注射用重组人凝血因子Ⅷ

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注射用重组人凝血因子 Ⅷ请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用重组人凝血因子Ⅷ商品名称： Kovaltry  (科跃奇)英文名称：Recombinant Coagulation Factor Ⅷ for Injection汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Ningxue Yinzi Ⅷ

本品为无菌、稳定、经纯化的无热原的重组人凝血因子Ⅷ。由经遗传学构建的幼年仓鼠肾（BHK）细胞系产生，该细胞系同时导入人凝血因子Ⅷ基因和人热休克蛋白70（HSP 70）基因。活性成份：重组人凝血因子Ⅷ。辅料：甘氨酸、蔗糖、氯化钠、氯化钙、组氨酸以及聚山梨酯80。

本品为白色至浅黄色粉末。按标示量加入灭菌注射用水，复溶后溶液应为无色澄明液体。

本品适用于成人和儿童 A 型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者治疗下列情况：• 用于常规预防，以降低出血频率• 出血事件的按需治疗和控制• 围手术期出血的管理本品不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand）。

250 IU/瓶，500 IU/瓶，1000 IU/瓶

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本品仅能在复溶后用于静脉注射。本品儿童患者（<12 岁）使用剂量均依据国外临床试验结果而定，尚未积累中国儿童（<12 岁）的临床数据。给药剂量• 剂量和治疗持续时间取决于凝血因子Ⅷ缺乏的严重程度、出血部位和程度以及患者的临床状况。实施大手术或发生危及生命的出血事件时，替代疗法的谨慎控制尤为重要。• 每瓶本品的标签中均使用国际单位（IU）标定凝血因子Ⅷ效价。依据最新WHO（世界卫生组织）国际标准（IS）定义一个IU的凝血因子Ⅷ浓缩物。• 使用显色底物法测定并标定本品的效价。一项在全球41家临床检测实验室进行的研究测定了本品加至血友病患者血浆中的回收率。研究结果表明，依据检测实验室采用的常规方法，无论使用一期凝固法或显色底物法均能够准确测定血浆中本品的凝血因子Ⅷ活性。• 可以使用如下所列公式估算实现以IU/dL表示 （或正常水平的％） 的理想凝血因子Ⅷ

所需剂量（IU）=体重（kg）x 期望的凝血因子Ⅷ升幅（正常水平的％或 IU/dL）x 预计/实测回收率的倒数（例如：每 1 IU/kg 回收 2 IU/dL，所需剂量为 0.5）可使用如下所列公式估算以 IU/dL 表示（或正常水平的％）的预测体内凝血因子Ⅷ水平

预测凝血因子Ⅷ的升幅（IU/dL 或正常水平的％）=[总剂量（IU）/体重（kg）] x 2（每 1 IU/kg 回收的凝血因子Ⅷ的 IU/dL）

（1） 体重为20 kg的儿童所需峰值为50％。 在这种情况下， 所需的本品剂量为20 kg x 50IU/dL x 0.5％（每1 IU/kg回收2 IU/dL）= 500 IU（2）体重50 kg的患者中，给予剂量为2000 IU的本品，预计注射后凝血因子Ⅷ水平升幅为2000 IU / 50 kg（体重）x 2 IU/dL每IU/kg = 80 IU/dL（正常水平的80％）• 依据患者的临床应答调整剂量。在不同患者中，药代动力学参数（例如：半衰期、增量回收率）以及对本品的临床应答可能不同。

 出血事件的按需治疗和控制表 1 中提供了对出血事件进行按需治疗和控制时， 本品给药的指导原则。 治疗的目的是维持血浆凝血因子Ⅷ活性水平等于或高于表 1 中所列的血浆水平 （正常水平的％或以 IU/dL 表示） 。

表 1：出血事件控制的给药3

出血的程度所需的凝血因子Ⅷ水平（IU/dL 或正常水平的％）给药频率（小时）治疗持续时间（天）轻度（早期关节积血，轻度肌肉、口腔出血）20-40每 12-24 小时重复一次至少治疗 1 天， 直至出血事件的疼痛得到控制或愈合中度（更广泛的关节积血、 肌肉出血或血肿）30-60每 12-24 小时重复一次治疗 3 到 4 天或更久， 直至疼痛和急性失能得到控制重度（颅内、 腹腔内或胸腔内出血、 胃肠道出血、 中枢神经系统出血、咽后或腹膜后区域或髂腰肌鞘内出血、危及生命或肢体的出血事件）60-100每 8-24 小时重复一次直至出血得到控制

