注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物

本品活性成分为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物。pH6.5±0.5，内含 L-精氨酸、磷酸、聚山梨酯 80。

18 mg/支

1. 适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗死的溶栓疗法，能够改善心肌梗死后的心室功能。本药应在症状发生后 12 小时内，尽可能早期使用。2. 适用于轻中度急性缺血性卒中患者的溶栓治疗，对于 NHSS 评分 < 4 分、 ≥ 16 分的患者尚缺乏安全有效性证据。必须预先经过恰当的影像学检查（如头颅 CT 扫描或者其他对出血敏感的影像学诊断方法）排除颅内出血之后，在急性缺血性卒中症状发生后的 4.5 小时内进行治疗。治疗效果具有时间依赖性，越早治疗，获益的可能越大。

本品只能静脉使用。每支（18 mg）用 10 mL 灭菌注射用水溶解（即配即用）。应该 18 mg + 18 mg 分两次静脉注射，每次缓慢推注 2 分钟以上，两次间隔为 30 分钟。注射时应该使用单独的静脉通路，不能与其它药物混合后给药，也不能与其它药物使用共同的静脉通路。没有多于两次给药的重复用药的经验。对于急性心肌梗死患者，尽管没有足够的资料表明，在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利，但 99% 的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素，用药期间或用肝素后，可合并使用阿司匹林。关于不合并使用肝素或阿司匹林对于本品的安全性及效果的影响的研究还未进行。当配制溶液时，肝素和本品存在配伍禁忌，不能在同一静脉通路给药，如需共用一条静脉通路先后注射时，使用二种药之间，应该用生理盐水或 5% 葡萄糖溶液冲洗管道。对于急性缺血性卒中患者，在症状发生的最初 24 小时内，此治疗方案与肝素或血小板聚集抑制剂（例如，阿司匹林）合用的安全性和有效性尚未进行充分研究。由于增加出血风险，因此在本品治疗后的 24 小时以内应避免静脉给予肝素或使用血小板聚集抑制剂（例如，阿司匹林）。若给予肝素以防治其它症状（如预防深静脉栓塞发生），则剂量不得超过 10000 国际单位，并由皮下注射给药。

本品在 18 岁以下患者使用时的安全性和有效性尚未建立。

本品不良反应信息来源于临床试验中发生和上市后监测获得的不良反应。与其他溶栓药一样，出血是本品常见的不良反应。1. 临床试验经验急性心肌梗死临床试验

最常见的不良反应用是出血，与溶栓治疗有关的出血可分为 2 个主要类型：内脏出血：包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。浅表或体表出血：主要有穿刺或破损部位（如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位）。根据国外临床研究结果报导，在 INJECT 临床试验中接受同类产品瑞替普酶（通用名 Reteplase，商品名为 Retavase）的住院病人颅内出血的发生率为 0.8%。与其它溶栓药一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。除颅内出血外，其它各种类型的出血的总的发生率约为 21.1%。各次试验中，出血的范围不同，并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关。一旦关键部位发生严重出血（颅内、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗栓治疗，如第二次静注本品还未进行，应立即停用。发生中风（包括颅内出血）和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾。在本品治疗期间，由于注射部位形成血栓的纤维蛋自被溶解，所以必须仔细观察潜在出血部位（动脉穿刺、导管插入等）。过敏反应

在 INJECT 试验中，接受瑞替普酶治疗的 3 例病人，出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压；在早期临床试验的 3856 例病人中，无过敏反应发生；GUSTO III 的先期结果表明，在 10000 例接受瑞替普酶治疗的病人中，有 3 例发生过敏反应。其它不良反应

心肌梗死病人在使用瑞替普酶治疗时也会出现许多心肌梗死本身也具有的其它症状。无法分清是否由瑞替普酶引起。这些事件包括：心源性休克、心律失常（窦性心动过缓、室上性心动过速、加速性窦性心律、早期复极综合症、期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞）、肺水肿、心衰、心脏停搏、再发性心绞痛、再梗塞、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成及栓塞和电机械分离。有些并发症十分凶险，可以导致死亡，其它不良反应也有报导，如恶心、呕吐、发热及低血压。急性缺血性卒中临床试验临床试验期间，在 700 例接受本品溶栓的急性缺血性卒中患者中观察到以下不良反应。根据发生频率定义为：十分常见（ ≥ 10%）、常见（ ≥ 1%，<10%）、偶见（ ≥ 0.1%，<1%）、罕见（ ≥ 0.01%<0.1%）、十分罕见（<0.01%）。临床试验观察到的不良反应如下。

