注射用重组人干扰素β-1b

化学名称：重组人干扰素 β-1b分子量：19878±2 Da

人白蛋白、甘露醇稀释液（氯化钠溶液 5.4 mg/mL（0.54% w/v））：氯化钠、注射用水

0.3 mg/支。配制好的溶液中每 mL 含有重组人干扰素 β-1b 250 µg（8.0 MIU）。

最近两年内有两次及以上复发的复发缓解型多发性硬化的病人。继发进展型多发性硬化的病人，具有以复发为迹象的活动性病变。

使用重组人干扰素 β-1b 的治疗应该在有治疗该病经验的医生指导下进行。成人重组人干扰素 β-1b 的推荐剂量为 250 µg （8.0 MIU），溶解为 1 mL 的溶液 （参见"使用/操作说明"），隔日皮下注射。儿童和青少年未在儿童和青少年中进行过正式的临床试验或药代动力学研究，不过有限的已公布数据显示，对 12-16 岁的青少年隔日皮下注射重组人干扰素 β-1b 8.0 MIU 其安全性与在成人中观察到的一致。没有在 12 岁以下儿童中使用本品的信息，因此，本品不应用于此年龄组。在开始治疗时一般推荐采用剂量滴定的方法。患者开始应隔日皮下注射 62.5 µg（0.25 mL），然后慢慢升至隔日 250 µg（1.0 mL）的剂量（见表 A）。如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。为了获得充分疗效，应达到隔日 250 µg（1.0 mL）的剂量。表 A. 剂量滴定时间表**如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段最佳剂量未被完全阐明。目前尚不清楚患者的疗程应多长。目前，对于复发缓解型多发性硬化患者，积累了长达 5 年的临床对照试验的随访数据，对继发进展型多发性硬化患者则有长达 3 年的跟踪随访数据，同时对继发进展型多发性硬化患者也积累了长达 4.5 年的无对照跟踪随访数据。对于复发缓解型多发性硬化，前 2 年的治疗已被证明有效，后三年获得的数据表明重组人干扰素 β-1b 在整个时期具有持续的治疗效果。对于继发进展型多发性硬化，在对照性临床试验条件下进行长达三年的治疗，得到的两年的有限数据表明疗效确切。对于具有单个临床事件拟似多发性硬化的患者，两年内疗效确切。不推荐对最近两年内复发少于两次的复发缓解型多发性硬化患者或最近两年内无活动性病变的继发-进展型多发性硬化的患者使用本品进行治疗。如果患者无响应，例如 EDSS 评分在六个月内维持稳定的级数，或在一年的重组人干扰素 β-1b 治疗期中至少需要三个疗程的促肾上腺皮质激素（ACTH）或皮质类固醇治疗，使用本品的治疗应停止。附录：自我注射操作说明本附录中下述的指导和图例对于如何准备倍泰龙，以及如何进行自我注射进行了说明。请仔细阅读本说明，并循序渐进严格遵守操作步骤。您的主管医生或护士会协助您学习自我注射的操作过程。在您尚未清楚如何准备注射药物溶液以及如何进行自我注射之前，请勿进行自我注射。第 I 部分： 分步骤指导说明

A）一般建议B）为注射做准备C）逐步配制复溶溶液D）抽取注射液E）进行注射F）操作过程简略回顾A）一般建议▶良好治疗的开始在短短几周之内，您会发现治疗过程将成为您日常生活中自然的一部分。在开始阶段，以下内容能够为您提供有用的提示：在固定地点储存药物以便于日常取用，并确保避免儿童看到或接触到药品。有关详细的储存条件，参见说明书

项。每天尽量在相同的时间注射药物，这样有助于您更易记住注射的时间，并按时间表注射避免遗忘治疗。只有在准备注射时方才配制每次注射剂量，药物混合后，应立即注射（若不能立刻注射，请妥善贮存，参见说明书

项）。▶需谨记的重要提示坚持用药，按照说明书使用，应不断检查用药剂量。将注射器和注射器一次性部件放置在儿童接触不到的地方，必要时应将这些物品锁好。决不重复使用注射器或针头。始终使用下述的无菌操作技术应将使用过的注射器丢弃于适当容器内B）为注射做准备▶选择注射部位准备开始注射前，应确定注射部位。应将 Betaferon 注射于皮肤和肌肉之间的脂肪层内（即，皮肤下方 8 至 12 mm 处皮下注射）。皮肤松弛柔软处为最佳注射部位，应远离关节、神经、骨骼，例如腹部、手臂、大腿或臀部。

