注射用重组人尿激酶原

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核准日期：2011 年 04 月 02 日修改日期：2013 年 12 月 02 日 2015 年 10 月 22 日 2017 年 01 月 17 日 2018 年 08 月24 日 2020 年 04 月 22 日 2020 年 10 月 19 日 2021 年 04 月 28 日 2022 年 01 月 26 日2023 年 12 月 25 日 2025 年**月**日

注射用重组人尿激酶原说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名：注射用重组人尿激酶原商品名：普佑克英文名：Recombinant Human Pro-urokinase for Injection（CHO Cell）汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Niaojimeiyuan （CHO xibao）

主要成份为重组人尿激酶原（简称 rhPro-UK） ，分子量为50KDa±5KDa，rhPro-UK 是通过基因工程方法构建的中国仓鼠卵巢细胞 （CHO 细胞） 表达获得。每支含：重组人尿激酶原 5mg人血白蛋白 6mg甘露醇 120mg

白色疏松体，复溶后为澄清、无色透明液体。

1. 急性 ST 段抬高性心肌梗死的溶栓治疗。本药应在症状发生后时间窗内尽可能早期使用。2. 急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。必须预先经过恰当的影像学检查 （如头颅CT 扫描或者其他对出血敏感的影像学诊断方法）排除颅内出血后，在急性缺血性脑卒中症状发生后的4.5 小时内尽早进行治疗。对计划进行血管内取栓的患者，尚无安全性和有效性数据支持。

5mg（50 万 IU）/支。2

1. 急性 ST 段抬高性心肌梗死用于急性 ST 段抬高性心肌梗死治疗，一次用量 50mg。先将 20mg（4 支）重组人尿激酶原用 10ml 生理盐水溶解后，3 分钟内静脉推注完毕。 其余30mg（6支） 溶于90ml 生理盐水，30 分钟内静脉滴注完毕。 治疗过程中同时使用肝素者，应注意肝素滴注剂量，并监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）值。aPTT 值应控制在肝素给药前的 1.52.5 倍为宜。2. 急性缺血性脑卒中用于急性缺血性脑卒中治疗，一次用量 35mg。先将 15mg（3 支）重组人尿激酶原溶于 10ml 生理盐水，3 分钟内静脉缓推完毕；其余 20mg（4 支）重组人尿激酶原溶于 90ml 生理盐水，在随后的 30 分钟通过输液管持续静脉滴注或采用输液泵持续泵入完毕。考虑到可能增加出血风险，因此在本品治疗后的 24 小时以内应避免静脉给予肝素或使用血小板聚集抑制剂（例如，阿司匹林） 。若给予肝素以防治其它症状（如预防深静脉栓塞发生） ，则剂量不得超过10,000 国际单位，并由皮下注射给药。注意： 加入生理盐水后轻轻翻倒1~2 次， 不可剧烈摇荡， 以免重组人尿激酶原溶液产生泡沫、 降低疗效。 另外， 本品不能与其它药物混合使用， 既不能用于同一注射器，也不能用于同一管道（包括肝素） 。

十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；偶见（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（根据现有数据不能进行估算） 。1、急性 ST 段抬高性心肌梗死使用注射用重组人尿激酶原可能出现的不良反应包括出血、心脏系统异常、肝功能异常等，其中最常出现的不良反应是出血。- 出血常见：牙龈出血。偶见：胃肠道出血、呼吸道出血（如咯血、鼻衄、痰中带血等） 、皮肤或黏膜出血 （如皮肤瘀斑、 原有伤口部位出血等） 、 穿刺部位出血 （如穿刺部位血肿、瘀斑等） 、泌尿系统出血（如血尿） 、颅内出血。- 心脏功能异常3偶见：心律失常（如室性早搏、室性心动过速等） 。罕见：急性心力衰竭、心脏骤停。- 肝功能异常偶见： 肝功能指标异常 （如谷丙转氨酶、 谷草转氨酶、 胆红素等相关化验指标的升高） 。- 其他罕见：原因不明的呕吐、排尿困难和腰腹部酸痛症状。在极少数情况下， 使用注射用重组人尿激酶原可能会导致过敏性反应， 症状包括皮肤瘙痒、皮肤红斑、皮疹和颈部肿胀。一般停药后症状可自行缓解。2、急性缺血性脑卒中本品在治疗缺血性脑卒中临床试验（PROST 和 PROST-2 研究）中的不良反