 围手术期出血的管理表 2 中提供了手术期间（围手术期）本品给药的指导原则。治疗的目标是维持血浆凝血因子Ⅷ活性水平等于或高于表 2 中所列的血浆水平（正常水平的％或以 IU/dL 表示） 。在实施大手术期间，强烈推荐监测恰当的实验室检测参数，包括连续测定凝血因子Ⅷ的活性 (见

)。表 2：围手术期管理的给药手术的类型所需的凝血因子Ⅷ水平（IU/dL 或正常水平的％）给药频率（小时）治疗持续时间（天）小手术（例如拔牙）30–60（手术前和手术后）每 24 小时重复一次至少 1 天，直至愈合大手术（例如：颅内、腹腔内、胸腔内或关节置换手术）80–100（手术前和手术后）每 8-24 小时重复一次直到伤口充分愈合， 然后继续治疗至少 7 天， 以维持凝血因子Ⅷ活性为 30–60％（IU/dL）

 常规预防• 依据临床应答为每位患者单独设定剂量。4

• 成年和青少年患者：每公斤体重20至40 IU的本品，每周2至3次。• 年龄≤ 12岁的儿童患者：每公斤体重25至50 IU的本品，每周2次、每周3次或隔日1次，视每位患者的具体要求而定（见

）

1. 给药前的配制及复溶 （参见说明书后的附件）

2. 给药方法仅用于静脉注射。• 给药之前，肉眼检查经复溶的本品溶液中是否有不溶性微粒或变色。如果观察到溶液中出现任何颗粒物或溶液变色，则不得使用，并且立即请通过拜耳热线（400-810-0360）联系拜耳医学沟通部。• 复溶后应尽快将本品进行给药。如果未立即给药，则室温下储存不得超过3小时。• 静脉给予本品时，注射时间可为1-15分钟。依据每位患者的应答调整给药速度。

临床试验中最常报告（≥ 3％）的不良反应为头痛、发热和瘙痒（见表 3）。1.临床试验的经验在 193 例曾经接受过治疗且至少接受本品暴露长达 3 个月的患者（PTPs） （包括51例年龄< 12 岁的儿童患者） 中评价了本品的安全性。 通过使用源于3 项多中心、 前瞻性、开放性临床研究的合并数据库，对本品的安全性进行分析。年龄≥ 12 岁的患者参与研究的中位时间为 372 天，中位暴露时间 （暴露日 （EDs） ）为159 个暴露日。 年龄< 12 岁的患者参与研究的中位时间为 182 天，中位暴露时间为 73 个暴露日。安全性分析不包括因围手术期管理接受本品治疗 2 至 3 周的受试者（n = 5）以及在 PK 研究中接受单次本品治疗的受试者 （n = 6） 。 表3 中列出了临床研究期间报告的不良反应。 在儿童患者中，不良反应的发生率、类型以及严重程度与成人患者相似。

表 3：PTPs（曾接受过治疗的患者）中发生的不良反应（N = 193）MedDRA（国际医学用语词典）主要系统器官分类首选术语频率 N（％）血液和淋巴系统疾病5

淋巴结病 2（1.0％）心脏器官疾病心悸 2（1.0％）窦性心动过速 2（1.0％）胃肠系统疾病腹痛 4（2.1％）腹部不适 3（1.6％）消化不良 4（2.1％）全身性疾病及给药部位各种反应发热 8（4.1％）胸部不适 2（1.0％）注射部位反应 a 5（2.6％）免疫系统疾病超敏反应 1（0.5％）神经系统疾病头晕 2（1.0％）味觉障碍 1（0.5％）头痛 14（7.3％）精神病类失眠 5（2.6％）皮肤和皮下组织类疾病过敏性皮炎 2（1.0％）瘙痒 6（3.1％）皮疹 b 5（2.6％）荨麻疹 1（0.5％）血管与淋巴管类疾病潮红 1（0.5％）a 包括注射部位外渗和血肿、输注部位疼痛、瘙痒和肿胀b 包括皮疹、红斑性皮疹和瘙痒性皮疹