不要使用任何能感觉到肿块、隆起、硬结、疼痛或变色、凹陷、结痂或皮肤破损的区域。告诉您的医生或护士您可能发现到的这些或任何其他不寻常的情况。每次注射时应轮换注射部位。对于某些自我注射困难的部位，可让他人协助注射。按附录末尾附表（参见第 II 部分“注射部位轮换图示”）所述注射顺序，在 8 次注射后（16 天），应返回首次注射部位。这样可使注射部位在下一次注射前完全恢复。请参见本附录结尾的注射部位轮换安排，学习如何选择注射部位。同时提供给药记录样式以供参考（参见第 III 部分）。您可通过该记录追踪注射部位及日期。C）逐步配制复溶溶液1. 开始前使用肥皂和清水洗净双手2. 打开 Betaferon 瓶盖并将其放在桌上。最好请用拇指将瓶盖打开，而不要用指甲以免造成指甲损伤。3. 使用酒精棉擦沿一个方向擦拭药瓶胶塞部分。将酒精棉片留在药瓶上。4. 打开药瓶适配器包装，请勿将其取出。此步骤不要将适配器从包装中取出。同时，为确保适配器无菌性，请勿触摸适配器。5. 在安装适配器之前，去除并丢弃酒精棉片，将药瓶置于平坦的表面上。6. 捏住塑料保护套，将适配器置于药瓶上方。向下按，确保药瓶胶塞被刺穿。7. 捏住塑料保护套，将其从药瓶适配器上取下。然后准备将预充注溶剂注射器连接于适配器上。8. 拿起注射器。确认橙色保护帽牢固地固定在溶剂注射器上！拧开并拔下此保护帽。弃去保护帽。9. 将注射器与适配器连接，并小心地沿顺时针方向旋转并推压（见箭头方向），直至拧紧。这将形成注射器组件。10. 捏住药瓶下部，缓慢地推动注射器的推杆将所有的溶剂注入到药瓶中。松开推杆，活塞有可能回到初始位置。11. 在仍连接注射器组件的情况下，轻柔地旋转药瓶，使 Betaferon 粉末完全溶解。不要振摇药瓶。12. 仔细检查溶液。溶液应澄清，无颗粒。若溶液变色，或含有颗粒，应丢弃并使用新包装重新操作。若溶液出现泡沫，应静置直至泡沫消失，为防止出现泡沫，应避免振摇或过分地转动药瓶。D）抽取注射液13. 若注射器的活塞回到初始位置后，应再次推送推杆使其保持在推送杆推送后的位置。准备注射时，将连接好的装置翻转，药瓶在上，瓶盖向下（如图所示），这样做使溶液流入注射器。保持注射器水平。缓慢拉出推杆，将药瓶中溶液抽回至注射器中。14. 抽取溶液后，转动装置，使针头向上，促使气泡移向溶液表面。15. 轻弹注射器以排出气泡，并将活塞推送至 1 mL 或医师处方剂量的标记处。若过多的溶液随着空气进入药瓶，可从药瓶中重新抽出一些溶液。进行上述操作，直到所有的空气被排出，并确保注射器内的溶液为 1 mL。

重新抽取溶液时，应将装置放置于水平位置，且药瓶位于上方。（参见图例 13）16. 随后，捏住连接有药瓶的蓝色适配器，并向自己的方向旋转，将其从注射器上取下。取下时，只能捏住蓝色塑料适配器。注射器应保持水平，药瓶位于注射器的下方。将药瓶和适配器从注射器上取下，以确保在注射时溶液可从针头流出。17. 将药瓶和未使用的溶液丢弃在废物容器中。18. 此时，患者可以注射。若由于某种原因，您不能立即注射 Betaferon，可将溶液保留在注射器中冷藏保存，最多 3 个小时。请勿冷冻，且保存时间不能超过 3 小时。如果超过 3 小时，应弃去溶液并重新准备。注射前用手将注射器温热可减少注射疼痛。E）进行注射1. 准备注射部位（参见本附录开始“选择注射部位”的建议及附录后的图表），并在用药记录上注明。2. 用酒精棉擦拭注射部位。待皮肤干燥，丢弃棉签。使用适当的消毒剂消毒皮肤。3. 通过拉动而不是扭转取下针头保护帽。4. 轻轻捏起消毒部位周围的皮肤（使其稍微隆起）。5. 如图所示，以拿铅笔方式或飞镖方式持注射器以 90 度方向将针头快速刺入皮下。6. 连续缓慢地推注药物（持续地推动推杆，直到药液完全注入）。7. 将注射器丢弃在适当的容器中。F）操作过程简略回顾-取出一次注射所需的内容物。-将药瓶适配器安装在药瓶上。-连接注射器和药瓶适配器。-推送注射器活塞输送溶液。-翻转装置，抽取所需剂量。-从注射器上取下药瓶——准备注射。注：溶解后应立刻进行注射（如果延迟注射，溶液需冷藏，并在 3 小时内注射）。不能冷冻。第 II 部分： 轮换注射部位每次注射时应选择新的注射部位，使已注射部位得以恢复，利于防止感染。本附录的开始部分提供了有关选择注射部位的建议。推荐方法为，在注射前确定本次注射部位。下述图表中所列的注射部位选择方法有助于变换不同注射部位。例如，第一次为右腹部注射，第二次则使用左腹部，而第三次为右腿，以此类推，直到身体的所有合适部位都被使用。保留上一次注射部位及时间的记录，可在后附的给药记录卡上填写注射部位。按照该计划，在 8 次注射后（16 天），可回到第一次使用的注射部位（例如，右腹部），称之为“轮换周期”。根据示例，每个区域分为 6 个注射部位（总共可进行 48 次注射），分别为该区域的左侧和右侧，以及上、中、下部。当一次轮换周期后，回到某个注射部位时，应尽量选择距该区域较远处。若注射部位出现疼痛，应咨询医师和护士，选择其他部位注射。