-出血常见：（大便）潜血阳性、尿潜血阳性、牙龈出血、颅内出血、血尿症。偶见：胃肠出血、尿红细胞阳性、口腔出血、舌出血、应激性溃疡出血、泌尿道出血、鼻衄。罕见： 上消化道出血、 嘴唇出血、 皮下出血、 咯血、 阴道出血、 外伤性出血、动脉出血、渗血。-各类检查常见：血纤维蛋白原降低。偶见：纤维蛋白 D－二聚体升高、凝血酶时间延长、血胆红素升高。罕见：红细胞计数下降、血红蛋白降低、红细胞压积降低、尿蛋白检出、凝血酶原时间延长、 凝血试验异常、 活化部分凝血活酶时间缩短、C 反应蛋白升高、肌钙蛋白 T 升高。

偶见：进展性卒中。

偶见：呕吐。罕见：恶心、应激性溃疡、十二指肠溃疡。

偶见：凝血障碍、低纤维蛋白原血症。4罕见：贫血。

罕见：蛋白尿。

偶见：低钾血症。罕见：低蛋白血症、低钙血症。-呼吸系统、胸及纵隔疾病：罕见：咳嗽。

偶见：发热。-各类损伤、中毒及操作并发症：罕见：脑疝。

罕见：动脉粥样硬化斑块破裂。

罕见：皮疹。

罕见：烦躁不安、躁动。

罕见：室性期外收缩。*不能排除与神经系统原发疾病的进展有关

1. 急性 ST 段抬高性心肌梗死本品不可用于有高危出血倾向者，如： 近期（30 天内）有活动性出血（胃肠道溃疡、咳血、痔疮、便血等）患者； 3 个月内做过手术或活体组织检查，心肺复苏（体外心脏按摩、心内注射、气管插管等） ，不能实施压迫部位的血管穿刺及外伤史； 控制不满意的高血压（血压≥180/110mmHg）或不能排除主动脉夹层动脉瘤； 有出血性脑卒中和血管栓塞病史者（包括短暂性脑缺血发作） ； 对扩容治疗和血管加压药无反应的休克；5 妊娠、 细菌性心内膜炎、 二尖瓣病变并有房颤且高度怀疑左心腔内有血栓者； 出血性疾病或出血倾向、严重的肝肾功能障碍及进展性疾病； 糖尿病合并视网膜病变者； 意识障碍患者。2. 急性缺血性脑卒中 缺血性脑卒中症状发作已超过 4.5 小时尚未开始静脉溶栓治疗或无法确知症状发作时间； 经临床（NIHSS＞25）和/或影像学检查评定为重度脑卒中； 开始治疗前神经功能缺损轻微或症状迅速改善； 影像学检查结果提示大面积脑梗死（梗死面积大于 1/3 大脑中动脉供血区） ； CT 或其他颅脑影像学证据显示有颅内出血； 既往有颅内出血病史； 近 3 个月内有严重头颅外伤史或卒中史； 明确有颅内肿瘤或巨大颅内动脉瘤； 近 3 个月内颅内或椎管内手术； 近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血； 近 2 周内大型外科手术史或严重外伤； 近 1 周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺（除外腰椎硬膜穿刺） ； 活动性内出血； 主动脉弓夹层； 细菌性心内膜炎或心包炎； 积极的降压治疗后患者高血压仍然没有得到控制， 经治疗后测得的收缩压仍＞185mmHg 或舒张压仍＞110mmHg； 血小板计数低于 100×109/L； 24 小时内接受了低分子肝素或肝素治疗； 近 48 小时使用凝血酶抑制剂或 Xa 因子抑制剂， 且凝血活酶时间高于实验室正常值上限； 正在口服抗凝药物， 并且凝血酶原时间 （PT）＞15s 或国际标准化比值 （INR）＞1.7； 血糖＜2.8mmol/L 或＞22.2mmol/L；6 已知对重组人尿激酶原、人血白蛋白、甘露醇中任何一种成分过敏。

必须有足够的监测手段才能进行溶栓治疗。 只有经过适当培训且有溶栓治疗经验的医生才能使用本品， 并且需有适当的设备来监测使用情况。 建议在备有标准复苏装置和药物的地点使用本品进行治疗。如同其它溶栓药物，用药时要权衡预期治疗效果和可能出现的危险。例如，老年患者颅内出血危险性增加， 因此要权衡治疗利弊。 如果出现明显内脏出血或颅内出血时，应该停止溶栓治疗，并根据出血情况采取适当的救治措施。 大多数出血患者， 可经中断溶栓、 抗凝治疗以及扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的 4 小时内已使用肝素， 则应考虑使用鱼精蛋白治疗。 对于少数使用保守治疗无效的患者， 可输注血制品， 包括冷沉淀物、 新鲜冰冻血浆和血小板，每次使用后应进行临床及实验室的再评估。 通过输注冷沉淀物达到纤维蛋白原的目标值 1g/L。 抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。 同时使用抗凝药、 抗血小板聚集药可能会增加本品的出血风险。急性 ST 段抬高性心肌梗死：在禁忌症中未曾提及的出血倾向，注射用重组人尿激酶原的用量不要超过 50mg，否则会引起颅内出血的几率增高。 另外， 重复用药的经验有限。 注射用重组人尿激酶原使用前建议做以下检测， 如， 凝血时间、 凝血酶原时间、 活化的部分凝血活酶时间。对每位患者使用本品治疗时，都必须仔细权衡治疗获益和可能出现的危险，