免疫原性在研究期间规定时间间隔以及研究完成访视时， 使用本品首次给药之前采集的血液样本， 通过改良的Bethesda 检测方法， 监测所有临床试验受试者针对凝血因子Ⅷ的中和6

性抗体（抑制物）的产生。针对本品开展的临床试验（I 期至 III 期）共评价了 204 例诊断为重度 A 型血友病（凝血因子Ⅷ < 1％） 、之前接受凝血因子Ⅷ浓缩物暴露≥ 50 暴露日（EDs），且无抑制物形成史的儿童和成人患者。在已完成研究中， 无PTPs（曾接受过治疗的患者） 形成针对凝血因子Ⅷ的中和性抗体。 在一项正在进行的扩展研究中，1 例年龄为 13 岁的 PTP（曾接受过治疗的患者） 患者于 550 个暴露日（EDs）之后出现滴度为 0.6 BU 的中和性抗体，且伴随出现急性感染和抗心磷脂抗体 IgG 阳性。凝血因子Ⅷ回收率为每 1 IU/kg 回收 2.2 IU/dL，年化出血率（ABR）为 0，并且无需更改治疗方案。在一项正在进行主动招募的 PUPs（未曾接受治疗的患者）临床试验中，14 例接受治疗的受试者中有 6 例（42.9％，95％置信区间为 17.7% - 71.1％）形成了抑制物。在这6 例受试者中，3 例受试者（21.4％）的抑制物为高滴度，3 例受试者（21.4％）暂时出现低滴度的抑制物，无需更改这 3 例受试者的治疗方案。抗体形成的检测取决于分析法的敏感性和特异性。 此外， 多种因素可能影响分析中观察到的抗体（包括中和性抗体）形成阳性结果，包括分析法、样本处理、样本采集时间、合并用药以及潜在疾病。考虑到这些原因，对针对本品的抗体产生与针对其他产品的抗体产生进行比较可能会产生误导。

本品不得在对活性物质、 任何辅料或对小鼠或仓鼠蛋白有超敏反应史的患者中使用。(见

)

1.超敏反应使用本品可能出现超敏反应， 包括速发型过敏反应。 超敏反应早期体征可能包括胸闷或喉咙发紧、头晕、轻度低血压和恶心，也可能进展为速发型过敏反应。如果出现严重的速发型过敏反应症状，请停止使用本品，并且立即进行紧急治疗。本品可能包含痕量小鼠和仓鼠蛋白(见

)。使用该产品进行治疗时，患者可能出现对这些非人类哺乳动物蛋白的超敏反应。2.中和性抗体本品给药之后可能出现中和性抗体 （抑制物） 形成。 使用所有凝血因子VIII 产品时，未曾接受过治疗的患者（PUP）形成抑制物的风险最大（见

） 。通过进行恰当的临床观察和实施实验室检测， 仔细监测患者是否形成针对凝血因子Ⅷ的抑制物。 如果给予剂量之后未实现预期的血浆凝血因子Ⅷ活性水平， 或出血事件未实现预期的控制，则可怀疑形成了抑制物（中和性抗体） 。7

3.心血管风险因素当通过凝血因子Ⅷ治疗后凝血功能恢复正常时， 有心血管危险因素或疾病的血友病患者发生心血管事件的风险可能与非血友病患者相似。4.导管相关感染通过中央静脉接入设备（CV ADs）给予本品时，可能观察到导管相关的感染。这些感染的发生与产品本身无关。5.监测实验室检测结果• 使用经过验证的检测方法监测血浆凝血因子Ⅷ活性水平，以确保凝血因子Ⅷ水平已充足，并且得以维持（见

）。• 监测凝血因子Ⅷ抑制物的形成。给予预计剂量的本品之后，如果未实现预期的凝血因子Ⅷ血浆水平， 或出血事件未得到控制， 则通过Bethesda检测方法测定抑制物。 使用Bethesda单位（BU）报告抑制物的滴度。

1.妊娠期风险汇总在妊娠女性中，目前没有使用本品的数据，因此无法告知使用者药物相关风险。未使用本品进行动物生殖研究。 妊娠女性使用本品是否可能会对胎儿造成危害， 或是否会影响生殖能力，目前尚不明确。仅在明确需要时，才可使用本品。在全球范围内，基于整体的已有情况，出生缺陷和流产的发生率分别为 2.6-6.9%和 10-21%。2.哺乳期风险汇总目前尚无信息表明人类乳汁中存在本品， 从而对母乳喂养的婴儿造成影响， 或本品能够影响乳汁产生。 在评估哺乳带来的发育和健康获益时， 应同时考虑母亲对本品的临床需求以及本品或母亲的潜在状况对哺喂婴儿造成的任何潜在不良反应。

