注射用重组人凝血因子Ⅷ

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注射用重组人凝血因子 Ⅷ说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用重组人凝血因子Ⅷ商品名称：安佳因®英文名称：Omfiloctocog alfa for Injection汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Ningxueyinzi Ⅷ

主要成分：重组人凝血因子Ⅷ辅料：氯化钠、盐酸精氨酸、蔗糖、组氨酸、氯化钙、聚山梨酯 80

本品为白色至类白色疏松体或少许粉末， 无融化迹象； 复溶后应为无色澄明液体。

本品适用于成人及青少年 （≥12 岁）血友病 A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏症）患者出血的控制和预防。本品不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。

250 IU/瓶、1000 IU/瓶2

用药剂量本品应在有血友病 A 治疗经验的医师指导下使用。本品的应用剂量和治疗持续时间取决于患者凝血因子Ⅷ（简称因子Ⅷ）缺乏的程度、 出血的部位与范围以及患者的临床状况， 应根据患者的临床反应调整给药剂量。剂量计算本品所标示的一个国际单位（IU）的因子Ⅷ的活性大约相当于 1 mL 正常人血浆中的因子Ⅷ的含量。 所需因子Ⅷ剂量的计算基于实践经验， 即每公斤体重的1 IU 因子Ⅷ平均可使血浆因子Ⅷ的活性升高约 2 IU/dL（即 2%） 。 可用下面的公

需要剂量(IU)=体重(kg)×因子Ⅷ期望升高值(IU/dL 或%)×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]控制出血的用量对出血的控制，根据以下出血分类， 因子Ⅷ活性不应低于下述相应阶段的特定血浆因子Ⅷ活性水平（以正常值的%或 IU/dL 表示）。治疗期间，建议适当检测血浆凝血因子Ⅷ水平以指导用药剂量和重复注射的频率。表 1 控制出血的用药剂量指导出血类型所需因子Ⅷ活性水平（%）维持治疗效果所必须的剂量和给药频率轻度出血（浅表肌肉或软组织出血，早期关节积血，口腔出血）20～4010~20 IU/kg根据需要，每 12~24 小时重复给药，直至出血得到控制。中度出血（肌肉出血/血肿、关节出血、小手术）30～6015~30 IU/kg每 12~24 小时重复给药，治疗3~4 天或更长，直至出血得到控制。3

重度至危及生命的出血（危及生命的出血[包括颅内、腹内或胸腔内出血，胃肠道出血，咽后、腹膜后或髂腰肌膜出血]，骨折、头部创伤、大手术）60～10030~50 IU/kg每 8~24 小时重复给药，直至出血得到控制或危险消除。预防出血的用量对于重型血友病 A 青少年及成人患者的出血预防， 常规剂量为25~50 IU/kg，隔天 1 次或每周 3 次 （给药间隔2~3 天） 。 根据出血情况进行剂量或频次的个体化调整。用药方法用包装内配套的 4mL 灭菌注射用水复溶冻干粉后，进行静脉注射给药。复溶后的溶液不得冷冻， 建议药液在配制后立即使用， 如若不能立即使用， 在低于37℃条件下保存不能超过 3 小时，未用完部分必须弃去。注意：如果注射时需要使用 1 瓶以上的本品， 请按下述配制和复溶步骤， 依次对每瓶冻干粉进行复溶。 复溶后的溶液需要使用1 支大容量无菌注射器进行抽取。 抽取每瓶复溶药物时， 需使用独立的包装上标有②的过滤针头，过滤针头不得重复使用。配制和复溶(1) 操作前须清洗双手。(2) 从冰箱中取出冻干粉瓶放置至室温。(3) 除去冻干粉瓶塑料顶盖后，用酒精棉消毒橡胶塞。注意：请勿打开或触摸橡胶塞。

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(4) 将包装上标有①的注射器针头安装到无菌注射器上。

(5) 取1支灭菌注射用水，用酒精棉消毒其外部，然后用无菌注射器吸取4mL灭菌注射用水。

(6) 将已抽取灭菌注射用水的注射器针头刺入冻干粉瓶橡胶塞，将4mL注射用水缓慢注入到瓶壁上，避免产生过多的气泡。

(7) 拔出注射器针头（小心放置注射器，避免被针头刺伤）后轻轻旋转药瓶，至瓶内冻干粉完全溶解。给药(1) 给药前需检查溶液，应为无色澄明液体。如有颗粒或浑浊，请勿使用。(2) 用酒精棉再次消毒药瓶橡胶塞。(3) 弃去注射器针头，装上包装上标有②的过滤针头。