为能够正确地轮换使用注射部位，建议您保留注射时间及注射记录。可使用以下注射部位轮换周期。依次完成每个轮换周期。每个周期将进行 8 次注射（16 天），依次从区域 1 至区域 8 进行注射。按照此顺序，每个注射部位在接受下一次注射之前，均有充分时间恢复。轮换周期 1：每个区域的左上部分

每个区域的右下部分

在儿童和 12 岁以下的青少年中未进行过本品的疗效和安全性研究，因此，本品不应用于此年龄组。

安全性特征总结在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是主要由该药药理作用引起的流感样综合征（发热、寒战、关节痛、难受、发汗、头痛或肌痛）和注射部位反应。在使用重组人干扰素β-1b 后经常发生注射部位反应。发红、肿胀、变色、炎症、疼痛、超敏反应、坏死或非特异性反应和使用本品明显相关。最严重的不良反应包括血栓性微血管病（TMA）和溶血性贫血（HA）。在开始治疗时通常推荐使用剂量滴定以增加对本品的耐受性（见

）。也可通过使用非甾体类抗炎药来减轻流感样症状。注射部位反应的发生可通过使用自动注射器来减少。不良反应列表下面列出的不良反应来源于本品的临床试验报告（表 1，不良事件和实验室异常）和上市后监测（表 2，频率-已知-根据汇总临床试验，按非常常见 ≥ 1/10，常见 ≥ 1/100 至 ＜ 1/10，少见 ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100，罕见 ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000，非常罕见 ＜1/10000 进行分类）。因为多发性硬化患者使用本品的经验有限，因此可能有尚未观测到的非常罕见的不良事件。表 1. （发生率 ≥ 10% 的不良事件和实验室异常和相应的安慰剂下发生率；根据临床试验报告的发生率< 10% 的显著相关副作用）a实验室异常b与使用本品治疗首次事件提示多发性硬化发作的患者显著相关，p<0.05.c与使用本品治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）显著相关，p<0.05.d与使用本品治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）显著相关，p<0.05.e注射部位反应（多种）包括所有发生在注射部位的不良事件。如以下项目：注射部位出血、注射部位过敏、注射部位炎症、注射部位肿块、注射部位坏死、注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位水肿和注射部位萎缩。F流感样综合征表示流感症状和/或发热、寒战、肌痛、难受、发汗中至少两种不良反应的结合。#在 BENEFIT 随访试验中，未观察到倍泰龙已知风险特点变化。使用了最恰当的 MedDRA 术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。表 2. 上市后监测期间识别的药品不良反应（ADR）（频率-已知-根据汇总临床试验数据计算 N = 1093）1根据汇总的临床试验得出的频率（非常常见 ≥ 1/10，常见 ≥ 1/100 至<1/10、少见 ≥ 1/1000 至<1/100、罕见 ≥ 1/10000 至<1/1000、非常罕见< 1/10000）。2ADRs 仅源于上市后3干扰素产品的类标签（见

）4干扰素产品的类标签，见下文肺动脉高压部分。5已报告有危及生命和/或致命病例使用了最恰当的 MedDRA 术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。肺动脉高压已有关于干扰素 β 产品的肺动脉高压不良事件的报告。报告的不良事件发生于不同的时间点，包括开始使用干扰素 β 的几年之内。

-有天然或重组干扰素β、人白蛋白或任何辅料过敏史的患者-目前有重度抑郁和/或自杀意念的患者（见

和

）-有失代偿的肝脏疾病的患者（见

、

和

）

未进行过是否影响驾驶和机械操作能力的试验。使用重组人干扰素β-1b 引发的中枢神经系统相关的不良事件可能会影响易感患者驾驶和操作机械的能力。

该药物不得与“使用/操作说明”中提及的稀释液外的药物混合。使用/操作说明关于产品的详尽注射方法及注射部位选择，请参见附录“自我注射操作说明”• 配制溶液将冻干的重组人干扰素β-1b 配制成注射液：将带有针头的药瓶适配器连于小瓶上，将预装稀释液的注射器连于药瓶适配器上，将 1.2 mL 稀释液（氯化钠溶液，5.4 mg/mL（0.54 % w/v））注入重组人干扰素β-1b 的小瓶中。将粉末完全溶解，不要摇动。配制好后，从小瓶中吸入 1.0 mL 溶液至注射器中。在注射前将小瓶和药瓶适配器从预装注射器上取下。• 使用前检查在使用之前目测配制好的药液。配制好的药物为无色至微黄色，轻微乳白至完全乳白色。如果其中含有颗粒状物质或变色，使用之前就要废弃药液。• 弃置任何未使用的产品或废弃材料应根据当地要求进行处理。特别警告可追溯性为了提高生物药品的可追溯性，应清楚记录给药产品的名称和批号。免疫系统疾病对患有单克隆丙种球蛋白病的患者进行细胞因子治疗与全身毛细血管渗漏综合征的发生相关，可导致休克样症状和致命后果。胃肠系统疾病有重组人干扰素β-1b 使用过程中发生胰腺炎的罕见病例报告，常与高甘油三酯血症有关。神经系统疾病曾经或现在存在抑郁问题的患者，特别是有自杀意念史的患者应慎用本品（见