本品儿童患者（<12 岁）使用剂量均依据国外临床试验结果而定，尚未积累中国儿童（<12 岁）的临床数据。本品在儿童 PTPs（曾接受过治疗的患者）中已进行了安全性和有效性研究。在年龄≤ 12 岁的儿童中，体重校正后凝血因子Ⅷ清除率高于成人和青少年患者。清除率的差异被认为是儿童患者需要更高给药剂量或给药频率的原因（见

） 。

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本品的临床研究中未纳入组年龄≥65 岁的患者，老年患者对本品的应答是否与年轻患者不同尚未确定。 但是， 其他凝血因子Ⅷ产品的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者之间存在任何差异。与接受重组凝血因子Ⅷ的其他患者一样， 应该单独为每位老年患者选择剂量。

目前尚未发现和其他药物存在药物相互作用。

目前尚无药物过量的报道。

3 项（包括中国在内的）在重型 A 型血友病（凝血因子Ⅷ < 1％）患者中的国际多中心临床研究， 评价了本品用于出血事件的按需治疗和控制、 围手术期出血管理以及常规预防治疗时的安全性和有效性。 三项研究中纳入的均为免疫功能正常且无凝血因子Ⅷ抑制物形成病史的重度 A 型血友病（凝血因子Ⅷ活性≤ 1％）患者。研究 1：本研究是一项在青少年和成人（年龄≥ 12 岁至< 65 岁）PTPs（曾接受过治疗的患者）患者（≥ 150 暴露日（EDs））中进行的多中心、开放性、交叉、非对照研究，旨在评价本品用于常规预防治疗和围手术期出血管理时的药代动力学、 有效性和安全性（见表 4） 。 主要疗效变量为年化出血率 （ABR） 。 预防治疗的给药方案是， 剂量为20 至50 IU/kg，每周 2 次或 3 次，其中，研究者基于每位受试者的具体要求分配给药频率。研究 2：本研究是一项在青少年和成人（年龄≥ 12 岁至< 65 岁）PTPs（曾接受过治疗的患者）患者（≥ 150 暴露日（EDs））中进行的多中心、开放性、交叉、非对照、随机化研究，旨在评价为期一年的治疗期内，使用本品进行预防治疗优于按需治疗（见表4） 。 主要疗效指标为年化出血率 （ABR） 。 预防治疗的给药方案是， 剂量为20 至 30 IU/kg，每周 2 次，或剂量 30 至 40 IU/kg，每周 3 次，受试者随机分配至不同治疗组。研究 3：本研究是一项在儿童（年龄≤ 12 岁）PTPs（曾接受过治疗的患者）患者（≥50 暴露日（EDs） ）中进行的多中心、开放性、非对照研究，旨在评价本品预防治疗以及围手术期治疗管理时的药代动力学、有效性以及安全性（见表 5） 。主要疗效指标为，日常预防治疗期间，上一次预防性注射后 48 小时内出现的年化出血事件的总数。在不考虑注射时间的情况下分析了预防治疗期间的年化出血率（ABR） 。预防治疗的给药方案是，剂量为 25 至 50 IU/kg，给药频率为每周 2 次、每周 3 次或隔日一次，而且研究者可依据每位受试者的具体要求调整给药方案。所有研究中，研究者基于标准疗法自行决定突破性出血和围手术期管理的疗法。共有 204 例受试者入组已完成的临床试验中，包括 153 例≥12 岁的受试者和 51 例9

<12 岁的受试者。140 例受试者至少接受治疗长达 12 个月，其中 43 例受试者接受治疗长达 24 个月。

表 4：研究 1（预防治疗期）和研究 2 概述研究 1（N = 62） 研究 2（N = 80）年龄：平均值±标准差 31.5 ± 12.7 岁 29.6 ± 11.0 岁既往治疗：％ 预防：80.6％ 按需：100％靶关节数基线值：平均值±标准差 1.4 ±1.3 3.0±2.1关节出血史 （研究前12 个月内） ： 关节出血平均值±标准差8.0 ± 11.9 32.1 ± 23.8