与其他溶栓药物相同，本品在临床试验中最常见的不良反应是出血，包括颅内出血以及其他组织或器官出血。具体如下：当出现潜在的大出血倾向，尤其是颅内出血时，需按临床治疗规范进行处理。应立即停止正在使用的抗血小板聚集药和抗凝药（如有），控制血压，及时给予对症治疗，目前应用较多的治疗方法包括止血药物（维生素 K、凝血酶原复合物浓缩物、抗纤维蛋白溶解剂等）如果发生严重出血，可以考虑使用替代治疗（例如输入新鲜冷冻血浆、全血、血小板或冷沉淀）。若颅内出血经神经外科评估，需行外科手术（减压开颅手术或血肿清除术），则按照专科意见治疗。

*不能排除与神经系统原发疾病的进展有关2. 上市后经验本品治疗急性心肌梗死的上市后不良反应监测中，除临床试验列出的不良反应外，还报告了以下不良反应：寒战、皮疹、瘙痒、血管性水肿、胸部不适、呼吸困难、感觉减退。

禁用于已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。溶栓药物与出血风险增加有关，以下情况禁用本品：目前或过去 6 个月中有明显的出血性疾病活动性内出血；已知出血体质；已知有颅内出血史或疑有颅内出血；显著的或是近期有严重的或危险的出血；动脉瘤性蛛网膜下腔出血或疑有蛛网膜下腔出血；中枢神经系统病变或创伤史（如颅内肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤，颅内、椎管内手术）；有出血倾向的肿瘤；严重的未得到控制的高血压；最近（2 周内）曾进行较长时间（>2 分钟）的心肺复苏、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）；细菌性心内膜炎或心包炎；急性胰腺炎、活动性消化道溃疡、动脉瘤或动脉/静脉畸形；接受口服抗凝剂治疗且 INR>1.3；严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎；过去 3 个月内有严重的创伤或大手术。

出血性卒中病史或不明原因的卒中病史；过去 6 个月内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史，4.5 小时内发生的缺血性卒中除外；明确、高度怀疑或不能排除的主动脉夹层。

缺血性卒中症状发作已超过 4.5 小时尚未开始治疗或无法确知症状发作时间；开始治疗前神经功能缺陷轻微或症状迅速改善；经临床（NIHSS>25）和/或影像学检查评定为严重卒中；卒中发作时伴随癫痫发作；近 3 个月内有卒中病史；急性出血倾向，包括血小板计数低于 100 × 109/L 或其他情况；本次卒中发病后计划进行或已接受血管内治疗；24 小时内接受过低分子肝素治疗；48 小时内使用凝血酶抑制剂或 Xa 因子抑制剂，且凝血活酶时间高于实验室正常值上限；有卒中病史并伴有糖尿病；血糖 < 2.8 mmol/L 或>22.22 mmol/L；头 CT 或 MIRI 提示大面积梗死（梗死面积>1/3 大脑中动脉供血区）；近 1 周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；主动脉弓夹层。

必须有足够的监测手段才能进行溶栓/纤维蛋自溶解治疗。只有经过适当培训且有溶栓治疗经验的医生才能使用本品，并且需有适当的设备来监测使用情况。建议在备有标准复苏装置和药物的地点使用本品进行治疗。本品急性缺血性卒中关键临床试验中排除了发病后计划进行或已接受血管内治疗的患者，故不推荐本品用于血管内治疗的患者。1. 出血超过推荐剂量使用本品可能会增加出血风险。本品可引起严重的，有时是致命的内部或外部出血，特别是在动脉和静脉穿刺部位。在使用本品时避免患者肌肉注射和创伤部位注射。静脉穿刺在必须进行时，操作应特别仔细。避免刺穿不可压缩的静脉，如颈内静脉和锁骨下静脉。如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，穿刺后至少压迫 30 分钟，用敷料加压包，反复观察有无渗血。不可按压的动脉穿刺必须避免。由于急性缺血性卒中患者颅内出血的风险较高，因此治疗前应当对颅内出血风险进行评估并采取适当的防控措施。在用药期间，由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血。溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点（包括导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位）。一旦发生严重出血（局部无法加压止血），必须立即停止溶栓治疗。如果同时伴有抗凝、抗血小板治疗，也应同时停止。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗、扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的 4 小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物、新鲜冰冻血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。通过输注冷沉淀物达到纤维蛋白原的目标值 1 g/L。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。需用该药治疗的所有病人，用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性。在下列情况，用药的安全性风险可能增加，应该慎用：近期有消化系统或泌尿生殖系统出血（3 周内）；近期有创伤（10 天内）；高血压：收缩压 ≥ 180 mmHg 或舒张压 ≥ 110 mmHg；止血功能障碍，包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍；严重的肝肾功能衰竭；妊娠；糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病；败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘；近期使用过 GP IIb/IIIa 拮抗剂；近期或正在口服抗凝血药，如华法林；其它：如潜在的难以止血的出血部位，或可能明显增加出血机会的各种情况。