）。已知抑郁和自杀意念的发生率在多发性硬化患者中有所升高，并与干扰素的使用相关。建议使用本品治疗的患者若出现任何抑郁和/或自杀意念的征兆立即向处方医生报告。在本品治疗过程中应密切监测有抑郁表现的患者并适当给予治疗，并且应该考虑停止治疗（也见

和

）。在两项对照的临床试验中，入选的 1657 名继发进展型多发性硬化的患者在抑郁和自杀意念方面，接受本品治疗和接受安慰剂治疗的患者没有显著性差异。但是由于不能排除使用本品治疗可能在个体患者身上引发抑郁和自杀意念，所以对有抑郁性疾病和自杀意念史的患者使用重组人干扰素 β-1b 应特别注意，如在治疗中发生此类事件应考虑停药。有癫痫发作史的患者，或正在接受抗癫痫治疗的患者，特别是那些使用抗癫痫药但是未能得到有效控制的患者应慎用本品（见

和

）。该产品含有人白蛋白，因此存在传播病毒性疾病的潜在风险。不排除传播克-雅氏病（Creutzfeld-Jacob disease，CJD）的风险。实验室检查建议对有甲状腺功能不全病史的或有临床病征的患者定期进行甲状腺功能检查。除了监测多发性硬化患者常规要求的实验室检查外，即使无临床症状，也建议在开始本品治疗之前、治疗过程中（定期）以及治疗后检查全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数，以及血液化学，包括肝功能检查[如 AST（SGOT），ALT（SGPT） 和 γ-GT 的水平]。患有贫血、血小板减少、白血球减少（单独或联合）的患者可能需要加强监测全血细胞计数、WBC 分类和血小板计数。发生嗜中性白血球减少症的患者应严密监测发烧或感染等症状的出现。曾有发生血小板计数锐减的血小板减少症的报告。肝胆系统疾病在临床试验中，使用本品治疗的患者常见无症状的血清转氨酶升高，大多数情况为轻度的和一过性的。与其他干扰素 β 一样，在使用本品的患者中曾罕见地报告过包括肝衰竭在内的重度肝损伤。最严重的情况通常发生在那些服用其他已知具有肝毒性的药物或物质的患者、或有合并病症（如转移性恶性疾病、重度感染和败血症、酗酒）的患者当中。应监测患者的肝损害迹象。如发生血清转氨酶升高应严密监测和检查，如果水平显著升高或伴有临床症状如黄疸应考虑停用本品。若没有肝损伤的临床证据，在肝酶水平恢复正常后，可以考虑在适当随访肝功能的情况下重新开始本品的治疗。肾脏及泌尿系统疾病重度肾衰竭的患者使用干扰素β时，应给予警告并考虑进行密切监测。肾病综合征在使用干扰素β产品治疗期间，已经报告了伴随不同基础肾病（包括塌陷型局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）、微小病变性肾病（MCD）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）及膜性肾小球病（MGN））的肾病综合征病例。这类事件发生在治疗期间的不同时间点，且可能发生在开始干扰素β治疗数年后。建议定期监测早期体征或症状，如水肿、蛋白尿及肾功能损害，尤其对于肾病高危患者。如果发生肾病综合征，需立即进行治疗，并考虑停止使用本品。心脏器官疾病既往有心脏器官疾病的患者应慎用本品。既往有重大心脏疾病，如充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病或心律不齐的患者，应监测其心脏状况是否出现恶化，特别是在开始使用本品进行治疗的时候。虽然本品没有任何已知的直接心脏毒性，与干扰素 β 相关的流感样综合征的症状可能会对既往有重大心脏疾病的患者产生负担。上市后期间曾收到过非常罕见的既往有重大心脏疾病的患者心脏状况发生恶化并暂时与开始使用本品治疗相关的报告。曾有心肌病的罕见病例报告。如果这种情况发生并怀疑与使用本品有关，应停止本品治疗。血栓性微血管病（TMA）和溶血性贫血（HA）在使用干扰素β产品治疗期间，已经报告了表现为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或溶血性尿毒综合征（HUS）的血栓性微血管病病例，包括死亡病例。早期临床特征包括：血小板减少、新发高血压、发热、中枢神经系统症状（如意识模糊和轻瘫）及肾功能损害。提示 TMA 的实验室检查异常包括：血小板计数减少、溶血导致的血清乳酸脱氢酶（LDH）升高及血涂片上出现裂红细胞（红细胞破裂）。因此，如果观察到 TMA 的临床特征，建议进一步检测血小板水平、血清乳酸脱氢酶水平、血涂片及肾功能。此外，在干扰素β产品的治疗中报告了与 TMA 无关的 HA 病例，包括免疫性 HA。已经报告了危及生命和致命病例。TMA 和/或 HA 的病例在治疗过程中的不同时间点均有报道，并且可能发生在开始使用β干扰素治疗后数周至数年。如果确诊为 TMA 和/或 HA 并且怀疑与本品有关，必须立即给予治疗（如果是 TMA 的情况考虑血浆置换），并且建议立即停用本品。全身性疾病及给药部位各种反应使用本品可能发生严重的超敏反应（罕见，但重度的急性反应，例如支气管痉挛，速发严重过敏反应和荨麻疹）。如果是重度反应，应停用本品并进行适当的医疗处理。曾有使用本品的患者出现注射部位坏死的报告（见