表 5：研究 3 概述研究 3

PTPs（曾接受过治疗的患者） 0 至<6 岁（N = 25）PTPs（曾接受过治疗的患者） 6 至 12 岁（N = 26）年龄：平均值±标准差（范围） 3.8 ±1.3 岁（1-5） 8.8 ±1.8 岁（6-11）既往治疗：％ 预防：92.0％ 预防：65.4％靶关节数基线值：平均值±标准差 0.2 ±0.4 0.7 ±1.1

 出血事件的按需治疗和控制青少年和成人患者研究 1 和研究 2 中，110 例受试者中，共治疗 1892 例出血事件（见表 6） 。大多数出血事件为自发事件，发生于关节中，严重程度为轻度至中度。研究 1 和研究 2 中， 共对1859 例接受治疗的出血事件进行了受试者治疗疗效评价，并且将其与之前的治疗经验进行了比较。

表 6：接受本品治疗的青少年和成人患者中出血事件的按需治疗和控制研究 1 研究 2出血事件的特征 预防主研究N = 62预防扩展期N = 55预防N = 59按需N = 21出血总数 241 154 293 1204自发性：n/总数（％） 153/241 79/150a 209/283a 943/1202a10

（63.5％） （52.7％） （73.9％） （78.5％）创伤性：n/总数（％） 79/241（32.8％）70/150a（46.7％）74/283a（26.1％）258/1202a（21.5％）关节出血：n/总数 （％） 191/241（79.3％）120/154（77.9％）255/293（87.0％）924/1197a（77.2％）轻度/中度：n/总数 （％） 215/241（89.2％）130/153a（84.9％）260/293（88.8％）1092/1196a（91.3％）接受≤ 2 次输注治疗的出血百分比87.0％ 96.2％ 95.3％评估为 “极好 ”或“好”

n/总数 b（％）190/235（80.9％）107/149（71.8％）172/279（61.6％）834/1196（69.7％）每次输注的中位剂量（范围）31.6 IU/kg（14-67 IU/kg）29.4 IU/kg（19-49IU/kg）22.0 IU/kg（11-35IU/kg）a 总数不包括未表现的出血b 根据接受应答评估的经治出血例数计算百分比

12 岁及小于 12 岁的儿童在 28 例儿童受试者的 97 例出血事件中开展本品治疗的评价。大多数（96.9％）出血事件的严重程度为轻度至中度。59 例（72.8％）出血事件为创伤相关。为期6 个月的治疗期间，治疗突破性出血事件的中位本品剂量为每次输注 36.94 IU/kg（范围 20.8– 71.6IU/kg）。

极好： 立即实现疼痛缓解和/或出血体征改善， 无需再给予额外输注； 好： 疼痛明显缓解和/或出血体征改善， 但是为实现完全缓解， 可能仍需要给予一次额外输注； 中度：出血体征可能或略有改善，并且为实现完全缓解，仍然至少需要一次额外输注；不良：输注期间未出现改善或状况恶化。在 90.1％的出血事件中，出血按需治疗的止血疗效评价为“好”或“极好”（较小年龄组中为 97.8％，较大年龄组中为 81.0％） 。大多数出血事件（89.7％）在输注≤ 2 次可得到成功治疗。年龄 0 至< 6 岁的儿童对治疗的应答与 6 至 12 岁的儿童相似（见表 7）。

本品能够暂时替代缺失的凝血因子Ⅷ。通过活化部分凝血活酶时间 （APTT） 来测定血浆凝血时间，A 型血友病患者中 APTT延长，使用本品治疗能使 APTT 恢复正常。