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(4) 将药瓶中溶液全部抽吸到注射器内。

(5) 弃去过滤针头，装上一次性静脉输液针，排尽静脉输液针中的空气。

(6) 扎好止血带，并用酒精棉擦拭皮肤注射部位；静脉穿刺完成后取下止血带，静脉推注给药。通常应该在几分钟内完成静脉注射给药。根据患者的舒适程度和耐受性调节注射速度，最高不宜超过每分钟5 mL。

(7) 本品不能加入或与其它药品共用同一导管或容器。注射完毕后，取下静脉输液针。将所有未用完的溶液、空瓶及使用过的针头和注射器弃入合适的容器内，以防处理不当伤及他人。

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同品种安全性特征概要在罕见情况下观察到超敏反应或过敏反应 （包括血管性水肿、 输液部位灼痛和刺痛、寒战、潮红、全身性荨麻疹、头痛、荨麻疹、低血压、困倦、恶心、躁动、心动过速、胸闷、刺痛感、呕吐、哮鸣） ，部分患者可能进展至严重的速发过敏反应（包括休克） 。在十分罕见情况下曾观察到形成抗仓鼠蛋白抗体并伴相关超敏反应。接受凝血因子Ⅷ（包括本品） 治疗的血友病A 患者可能会形成中和抗体 （抑制物） 。一旦出现抑制物，患者可能表现为对治疗的临床反应不充分（见

项下“中和抗体（抑制物）”）。在这种情况下，建议联系血友病诊疗中心。本品临床试验汇总本品国内上市前在≥ 12 岁血友病 A 患者中已开展的 3 项关键研究（SCT800 HA1、SCT800 HA3 和 SCT800-A302） 中的所有不良反应。SCT800 HA1临床研究共纳入 20 例受试者，未发生不良反应。SCT800 HA3 临床研究共纳入60 例受试者，有 2 例受试者发生 2 例次不良反应，为天冬氨酸氨基转移酶升高1 例（1.7%） 、室性期外收缩1 例（1.7%）。SCT800-A302 研究共纳入 73 例受试者， 有3 例受试者发生 4 例次不良反应， 为腹泻2 例（2.7%） 、 嗜睡1 例（1.4%）、血压升高 1 例（1.4%） 。在此3 项研究中，均未发生超敏反应。免疫原性在 3 项已完成的研究（SCT800 HA1、SCT800 HA3 和 SCT800-A302）中评估了应用本品的抑制物产生风险， 共包含133 例无抑制物病史的既往接受过凝血因子Ⅷ治疗（暴露日（EDs）≥50 天）的中重型（FⅧ:C≤5%）以及既往接受过凝血因子Ⅷ治疗（≥150 EDs）的重型（FⅧ:C＜1%）青少年及成人（≥12 岁）血友病 A 患者，其中 71 例重型患者接受了至少 50 EDs 的预防治疗。所有受试7

者均无抑制物形成。

本品禁用于已知对制剂的任何成份有超敏反应史的患者和已知对小鼠/仓鼠蛋白有超敏反应史的患者。

一般注意事项患者对本品的临床反应可能存在个体差异。若使用推荐的剂量未能控制出血，应测定血浆中凝血因子Ⅷ水平， 并给予足够剂量的本品， 以获得满意的临床疗效。若患者血浆凝血因子Ⅷ水平未达到预期， 或给予预期剂量后出血未控制， 应考虑是否存在抑制物（中和抗体），并做相应检测。超敏反应使用本品可能发生超敏反应。应当将超敏反应（包括荨麻疹[皮疹伴瘙痒]、全身性荨麻疹、 胸部紧压感、 哮鸣和低血压） 的早期症状告知患者。 如果发生超敏反应， 应当立即终止注射本品， 根据反应的种类和严重程度， 给予适当医疗处理， 包括休克的治疗。如果发生任何认为与本品给药相关的反应， 应根据患者的反应降低静脉注射速度或终止注射本品。中和抗体（抑制物）使用凝血因子Ⅷ产品的患者可能出现中和抗体（抑制物） 。形成抑制物的风险与疾病的严重程度和因子Ⅷ的暴露相关，前 20 EDs 内风险最高。100 EDs 后则极少形成抑制物，但该风险可能终生持续存在。在既往接受治疗超过 100 EDs并且既往有抑制物形成的患者中， 从一种重组因子Ⅷ产品更换为另一种产品之后，观察到复发性抑制物（低滴度） 。因此，建议在更换任何产品之后，应密切监测所有患者是否出现抑制物。抑制物形成的临床意义取决于抑制物的滴度， 低滴度抑制物为一过性存在或8