）。坏死可能是大面积的，并可能累及肌肉筋膜以及脂肪，因此可能导致疤痕形成。偶尔需要清创术，少有需要皮肤移植，愈合可能需要长达 6 个月的时间。如果患者发生任何皮肤破裂，可能与注射部位的肿胀或排出液体有关，建议在继续注射本品前咨询医师。如果患者有多处病变，应该停用本品直至愈合。只有单个病变的患者，如果坏死不是太大面积，可以继续本品的治疗，因为有些患者的注射部位的坏死可以在本品治疗过程中逐渐愈合。为了尽可能降低注射部位坏死发生的危险，应该建议患者：• 使用无菌注射技术• 每次给药时轮换注射部位使用自动注射器可能会降低注射部位反应的发生。在一次对具有单个临床事件提示多发性硬化的患者进行的关键性研究中，大多数患者使用了自动注射器，结果在这次试验中观察到的注射部位反应及注射部位坏死的发生率低于其他关键性研究。应该定期检查患者自我注射的方法，尤其是在注射部位反应已经发生的情况下。免疫原性与所有治疗用蛋白一样，使用本品可能发生免疫原性。为了监测本品抗体的产生，在对照临床试验中每隔三个月收集一次血清样品。在针对复发缓解型多发性硬化和继发进展型多发性硬化不同的对照临床试验中，通过至少两次连续的阳性滴定，23%-41% 患者的血清中出现重组人干扰素β-1b 的中和活性。在各项研究接下来的观察期中， 43%-55% 的患者在各自试验中转化为稳定的抗体阴性状态（基于两次连续的阴性滴定）。在这些研究中，中和活性的产生仅在复发方面与临床疗效的降低相关。一些分析表明在高滴度水平的中和活性的患者中这种作用可能更大。在单个临床表现事件提示多发性硬化的患者研究中，根据每 6 个月进行的中和活性测定，在接受倍泰龙治疗不久的患者中，32% （89）的患者观察到了至少一次中和活性；根据 5 年内最后一次可用评估结果，其中 60% （53）的患者恢复为阴性状态。根据核磁共振成像，在该阶段内，中和活性的发生与新发活动性病灶及 T2 病灶体积的显著增加有关。但是，这似乎并不与临床有效性下降（根据至临床确诊多发性硬化的时间（CDMS）、至证实 EDSS 进展的时间和复发率）有关。中和活性的产生与新的不良事件无关。曾证明在体外本品与天然干扰素 β 有相互作用。然而这在体内未被研究过，它的临床重要性尚未确定。有产生中和活性并完成本品治疗的患者，但是数据非常少，不具结论性。继续或中断治疗应依据患者疾病状况的各个方面来决定，而不是仅依据中和活性的状态来决定。

干扰素β-1b（IFNβ-1b）治疗多发性硬化症的作用机制尚不明确。干扰素（IFN）是一个自然存在的蛋白质家族，由真核细胞对病毒感染和其他生物制剂的应答而产生。干扰素有三种主要亚型，分别为：I 型干扰素（IFN-α、β、ε、κ 和 ω）、II 型干扰素（IFN-γ）和 III 型干扰素（IFN-λ）。IFNβ 属于 I 型干扰素，各种 I 型干扰素的生物活性具有较大重叠但也有所不同。所有类型干扰素（包括 IFN-β）的生物活性，都是通过与人细胞膜上的特定受体结合而诱导。三种主要亚型干扰素生物活性的差异可能反映了通过其同源受体的信号所诱导的信号转导通路的差异。IFNβ-1b 与其受体结合诱导了 IFNβ-1b 多效性生物活性相关蛋白的表达。一些相关蛋白（包括新蝶呤、β2-微球蛋白、MxA 蛋白和 IL-10）可以在 IFNβ-1b 给药后的患者或健康受试者血液成分中检测到。IFNβ-1b 的免疫调节作用包括增强抑制性 T 细胞活性，降低促炎细胞因子的分泌，下调抗原呈递作用，以及抑制淋巴细胞迁移进入中枢神经系统等。目前尚不清楚这些作用是否在 IFNβ-1b 治疗多发性硬化症中发挥重要作用。