本品在改良的体外遗传毒性试验 （使用小鼠淋巴瘤细胞进行的哺乳动物基因突变和染色体畸变试验）中，结果为阴性。本品未进行动物致癌性试验。18

在重度 A 型血友病 PTPs（曾接受过治疗的患者） 患者（年龄0 至 61 岁）中研究了50 IU/kg 的本品给药后的药代动力学（PK） 。本品的药代动力学参数显示于表16（一期凝固法）和表 17（显色底物法）中。单次给药和重复给药（19 例受试者接受 6 至 12 个月预防给药）后，本品的药代动力学相似。表 16：本品（50 IU/kg 剂量）的药代动力学参数[算术平均值±标准差]，一期凝固法参数 [单位] 12 至 17 岁（N = 5）≥ 18 岁（N = 21）AUC [IU*h/dL] 1013.9 ± 286.8 1601.3 ± 520.0Cmax [IU/dL] 91.7 ± 28.7 99.7 ± 14.9t½ [h] 11.7 ± 1.11 14.3 ± 3.7MRTIV [h] 16.1 ± 0.8 19.8 ± 5.7Vss [dL/kg] 0.85 ± 0.24 0.63 ± 0.11CL [dL/h/kg] 0.053 ± 0.017 0.035 ± 0.012AUC：曲线下面积Cmax：单次给药后的最大血浆药物浓度t½ ：终末半衰期MRTIV：静脉给药后的平均滞留时间Vss：稳态下表观分布容积CL：清除率

0 至 6 岁(<6 岁)组中的 8 例受试者以及 6 至 12 岁(<12 岁)组中的 10 例受试者的本品药代动力学参数见表 17。 总体而言， 该研究结果显示， 年龄< 12 岁的儿童受试者的血浆浓度低于年龄≥ 12 岁的 PTPs（曾接受过治疗的患者）受试者。

表 17：本品（50 IU/kg 剂量）的药代动力学参数[算术平均值± SD]，显色底物法参数 [单位] 0 至< 6 岁（N = 8）6 至< 12 岁（N = 10）b12 至 17 岁（N = 5）≥ 18 岁（N = 21）AUC [IU*h/dL] 1544.7 ± 387.1a 1214.5 ± 395.1 1572.0 ± 448.0 2103.4 ± 702.8Cmax [IU/dL] 89.6 ± 27.4 81.6± 17.8 132.5 ± 46.3 133.1 ± 20.4t½ [h] 12.1 ± 2.7a 12.0 ± 2.1 14.4 ± 5.5 14.2 ± 3.5MRTIV [h] 17.7 ± 3.6a 17.8 ± 2.9 19.8 ± 5.8 19.9 ± 4.919

Vss [dL/kg] 0.57 ± 0.13a 0.79 ± 0.23 0.71 ± 0.39 0.50 ± 0.11CL [dL/h/kg] 0.033 ± 0.009a 0.045 ± 0.016 0.034 ± 0.010 0.027 ± 0.010a n = 7b 1 名受试者被视为药代动力学离群者，被剔除

依据显色底物法测定的增量回收率与依据一期凝固法测定的增量回收率相当 （参见表 18）。6 个月预防治疗后的增量回收率分析获得的结果与首次给药之后的增量回收率相当（见表 19）

表 18： ≥12 岁的 PTPs（曾接受过治疗的患者）中的增量回收率

表 19: 0-12 岁的 PTPs（曾接受过治疗的患者）中的增量回收率研究样本研究 30 到 <6 岁的 PTPs 6 到 12 岁的 PTPsN=24 N=25

显色底物法结果中位值（Q1；Q3）（IU/dL 每 IU/kg）1.6 (1.3;1.9) 1.7 (1.4;2.0)N=23 N=25

显色底物法结果中位值（Q1；Q3）（IU/dL 每 IU/kg）1.8 (1.4;2.0) 1.8 (1.1;2.1)

研究 1 研究 2 综合分析研究样本 N=59 N=56 N=115显色底物法结果中位值（Q1；Q3）（IU/dL 每 IU/kg）2.5 (2.1;2.8) 2.1 (1.7;2.4) 2.3 (1.8;2.6)一期凝固法结果中位值（Q1；Q3）（IU/dL 每 IU/kg）2.2 (1.9;2.5) 2.1 (1.7;2.3) 2.2 (1.8;2.4)20

2～8℃避光贮藏和运输，禁止冷冻。复溶后的本品应尽快给药。如果无法尽快给药，则不得在室温下保存超过 3 小时。

直接接触药品的包装材料：透明I型玻璃瓶，灰色溴丁基胶塞1瓶注射用重组人凝血因子Ⅷ1支含2.5mL灭菌注射用水的预填充注射器1支灭菌的药瓶适配器1支一次性使用带过滤器静脉输液针

30 个月

企业名称：Bayer HealthCare LLC生产地址：800 Dwight Way, Berkeley, CA 94710, US

企业名称：拜耳医药保健有限公司地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街 7 号邮政编码：100176电话号码：010 59218282传真号码：010 59218181