- 近期有创伤（10 天内） ；- 止血功能障碍，包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍；- 败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘；- 近期使用过 GP IIb/IIIa 拮抗剂；近期或正在口服抗凝血药，如华法林；- 已知

外可能导致出血的其他疾病。

只有经过神经专科培训且有经验的临床医师才能进行相应治疗。与治疗其他适应症相比， 本品用于急性缺血性脑卒中治疗时颅内出血的风险增加，可能与出血主要发生在梗塞部位有关。因此，需特别注意以下情况：所有

中包括的事项以及所有可能增加出血风险的情况；7- 惊厥发作后出现的神经功能损害（与此次卒中发生相关） ；- 颅外段颈动脉夹层。随着患者从症状发作至溶栓治疗时间的延长、 年龄、 脑卒中严重性和入院时血糖水平的增高， 其预后良好的可能性下降， 而发生严重功能缺陷、 死亡或者脑出血的可能性增加， 这与治疗本身无关， 在临床用药前应综合评估患者预期的获益和风险。房颤患者应用本品治疗存在一定的风险， 但仍能从治疗中获益， 用药前应仔细权衡获益/风险比。缺血部位再灌注可诱发梗塞区域的脑水肿。血压监测：临床经验证明应当在治疗过程中进行血压监测且需延长至 24 小时。如果收缩压超过 180mmHg 或舒张压高于 105mmHg，建议进行静脉内抗高血压治疗。由于可能导致出血风险增加， 在本品溶栓后的 24 小时内不得使用血小板聚集抑制剂治疗。

动物实验显示， 小鼠给药剂量为1mg/kg 时， 未见母鼠流产、 死亡及畸形， 但个别动物仍见宫内轻度出血。因此，与其他溶栓药物一样，孕妇禁用。哺乳期妇女用药未做相关试验，请遵医嘱使用。

18 岁以下患者使用本品的安全性和有效性尚未建立。

用于治疗急性 ST 段抬高性心肌梗死， 年龄大于75 周岁的患者慎用， 参见注意事项。用于治疗发病 0~4.5 小时急性缺血性脑卒中，PROST 和 PROST-2 临床试验共入组 60 岁以上患者 1430 例，其中 80 岁以上患者 92 例。

尚未进行本品与其他药物的相互作用研究。在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后使用抗凝药（例如维生素 K 拮抗剂）和抗血小板聚集药（例如 GP IIb/IIIa 拮抗剂）很可能增加出血风险。

8超过推荐剂量使用本品可能会增加出血风险。健康受试者给药剂量为 85mg/人/次时，未见严重不良反应。临床研究表明，急性心肌梗死患者使用重组人尿激酶原 50mg/人/次和 60mg/人/次时，安全性和开通率均较好，两组间无统计学差异。急性 ST 段抬高型心肌梗死患者推荐使用剂量为 50mg/人/次，更大的给药剂量不应超过 60mg/人/次。急性缺血性脑卒中研究结果显示该适应症下重组人尿激酶原使用剂量不应超过 35mg/人/次。

重组人尿激酶原在人体内主要在肝脏清除， 从尿中排泄。Ⅰ期临床试验显示，健康志愿者接受 20mg、35mg、50mg、65mg、75mg 和 85mg 重组人尿激酶原后，系统清除率分别为 92±25.0 L/h、61±19.0 L/h、46±5.0L/h、57.4±14.5 L/h、57.8±13.0L/h 和 55.7±10.0 L/h， 随剂量增加逐渐减慢， 其半衰期分别为2.6 小时、2.4 小时、1.9 小时、0.67 小时、0.66 小时、0.59 小时。半衰期随剂量增加而减少，表明重组人尿激酶原在体内存在非线性药代动力学过程。