患者和志愿者血清中的本品水平可以通过非完全特异性的生物测定方法进行追踪。皮下注射 500µg（16.0MIU）注射用重组人干扰素 β-1b，1-8 小时后达最大血清浓度，约为 40IU/mL。根据各项研究，估计本品的血清平均清除率和消除半衰期最大值分别为 30 mL·min-1·kg-1和 5 小时。隔日注射本品不会导致其血清水平的升高，在治疗过程中药代动力学不大可能发生变化。皮下给予本品的绝对生物利用度近似为 50%。

对无需辅助能够独立行走（基线 EDSS 评分 0-5.5）的复发缓解型多发性硬化患者使用本品进行了一项对照临床试验。接受本品治疗的患者临床复发的频率（30%）、严重程度和因为疾病而住院的次数均有所减少。而且，复发间隔时间也延长了。没有证据显示本品对复发持续时间或复发之间的症状有影响。也没有观察到对复发缓解型多发性硬化的疾病进展有明显作用。

对总共 1657 名继发进展型多发性硬化患者（基线 EDSS 评分 3-6.5，即患者能够行走）使用本品进行了两项对照临床试验。轻度患病的和那些不能行走的患者未进行试验。这两项试验显示出主要终点（即达到确定进展的时间）不一致的结果，该终点代表残疾进展的延迟：这两项试验中的一项试验表明，在使用本品的患者中显示出达到残疾进展时间[风险率 = 0.69，95% 置信区间（0.55，0.86），p = 0.0010，对应于使用本品导致风险降低了 31%]和必须使用轮椅的时间[风险率 = 0.61，95% 置信区间（0.44，0.85），p = 0.0036，对应于使用本品导致风险降低了 39%]的统计学上的显著延迟。这项作用在长达 33 个月的观察期内一直持续。这种治疗作用发生在调查的包括所有残疾水平的患者身上，和复发无关。在继发进展型多发性硬化患者使用本品的第二项临床试验中，没有观察到对于达到残疾进展时间的延迟，有证据表明这组中的继发进展型多发性硬化患者其总体疾病活动性弱于其他试验中的患者。在包括两次试验数据的回顾性分析中，发现总体疗效具有统计学显著性（p = 0.0076；8.0MIU 本品相对于所有使用安慰剂的患者）。亚组的回顾性分析显示对残疾进展的治疗作用最有可能发生在开始治疗前具有活动性病变的患者身上，[风险率 = 0.72，95% 置信区间（0.59，0.88），p = 0.0011，对应于具有复发或明确 EDSS 进展的患者，使用本品导致风险降低了 28%，8.0MIU 本品对照所有使用安慰剂的患者]。从这些回顾性亚组分析中有证据显示复发和明确的 EDSS 进展（EDSS>1 点或>0.5 点，之前两年 EDSS6）有助于识别具有活动性病变的患者。在继发进展型多发性硬化患者使用本品的两项临床试验中，都表明临床复发率（30％）降低，没有证据显示本品对于复发持续时间有作用。

对有单个临床表现和 MRI 特征提示多发性硬化（T2 加权 MRI 中至少有两个临床静止病灶）的患者进行了一项对照临床试验，包括单次或多次疾病发作的患者（即患者的中枢神经系统分别具有单个或至少两个临床证据）。必须排除多发性硬化以外的其他任何能够更好地解释迹象和症状的疾病。该试验包括 2 个阶段，一个安慰剂对照阶段，随后为一个预先计划的随访阶段。安慰剂对照阶段持续 2 年，或直到患者发生了临床确诊的多发性硬化（CDMS），以更早者计。在安慰剂对照阶段之后，患者进入了一个预先计划的倍泰龙随访阶段，通过比较最初随机接受倍泰龙（“立即治疗组”）或安慰剂（“延迟治疗组”）的患者，以评估立即倍泰龙治疗和延迟开始倍泰龙治疗的影响。初始治疗分配对患者和研究者保持盲态。表 3BENEFIT 和 BENEFIT 随访试验的主要有效性结在安慰剂对照阶段，倍泰龙延迟了从首次临床事件进展到 CDMS 的时间，该延迟具有统计学显著性，也具有临床意义。根据 McDonald 标准的评估，表明多发性硬化进展的延迟（表 3），证实了倍泰龙具有稳健的治疗效果。根据基线因子进行的亚组分析表明，在所有评估的亚组中，均证明对延迟向 CDMS 进展有效。在基线时有至少 9 个 T2 病变或 Gd 脑 MRI 增强的单病灶患者中，2 年内进展为 CDMS 的风险更高。在多病灶患者中，CDMS 风险不受基线 MRI 发现影响，表明 CDMS 高风险是因基于临床发现的疾病扩展所致。目前，关于高风险患者，没有充分确定的定义。不过，更为保守的方法是接受下列标准：在最初扫描时，至少 9 个 T2 增强病变，以及在初始扫描后至少 1 个月以后进行的随访扫描中，有至少一个新 T2 病变或一个新 Gd 增强病变。在所有情况下，应考虑对分类为高风险的患者实施治疗。高试验完成率（倍泰龙组 93%）表明倍泰龙治疗的接受性良好。为了提高倍泰龙的耐受性，在治疗开始时采用剂量滴定方法，并使用了非甾体类抗炎药。另外，多数患者在整个试验中使用了自动注射器。在开放随访阶段，尽管安慰剂组的多数患者在至少第 2 年之后才接受倍泰龙治疗，但是，在 3 年和 5 年后（表 3），对 CDMS 仍有明显治疗效果。在立即治疗组中，EDSS 进展（与基线相比，证实 EDSS 升高至少 1 分）较低（表 3，3 年后显著效果，5 年后没有显著效果）。在两个治疗组中，多数患者在 5 年阶段中残疾没有进展。没有充分证据证明“立即”治疗对该结果参数具有收益。没有观察到可归因于倍泰龙立即治疗的生活质量（根据 FAMS （MS 功能评估）治疗结果指数）方面的收益。RR-MS（复发缓解型多发性硬化）、SP-MS（继发进展型多发性硬化）和单个临床事件提示多发性硬化：经过磁共振成像（MRI）检测，本品在所有多发性硬化试验中均有效降低了疾病活动性（中枢神经系统的急性炎症和永久性组织改变）。由 MRI 检测的多发性硬化疾病活动性与临床作用的关系至今尚未清楚。