400-810-036021

<附录：给药前的配制及复溶>

• 使用每一个包装盒中提供的组件复溶和注射本品。如果包装盒中的任何组件已打开或破损，则不得使用该组件。• 任何有关本品的处理、 复溶以及给药的问题， 请通过拜耳热线 （400-810-0360） 联系拜耳公司医学沟通部。

如下所列程序为本品复溶的一般指导原则，使用带有 15 微米过滤器的无菌药瓶适配器和预充式稀释剂注射器对本品进行复溶。

药瓶适配器的可用性测试在 60 例使用者中进行可用性测试，包含 15 例 A 型血友病儿童患者（年龄介于 10-17 岁之间）、15 例 A 型血友病成人患者（年龄≥ 18 岁）、15 名护理人员以及 15 名医疗保健服务者。 为了模拟真实情况， 对儿童和成人患者以及护理人员进行了最基础的培训，包括参与者在监督之下进行复溶， 并且随后在不提供帮助的情况下进行一次复溶。 本研究中， 未对医疗保健服务者进行培训， 医疗保健服务者随后可从提供的使用指南中学习使用程序。所有参与者都能成功且安全地使用用于复溶的药瓶适配器。

复溶• 在干净桌面进行复溶，实施操作程序之前，使用肥皂和温水彻底清洗双手。• 使用每一个包装盒中提供的组件复溶本品。如果包装盒中的任何组件已经打开或被损坏，则不得使用该组件。• 过滤需要复溶的产品， 以除去溶液中可能存在的颗粒物。 使用药瓶适配器进行过滤。1. 使用双手预热未开封的本品药瓶和预充式稀释剂注射器至舒适温度 （不得超过37 °C或 99 °F）。2. 打开药瓶上的保护盖（A） 。使用无菌酒精棉签，在无菌条件下擦洗橡胶塞，注意，切勿打开橡胶塞。

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3.将本产品药瓶置于固定、 防滑表面。 揭开药瓶适配器塑料外罩上的纸质盖板。不得将药瓶适配器从塑料外罩中取出。握紧药瓶适配器外罩， 置于产品药瓶上方， 并且使劲向下按 （B） 。 药瓶适配器将卡在瓶盖的上方。该步，不得拔出药瓶适配器外罩。4. 握紧注射器的针筒，将注射器帽从末端取下（C）。不得用手触摸注射器前端和任何表面。将注射器放在一旁 备用。5. 现在拔出并且丢弃药瓶适配器塑料外罩（D）。6. 顺时针旋转，将预充式注射器连接至药瓶适配器的接口上（E）。7. 将透明塑料注射推杆从注射器中拔出。 握住注射推杆顶部的推把。避免接触注射推杆的侧面和螺纹。 通过顺时针旋转将注射推杆连接至预充式注射器的螺纹橡胶塞中（F）。8. 通过向下推动注射推杆缓慢注射稀释剂（G）。9. 轻轻旋转药瓶，直至药瓶壁上所有粉末都已经溶解（H）。不得摇晃药瓶。确保所有粉末都已经充分溶解。 如果溶液中包含肉眼可见颗粒物，或溶液变得混浊，则不得使用。

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10. 向下推动注射推杆， 将所有空气推回药瓶中。 然后， 保持注射推杆向下，同时将药瓶和注射器上下翻转（颠倒） ，所以，此时药瓶应该位于注射器上方（I）。11. 缓慢平稳地拉回注射推杆，将所有溶液吸回注射器之中（J） 。将药瓶向一侧倾斜， 然后恢复， 确保所有溶液被吸往橡胶塞上的大开口，并且进入了注射器之中。 在将注射器从药瓶上拔下之前仔细缓慢地将空气推回药瓶中，尽可能地除去空气。12. 通过逆时针旋转将注射器连同注射推杆一同从药瓶适配器上取下。 将注射器连接至提供的输液装置上， 并且通过静脉注射给予 （K）。

注意：按照输液装置中提供的说明进行操作。

多瓶混合给药如果给予的剂量要求使用多瓶药物，则使用提供的预充式稀释剂注射器按照上文所描述复溶每瓶药物。使用更大的塑料注射器（未提供），将每瓶中复溶的溶液混合于注射器中。