1、急性 ST 段抬高性心肌梗死自 2001 年至 2005 年 6 月，在 18 家综合性医院协作下完成了本品的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。2012 年 6 月至 2015 年 6 月在 299 家医院完成了本品的Ⅳ期临床试验。试验的主要研究对象为发病在 6 小时内急性 ST 段抬高性心肌梗死患者。给药方法分为两步，首先用 10ml 生理盐水溶解注射用重组人尿激酶原 20mg在3 分钟内静脉推注完毕， 然后其余剂量用90ml 生理盐水溶解在 30 分钟内静脉滴注完毕。主要观察指标：冠状动脉造影显示梗塞相关动脉开通情况；心电图改变；凝血系统指标检测；肝肾功能等安全指标。

（1）药物有效性结果II 期临床试验共进行 222 例试验，其中注射用重组人尿激酶原共计 155 例，对照药尿激酶（UK）组 67 例。探索了不同的给药剂量和给药方式，包含不同阶段的随机剂量对照和阳性药物对照等统计学模式， 进行注射用重组人尿激酶原治9疗急性 ST 段抬高性心肌梗死病人的临床有效剂量和安全性的探索性研究。研究结果显示， 注射用重组人尿激酶原的溶栓治疗效果随着药物总剂量的提高有所提高， 对总给药剂量有一定的依从关系， 对给药方案， 即给药方法和实施方式 （时间） 也有一定的相关性。Ⅱ期试验显示出该溶栓药物较好的安全和有效性， 其中50mg 组（20mg+30mg；30 分钟滴注）TIMI-2+3 级开通率达 78.26%，TIMI-3 级达60.8%，60mg 组（20mg+40mg；30 分钟滴注）TIMI-2+3 级开通率达 64.71%，TIMI-3 级达64.71%。为 III 期临床试验提供了较准确的试验给药方案。Ⅲ期临床试验为随机、单盲、多中心、阳性药平行对照试验，分注射用重组人尿激酶原 50mg、注射用重组人尿激酶原 60mg 和 UK 150 万单位三组，共进行328 例试验，其中注射用重组人尿激酶原 50mg 110 例；注射用重组人尿激酶原60mg 115 例；UK 150 万单位 103 例。Ⅲ期临床试验研究的结果显示： 应用注射用重组人尿激酶原50mg 和 60mg 为发病6 个小时内的急性 ST 段抬高心肌梗死病人进行静脉溶栓， 梗塞相关动脉有较高的开通率：注射用重组人尿激酶原 50mg 组冠状动脉造影开通率 TIMI-2+3级达到78.5%，其中 TIMI-3 级开通率达到 59.1%，显著高于对照组 UK 150 万单位梗塞冠状动脉造影开通率（TIMI-2+3 级为 51.6%，TIMI-3 级为 36.8%）。Ⅳ期临床试验共入组 2088 例急性心肌梗死 ST 段抬高受试者，其中 1848 例完成整个临床研究，198 例脱落，42 例因不良事件终止试验。 受试者胸痛发作至溶栓开始时间平均为 217.24 分钟，FAS 数据集中临床开通 1779 例，开通率为85.2%。PPS 数据集中临床开通 1635 例，开通率为 88.5%。（2）药物安全性结果注射用重组人尿激酶原Ⅰ期临床耐受性试验结果显示： 健康受试者对给药剂量为5mg、20mg、35mg、50mg、65mg、75mg、85mg 时都具有良好的耐受性，均未观察到明显的毒副作用。 注射用重组人尿激酶原对正常人体的血液生化指标、 肝肾功能和体内纤溶系统无明显影响， 对活化的部分凝血活酶时间有一定延长作用。Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究中，急性心肌梗死病人应用注射用重组人尿激酶原进行静脉溶栓治疗后的住院期间和随访期间的观察显示： 注射用重组人尿激酶原有良好的安全性。 溶栓治疗对于病人的血液系统和肝肾功能等全身重要脏器功能均未显示有任何不良影响；溶栓治疗后的偶发严重出血（例如脑出血等） 、死亡等严重并发症和一般并发症的出现很少。对照的 UK 组的相关出血率和死亡率都高10于两组注射用重组人尿激酶原组。Ⅳ期临床数据显示，整个试验期间，2088 例患者中，共有 91 例受试者发生105 次不同程度的不良反应，不良反应发生率为 4.36%。在所有不良反应中，最常见不良反应为出血，出血部位包括牙龈、皮下或粘膜、消化道、颅内等，占比76.2%。 全部病例中发生颅内出血不良反应共4 例， 其中致死性出血2 例。 其次，也有心脏功能或肝功能异常等各种不良事件的报道。（3）药物不良反应本品属于纤溶酶原激活剂类溶解血栓的药物， 使用中有可能发生最常见的合并症是出血。 ，使用本药前后应密切检测凝血指标。试验过程本品曾发生的出血

