生主要与植人胚胎的数量、质量以及患者的年龄有关。开始治疗前必须告知患者多胎生育的潜在危险。妊娠失败进行促排卵或辅助生育技术患者妊娠流产的发生率较正常人群高。异位妊娠既往有输卵管病史的妇女，无论自然受孕还是通过辅助生育技术受孕均可能发生异位妊娠。曾有报道，通过 IVF 异位妊娠的发生率为 2%-5%，普通人群为 1%-1.5%。生殖系统肿瘤在用多种药物进行不孕症治疗的妇女中，已有发生卵巢或生殖系统良性或恶性肿瘤的报道。尚未确定用促性腺激素治疗是否会增加不孕妇女发生这些肿瘤的几率。先天畸形ART 后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。认为这是由亲代特征（如母亲年龄、精子特征）和多胎妊娠造成的。血栓栓塞近期或目前正患有血栓栓塞性疾病的女性，或存在血栓栓塞危险因素（如个人史或家族史）的女性，应用促性腺激素治疗可能使该风险增加。因此对于这些患者应权衡促性腺激素治疗的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也会增加血栓栓塞发生的风险。

本品是用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）经基因工程生产的促卵泡激素。对于女性，胃肠外使用本品的最主要作用是产生成熟卵泡。

静脉给药时，本品分布于细胞外液间隙。初始半衰期约 2 小时，从机体清除的终末半衰期约 1 天。稳态时分布容积和总清除率分别为 10L/小时和 0.6 L/小时。本品剂量的 1/8 经尿液排出体外。皮下给药的绝对生物利用度约 70%。重复给药 3-4 天，本品累积 3 倍达到稳态。对于内源性促性腺激素分泌受抑制的妇女，即使体内未检测出 LH 水平，本品仍能有效地刺激卵泡发育和类固醇生成。

对于女性，胃肠外使用促卵泡激素的最主要作用是产生成熟卵泡。临床试验中，在中心实验室测得的内源性 LH 血清水平<1.2 IU/L 的患者被定义为 FSH 和 LH 严重缺乏患者。但是，不同实验室 LH 测定的操作不同，应将这些因素考虑在内。在比较重组人促卵泡素α（r-hFSH）和尿源性促卵泡素（u-FSH）在辅助生育技术（见下表）和诱导排卵中应用的临床试验中，本品比 u-FSH 触发卵泡成熟所需的总剂量更低，治疗时间更短，因此本品药效更强。在辅助生育技术中，本品使用剂量比 u-FSH 低，治疗时间短，并可使更多卵母细胞发育。表. 研究 GF8407（比较本品与 u-FSH 在辅助生育技术中疗效及安全性的随机平行研究）两组间上述所有指标都具有统计学显著性差异（p<0.05）。

单次和多次给药的毒性和遗传毒性的常规研究数据显示，除本品说明书中其他部分已提到的安全性内容外，本品不会对人类产生其他危害。在广泛的急性和慢性毒理研究（13 周和 52 周）、致突变和动物研究（狗，大鼠，猴）中均未观察到明显异常。分别以两种给药方式给兔子 0.9% 苯甲醇溶解后的药液及 0.9% 的苯甲醇：皮下注射可导致轻度出血及亚急性炎症；肌肉注射时出现轻微炎症和退行性改变。对促卵泡激素α损害生育能力已有报道，长期给予大鼠药理学剂量的促卵泡激素α（ ≥ 40IU/kg/天）会降低大鼠的生育能力。给予高剂量（ ≥ 5IU/kg/天）的促卵泡激素α会导致成活胚胎数量减少，但是没有致畸作用，也不会导致难产，这与尿源性 hMG 相似。由于本品不用于孕妇，所以这些数据几无临床相关性。

自我皮下注射指导

如果患者自我皮下注射本药，请仔细讲解以下的说明：洗手。尽可能保持双手及所用物品的清洁。找一个清洁的区域，摆出所需要的每件物品：1 瓶本药冻干粉，1 支装有溶剂的注射器，2 个酒精棉球，1 个溶解药物用的针头，1 个皮下注射用的细针头，锐利物容器。

除去本品药瓶和预装溶剂注射器的保护帽。将注射器安上溶解药物用的针头，把全部溶剂慢慢注入本品药瓶中。不要拔出注射器，轻轻旋转药瓶。切勿剧烈振摇。待药物溶解( 通常立即溶解 )后，检查药液是否澄清或是否含有颗粒物。翻转药瓶，轻轻将药液吸回注射器中。(如果需要注射多瓶本药，就将药液注入其他药瓶中，直到将所有药瓶的药物溶解。如果除了本药之外还有促黄体激素α，可以将两者混合溶解后注射，也可以分别注射。将促黄体激素溶解后，抽回注射器中，再注入含有本药的药瓶中。待药物溶解后，再将药液抽回注射器中。如前所述进行颗粒物检查，如果药液不澄清不能使用。1 mL 溶剂最多可以溶解 3 瓶冻干粉。)换上细针头，排出气泡：如果注射器中有气泡，将注射器针头朝上，轻轻敲打注射器使所有气泡集中至顶部，推动针拴排出气泡。

告诉患者在哪里注射(例如腹部、股前方)。用酒精棉球涂擦所选的区域。将皮肤捏紧，以 45-90° 角将针头急速插入皮肤下进行注射。不要直接注入静脉内。轻轻推动针栓，尽量缓慢地注入全部溶液，然后立即拔出针头。用酒精棉球作圆圈动作，清洁皮肤。

注射完毕，立即将所有针头和空瓶倒入装锐利物用的容器中。用剩的药液应予以丢弃。

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