遗传毒性IFNβ-1b 的 Ames 试验和体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。在体外肿瘤转化模型中，IFNβ-1b 未导致小鼠 BALBc-3T3 细胞肿瘤转化频率增加。生殖毒性对月经周期正常的恒河猴连续 3 个月经周期给予 IFNβ-1b，高剂量为 0.33 mg/kg/天[以体表面积（mg/m2）计，约为临床推荐剂量 0.25 mg 的 30 倍]，对月经周期或相关激素（孕酮和雌二醇）未见明显的不良影响。妊娠恒河猴在器官发生期（妊娠第 20 天至第 70 天）给予 IFNβ-1b，剂量从 0.028 至 0.42 mg/kg/天（以体表面积计，低剂量约为临床推荐剂量的 3 倍），可见剂量相关性的流产，该试验未确定胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量。致癌性IFNβ-1b 未进行动物致癌性试验。

自我注射操作说明以下说明如何准备注射用干扰素β-1b，以及如何进行自我注射。请认真阅读本说明，并严格遵守操作步骤、指导并协助患者学会自我注射的操作过程。在患者尚未清楚如何准备注射药物溶液以及如何进行自我注射之前，请勿允许患者进行自我注射。本节介绍配制、准备和注射方法，同时，还介绍具体操作方法及步骤。在短短几周之内，患者会发现治疗过程将成为其日常生活中自然一部分。在开始阶段，以下内容能够为患者提供有用的提示 ：在固定地点储存药物以便于日常取用，并确保儿童不易接触到药品。有关详细的储存条件，参见说明书“贮藏”项。每天尽量在相同的时间注射药物，这样有助于更易记住注射的时间，并按时间表注射避免遗忘治疗。只有在准备注射时方才配制每次注射剂量，药物混合后，应立即注射（若不能立刻注射，请妥善贮存，参见说明书“贮藏”项）。需谨记的重要提示

坚持用药，按照说明书使用，应不断检查用药剂量。将注射器和注射器一次性部件放置在儿童接触不到的地方，必要时应将这些物品锁好。决不重复使用注射器或针头。始终使用下述的无菌操作技术。应将使用过的注射器丢弃于适当容器内。选择注射部位：准备开始注射前，应确定注射部位。应将本品注射于皮肤和肌肉之间的脂肪层内（即皮肤下方 8-12 mm 处皮下注射）。皮肤松弛柔软处为最佳注射部位，应远离关节、神经、骨骼以及其它重要或敏感的结构。每次注射时应轮换注射部位。对于某些自我注射困难的部位，可让他人协助注射。按以下所述注射顺序，在 8 次注射后（16 天），应返回首次注射部位。这样可使注射部位在下一次注射前完全回复。请参见结尾处的注射部位轮换安排，学习如何选择注射部位。同时提供给药记录样式以供参考，患者可通过该记录追踪注射部位及日期。配制步骤