持续性低滴度，其临床疗效不佳的风险比高滴度抑制物低。应通过适当的临床观察或实验室检测， 监测患者是否有抑制物形成。 如果血浆中的因子Ⅷ活性未达到预期的水平， 或在合适的剂量下出血没有得到控制， 则应考虑测定因子Ⅷ抑制物的滴度。在存在因子Ⅷ抑制物（尤其是高于 5 BU/mL 的高滴度抑制物）的患者中，因子Ⅷ治疗可能无效， 应考虑换用其它治疗方法。 这类患者的治疗应由具备治疗血友病和因子Ⅷ抑制物经验的医生指导。心血管事件在已存在心血管风险因素的患者中，凝血因子Ⅷ替代治疗有可能增加心血管风险。抗仓鼠蛋白抗体的形成本品含有微量中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞）蛋白。在接受本品治疗的患者中，可能对该非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。实验室监测检查(1) 根据临床指征， 应使用一期法监测患者血浆的因子Ⅷ活性水平， 以确定达到并维持足够的因子Ⅷ水平。(2) 推荐根据临床指征， 使用因子Ⅷ活性回收率和其它药代动力学参数指导给药剂量。(3) 监测因子Ⅷ抑制物的形成。如果血浆中的因子 Ⅷ活性未达到预期的水平，或在合适剂量下出血没有得到控制， 则应测定是否存在因子Ⅷ抑制物， 并采用 Bethesda 单位（BU）确定抑制物的滴度。相容性在缺少相容性研究的情况下， 复溶后的本品不能与其它药品共用同一导管或容器给药。9

强烈建议每次给予本品时记录包装盒上的名称和产品批号，以便在患者与药品批号之间保持关联。

本品尚未进行动物生殖研究。 尚不清楚本品是否会对胎儿造成伤害， 或是否会影响生殖能力。 尚无关于因子Ⅷ替代治疗对分娩影响的研究信息， 尚不清楚本品是否会被分泌至人类乳汁中。由于血友病 A 在女性罕有发生，因此缺乏妊娠和哺乳期使用因子Ⅷ产品的经验，只有在有明确指征时才能在妊娠和哺乳期妇女中使用本品。

本品应用于 12 岁以下儿童血友病 A 患者的有效性和安全性尚未确定。在 4 例既往接受过治疗的青少年患者 （12~17 岁） 中进行了本品的药代动力学研究，这些患者中，药代动力学参数特征与成人（≥18 岁）接受 50 IU/k g 一次给药后的结果相似。

本品的临床试验尚未纳入≥65 岁受试者。总体而言，老年患者的剂量选择应个体化。

尚不明确。本品尚未开展与其他药物的相互作用研究。

尚无本品使用过量的相关报告。

按需治疗（青少年及成人）临床试验一项多中心、 开放、 单臂设计关键性临床试验中，60 例青少年及成人 （≥12岁）既往接受治疗的血友病 A（凝血因子Ⅷ活性≤5%，暴露日≥50 天）患者，在发生出血事件后应用本品进行按需治疗，治疗时长为 6 个月。10

54 例受试者首次注射结束后 15 分钟因子Ⅷ活性回收率为 93.70%±39.78%，53 例受试者首次注射结束后 60 分钟因子Ⅷ活性回收率为 74.85%±32.62%。研究期间 60 例受试者共记录了 1079 例次出血事件。 其中， 自发性出血事件为 1004 例次（93.0%），创伤性出血事件为 68 例次（6.3%），其他原因的出血事件为 7 例次（0.6%）。研究中全部出血事件访视注射后 8 小时的止血疗效评价中， 极佳占43.3%， 良好占46.1%，治疗反应率为 89.4%。对每次出血事件访视，需要的平均注射次数为 1.5 次，注射次数≤2 次的为 92%。预防治疗（青少年及成人）临床试验一项多中心、 开放、 单臂设计关键性临床试验中，73 例青少年及成人 （≥12岁）血友病 A（凝血因子Ⅷ活性＜1%，暴露日≥150 天）患者，接受本品 25~50IU/kg 预防治疗 24 周，隔天 1 次或 1 周 3 次，发生突破性出血事件时接受本品按需治疗。 其中，18 例受试者进入初始和随访 PK 子研究， 评估本品的初始及随访的药代动力学特征。研究中55例（75.3%）受试者接受每周3次预防治疗，20例（27.4%）受试者接受隔天1次预防治疗，其中有2例受试者在研究期间对预防治疗频率进行了调整。本品用于预防治疗的单次注射剂量为34.8±5.3 IU/kg。将出血事件拟合到负二项模型进行计算， 所有受试者总年化出血率 （ABR） 的平均值 （95%CI）为2.82（2.01，3.96），总年化关节出血率（AJBR）的平均值（95%CI）为2.07（1.40，3.06），其他ABR和AJBR结果见表2。表 2 青少年及成人血友病 A 经治疗患者本品预防治疗的年化出血率指标 年化出血率（ABR）均值（95%CI）*年化关节出血率（AJBR）均值（95%CI）*总体 2.82（2.01，3.96） 2.07（1.40，3.06）自发性出血 1.29（0.87，1.92） 0.90（0.56，1.45）创伤性出血 1.33（0.82，2.16） 1.00（0.61，1.64）*基于负二项模型进行计算73 例受试者中有 39 例（53.4%）研究期间共发生 94 例次出血事件，自发性11