- 皮下、粘膜、牙龈出血以及穿刺部位出血。- 内出血包括消化道、 泌尿生殖道、 后腹膜、 中枢神经系统或实质器官出血。多数出血反应研究者判断认为：与溶栓药物不相关。同时研究者发现，肝素可能使注射用重组人尿激酶原的出血危险增高，建议如在使用中发生出血反应，应立即停用任何合并使用的肝素或抗血小板等药物。 治疗后前数小时内应尽量避免肌肉注射和病人的非重要处置。 试验中发现溶栓后静脉穿刺点皮下血肿发生率较高， 建议在治疗后的几小时内行动静脉穿刺时， 最好采取手工压迫血管后， 加压绷带止血至少 30 min ，经常核查穿刺部位有无出血。试验中患者发生血尿较多，可能与患者卧床后使用导尿术有关系。另外发现冠状动脉溶栓可能伴随再灌注的心律失常，如窦性心动过缓、加速心室自身节律、 心室早期去极化作用、 心室心动过速等， 与急性心肌梗死常见心律失常不能区别，而且可用标准抗-心律失常措施处理。2、急性缺血性脑卒中PROST-2 研究是在急性缺血性脑卒中发作 4.5 小时内的患者中进行的一项多中心、随机、开放标签、终点盲评、非劣效、阳性药平行对照的Ⅲ期试验, 患者随机分配至试验组接受重组人尿激酶原治疗（ 35mg）或对照组接受阿替普酶治疗，主要疗效终点是治疗后 90 天改良的 Rankin 量表评分 0~1 分的受试者比例。mITT 的人群共 1541 例 （重组人尿激酶原组：768 例，阿替普酶组：773 例） ，重组人尿激酶原组改良的 Rankin 量表评分 0~1 分的受试者比例为 72.0%，阿替普酶组为 68.7%，重组人尿激酶原组与阿替普酶组的相对比为 1.048（95%CI：110.984, 1.117），95%CI 下限（0.984）大于非劣效界值 0.93，重组人尿激酶原相非劣效于阿替普酶。SS 安全性分析人群共 1545 例（重组人尿激酶原组：770 例，阿替普酶组：775 例） ，重组人尿激酶原组和阿替普酶组90 天的死亡率分别为 3.0%（23/770）和 3.7%（29/775），7 天的死亡率分别为 0.6%（5/770） 和 1.7%（13/775） 。 重要的出血事件情况见下表。表 1 PROST-2 研究中重要的出血事件（安全性分析集，SS）重组人尿激酶原组(N=770)阿替普酶组(N=775)不良事件分类 例数 (%) 例数 (%)根据 SITS-MOST 定义的症状性颅内出血事件 2 (0.3) 10 (1.3)根据 ECASSⅢ定义的症状性颅内出血事件 3 (0.4) 10 (1.3)治疗后 7 天内的任何颅内出血事件 42 (5.5) 56 (7.2)导致死亡 1 (0.1) 5 (0.6)治疗后 90 天内的任何颅内出血事件 44 (5.7) 62 (8.0)导致死亡 1 (0.1) 5 (0.6)治疗后 7 天内任何出血事件 (根据 ISTH 定义) 202 (26.2) 246 (31.7)大出血事件 4 (0.5) 16 (2.1)

药理作用重组人尿激酶原（rhPro-UK）是一种纤溶酶原激活剂，在循环系统中为相对非活性状态， 对血浆内源性纤溶酶原影响很小，只有在血栓表面， 纤溶系统通过纤溶酶原内激活途径和外激活途径，使血栓纤维蛋白部分溶解暴露 E-片段；rhPro-UK 能直接激活结合在该片段 C-端两个赖氨酸残基上的变构纤溶酶原，产生大量纤溶酶使血栓纤维蛋白迅速降解，血栓溶解。

2~8℃避光保存及运输。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，每盒 10 支。

36 个月。

YBS00132022

国药准字 S2011000312

企业名称：天士力生物医药股份有限公司生产地址：中国（上海）自由贸易试验区居里路 280 号邮政编码：201203电话号码：021-61052875传真号码：021-61052820不良反应报告热线电话：021-61052365网 址：https://www.taslypharma.com/

名称：天士力生物医药股份有限公司注册地址：中国（上海）自由贸易试验区居里路 280 号 1，2 幢邮政编码：201203电话号码：021-61052875传真号码：021-61052820不良反应报告热线电话：021-61052365网 址：https://www.taslypharma.com/