开始前使用肥皂和清水洗净双手。打开瓶盖并将其放在桌上。最好请用拇指将瓶盖打开，而不要用指甲以免造成指甲损伤。使用酒精棉擦沿一个方向擦拭药瓶胶塞部分。打开药瓶适配器包装，请勿将其取出。此步骤不要将适配器从包装中取出。同时，为确保适配器无菌性，请勿触摸适配器。用酒精棉擦将药瓶的胶塞部分擦拭完毕后，捏住塑料保护套，将适配器至于药瓶上方，向下按，确保药瓶胶塞被刺穿。将连接有适配器的药瓶置于平坦的表面上。捏住塑料保护套，将其从药瓶适配器上取下。然后准备将预充注溶剂注射器连接于适配器上。拿起注射器。拧开并拔下橘黄色的保护帽。弃去保护帽。将注射器与适配器连接，并小心地沿顺时针方向旋转并推压（箭头），直至拧紧。捏住药瓶下部，缓慢地推动注射器的推杆将所有的溶剂注入到药瓶中。松开推杆，活塞有可能回到初始位置。轻柔地旋转药瓶，使本药粉末完全溶解。不要振摇药瓶。仔细检查溶液。溶液应澄清，无颗粒。若溶液变色，或含有颗粒，应丢弃并使用新包装重新操作。若溶液出现泡沫，应静置直至泡沫消失，为防止出现泡沫，应避免振摇或过分地转动药瓶。准备注射

若注射器的活塞回到初始位置后，应再次推送推杆使其保持在该位置。准备注射时，将连接好的装置翻转，药瓶在上，瓶盖向下，这样做使溶液流入注射器。保持注射器水平。缓慢拉出推杆，将药瓶中溶液抽回至注射器中。转动装置，使针头向上，促使气泡移向溶液表面。轻弹注射器以排出气泡，并将活塞推送至 1 mL 或医师处方剂量的标记处。若过多的溶液随着空气进入药瓶，可从药瓶中重新抽出一些溶液。进行上述操作，直到所有的空气被排出，并确保注射器内的溶液为 1 mL。重要提示 ：重新抽取溶液时，应将装置放置于水平位置，且药瓶位于上方。随后，捏住连接有药瓶的蓝色适配器，并向自己的方向旋转，将其从注射器上取下。取下时，只能捏住蓝色塑料适配器。注射器应保持水平，药瓶位于注射器的下方。将药瓶和适配器从注射器上取下，以确保在注射时溶液可从针头流出。此时，患者可以注射。若由于某种原因，不能立即注射本药，可将溶液保留在注射器中冷藏保存，最多 3 个小时。请勿冷冻，且保存时间不能超过 3 小时。如果超过 3 小时，应弃去溶液并重新准备。注射前用手将注射器温热可减少注射疼痛。将药瓶和未使用的溶液丢弃在废物容器中。操作过程简略回顾

从包装中取出药瓶。将药瓶适配器安装在药瓶上。连接注射器和药瓶适配器。推送注射器活塞输送溶液。翻转装置，然后抽动活塞。从注射器上取下药瓶--准备注射。注：溶解后应立刻进行注射（如果延迟注射，溶液需冷藏，并在 3 小时内注射）。不能冷冻。注射部位选择及处理，皮下注射溶液（1.0 mL） ：准备注射部位，并在用药记录上注明。重要提示 ：若注射部位发生肿块、肿胀、结疤、疼痛，或皮肤颜色改变、凹陷或溃破则不可注射。用酒精棉擦拭注射部位。待皮肤干燥，丢弃棉签。使用适当的消毒剂消毒皮肤。取下针头保护帽。取下保护帽时应避免针头弯曲。轻轻捏起消毒部位周围的皮肤（使其稍微隆起）。以拿铅笔方式或飞镖方式持注射器以 90 度方向将针头快速刺入皮下。连续缓慢地推注药物（持续地推动推杆，直到药液完全注入）。将注射器丢弃在适当的容器中。如同所有的药品一样，本药同样存在副作用。轮换注射部位：每次注射时应选择新的注射部位，使已注射部位得以恢复，利于防止感染。推荐方法为，在注射前确定本次注射部位。以下所列的注射部位选择方法有助于变换不同注射部位。例如，第一次为右腹部注射，第二次则使用左腹部，而第三次为右腿，以此类推。保留上一次注射部位及时间的记录，可在后附的给药记录卡上填写注射部位。按照该计划，在 8 次注射后（16 天），可回到第一次使用的注射部位（例如右腹部），称之为"轮换周期"。根据示例，每个区域分为 6 个注射部位（总共可进行 48 次注射），分别为该区域的左侧和右侧，以及上、中、下部。当一次轮换周期后，回到某个注射部位时，应尽量选择距该区域较远处。若注射部位出现疼痛，应选择其他部位注射。轮换安排：为能够正确地轮换使用注射部位，建议您保留注射时间及注射记录。可使用以下注射部位轮换周期。区域 1 ：右腹部（距离腹部右侧大约 5 厘米） ；区域 2 ：右大腿 ；区域 3 ：左腹部（距离腹部左侧大约 5 厘米） ；区域 4 ：左大腿 ；区域 5 ：左胳膊（上背部） ；区域 6 ：左臀部 ；区域 7 ：右胳膊（上背部） ；区域 8 ：右臀部。轮换周期 1 ：第一轮 8 次注射按照顺序使用 1-8 注射部位，但仅使用该区域左上部。轮换周期 2 ：下一轮的 8 次注射重新从部位 1 开始，但是使用右下部。轮换周期 3 ：接下来的 8 次注射从部位 1 开始，使用该区域的左中部。按照此周期，每个注射部位在接受下一次注射之前，均有充分时间恢复。

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