和创伤性出血事件均为 44 例次（46.8%） 。从出血开始到出血结束的时间内，注射结束后 8 小时止血疗效为极佳的 50 例次 （53.2%） ， 良好的37 例次 （39.4%），治疗反应率为 92.6%。 从出血开始到出血结束期间注射本品的次数平均为1.4 次。84 例次（89.4%）出血事件可 1~2 次输注止血。24 周治疗后患者血友病关节健康评分（HJHS）较基线时降低 1.2±5.3（基线 25.0 vs.访视 7/末次访视 23.8） ， 健康状况指数 （EQ-5D-3L） 较基线升高0.0594±0.1340（基线 0.8203 vs. 访视 7/末次访视 0.8796） ，心目中最好的健康状况（0~100）较基线升高 7.9±12.8（基线 76.9 vs. 访视 7/末次访视 84.8） ，关节功能和生活质量均得到较好改善。

药理作用本品能够暂时代替有效止血所需的凝血因子Ⅷ。血友病 A 患者的活化部分凝血活酶时间 （aPTT） 延长。 测定aPTT 是凝血因子Ⅷ生物活性的一种常规体外检测方法。 本品给药可使aPTT 在有效给药期内恢复正常。毒理研究本品未进行遗传毒性、生殖毒性和动物致癌性试验。

在一项多中心、随机、开放、交叉设计的关键性临床试验（SCT800 HA1）中，20 例既往接受凝血因子Ⅷ治疗（≥50 EDs ）的青少年及成人（≥12 岁）血友病 A（FⅧ:C≤2%）患者，交叉给予本品与 Xyntha® 50 IU/kg 单次注射，中心实验室采用一期法测定两种制品的血药浓度。 研究中本品与 Xyntha® 的药代动力学特征基本一致。在一项多中心、 开放、 单臂设计关键性预防治疗的临床试验 （SCT800-A302）12

中，73 例既往接受凝血因子Ⅷ治疗（≥150EDs）的青少年及成人（≥12 岁）重型血友病 A（FⅧ:C＜1%）患者，18 例受试者进入初始和随访 PK 子研究，在首次和第 24 周给与研究药物单次注射（50IU/kg） ，中心实验室采用一期法和显色法测定研究药物的血药浓度， 评估本品的初始及随访药代动力学特征。本品重复PK 研究中应用任何方法 （一期法或显色法） 测得的基线和随访24 周预防治疗后的血药浓度-曲线趋势一致，药代动力学参数相似，药代动力学特征不存在时间依赖性变化。本品重复 PK 研究中的药代动力学参数见表 3。表 3 既往接受过治疗的血友病 A 患者（≥12 岁）初始和 24 周随访的药代动力学参数参数（均数±标准差）一期法

显色法首次访视 第 24 周访视 首次访视 第 24 周访视AUClast (IU*h/mL) 8.89±2.36 9.97±3.08 12.36± 3.58 12.71± 4.40AUC0-inf (IU*h/mL) 9.40±2.74 10.72±3.76 13.35± 4.37 13.83± 5.47t1/2 (h) 10.26±3.27 10.95±4.34 11.52± 3.61 11.43± 3.96IVR (IU/dL)/(IU/kg) 1.97±0.51 1.96±0.45 2.01± 0.36 1.98± 0.46CL (mL/h/kg) 6.34±2.13 5.81±2.22 5.09± 1.62 5.15± 1.90Cmax (IU/mL) 1.08±0.28 1.08±0.24 1.25± 0.23 1.23± 0.28Vss (mL/kg) 79.40±16.81 77.84±18.27 68.91± 9.54 73.28± 17.46MRT(0-inf) (h) 13.45±4.58 14.84±5.80 14.73± 4.97 15.63± 5.54

于 2～8℃避光保存和运输。禁止冷冻。注射用重组人凝血因子自制剂配制之日起有效期 24 个月。灭菌注射用水有效期 12 个月。临床使用时注射用重组人凝血因子Ⅷ和灭菌注射用水均应在有效期内。13

1 瓶注射用重组人凝血因子Ⅷ冻干粉1 支灭菌注射用水（国药准字 H20044102）1 支一次性使用无菌注射器（国械注进 20193141832）1 个一次性使用无菌注射针（国械注进 20193141616）1 个一次性使用过滤针头（国械注进 20163664669）1 个一次性使用防针刺伤式静脉输液针（国械注进 20153142633）注射用重组人凝血因子Ⅷ包装材料为：I 类玻璃瓶，丁基胶塞，铝塑盖

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国药准字 SXXXXXXXX

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