应确保本品的剂量遵从

规定。其他需特别注意的情况如下：近期进行的大手术，如冠状动脉旁路移植手术（CABG）、产科分娩、器官移植、组织活检、不可压迫的血管穿刺和肌肉注射以及复苏的心脏按压；高度怀疑存在左心血栓（二尖瓣狭窄伴心房纤颤）；急性心包炎；亚急性细菌性心内膜炎；高龄（75 岁以上）。

只有经过专业培训的且有经验的医师才能进行相应治疗。应确保本品的剂量遵从

规定。与其他适应症相比，本品用于急性缺血性卒中治疗时，颅内出血的风险显著增加，因为出血主要发生在梗塞部位。颅内出血是本品主要的不良事件，但在临床试验中没有观察到致残率或致死率的显著增加。需特别注意以下情况。轻型非致残性卒中；开始治疗前神经功能缺陷轻微或症状迅速改善的卒中；惊厥发作后出现的神经功能损害（与此次卒中发生相关）；颅外段颈部动脉夹层；近 2 周内严重外伤（未伤及头颅）；近 3 个月内有心肌梗死史；体重 < 45 kg；年龄为 18 岁以下，80 岁以上患者。所有

包括的事项以及所有可能增加出血风险的情况。如果症状发生已超过 4.5 小时，则患者禁止使用本品治疗（见

），因为可能会有不良的获益/风险比值，主要基于以下情况：随着时间推移，预期的阳性治疗效果会下降；患者死亡率增加，尤其是预先经阿司匹林治疗的；症状性出血的风险增加。血压监测：临床经验证明应当在给药后 24 小时内应进行血压监测。如果收缩压超过 180 mmHg 或舒张压高于 105 mmHg 建议进行静脉内抗高血压治疗。在有卒中史（见

）或其糖尿病未得到控制的患者，本品治疗的获益降低，但是这些患者仍然可以从治疗中受益。广泛性梗塞的患者其预后不良的风险很高，包括可能出现严重出血和死亡。对这些患者，应仔细权衡获益/风险比。房颤患者应用本品治疗存在一定的风险，但仍能从治疗中获益，用药前应仔细权衡获益/风险比。对于卒中的患者，随着其年龄、卒中严重性和入院时血糖水平的增高，以及自症状出现到接受治疗间隔时间的延长，其预后良好的可能性下降，而发生严重功能缺陷、死亡或症状性颅内出血的可能性增加，与治疗本身无关。缺血部位再灌注可诱发梗塞区域的脑水肿。由于可能导致出血风险增加，在本品溶栓后的 24 小时内不得使用血小板聚集抑制剂治疗。2. 超敏反应本品可以引起严重过敏反应。观察到的症状和体征包括皮疹、瘙痒、红斑、舌水肿、低血压和呼吸窘迫。患者合并使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂会增加过敏反应发生风险。在使用本品期间和使用后数小时应对患者进行超敏反应监测。如果出现超敏反应症状，如过敏反应或血管性水肿，应停止本品治疗，并及时进行适当的治疗（如抗组胺药，静脉注射糖皮质激素，肾上腺素）。3. 胆固醇栓塞形成用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导，确切的发生率不清楚。最严重的情况可以是致死的。也可发生于侵入性检查及治疗过程中（心脏导管插入术造影、血管外科等），或抗凝治疗。胆固醇栓塞可能的临床表现为：网状（青）斑块、“紫色趾”综合症、高血压、急性肾功衰竭、坏疽性指（趾）、心肌梗死、胰腺炎、脑梗死、脊髓梗塞、肾动脉栓塞、肠动脉栓塞和横纹肌溶解。4. 心律失常急性心肌梗死溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常，这种心律失常（如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速）与心肌梗死本身并发的心律失常无任何不同，应该采用常规的抗心律失常药治疗，建议在给药时合并使用抗心动过缓或室性心律紊乱的药物。

本品为一种重组人纤溶酶原激活剂可催化内源性纤溶酶原裂解生成纤溶酶纤溶酶降解血栓中的纤维蛋白，从而发挥溶栓作用。

有 5 项关于瑞替普酶的药代动力学特点的试验。包括 3 项健康志愿者的试验，和 2 项急性心肌梗死病人的试验。健康志愿者：在这些研究中，瑞替普酶的剂量范围在 0.1125MU-6MU，当剂量增加时，瑞替普酶的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降；其半衰期为 11-16 min；较阿替普酶长 4-7 倍。AUC 和 Cmax的增加与剂量呈线性正相关。在较高剂量，血浆中瑞替普酶的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需更长的时间。其抗原性的半衰期为 0.94-2.7 h。这一结果是可以推测的，因为抗原测定的是总的瑞替普酶而不是有活性的瑞替普酶。在健康受试者，瑞替普酶的药代动力学在不同种族改变似乎不大，其中一项实验表明在日本人和高加索人之间，瑞替普酶的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。急性心肌梗死病人：在两项临床研究中测定瑞替普酶的药代动力学。将急性心肌梗死病人随机分组。在第一项实验中，以三种方式分别给药：10MU（18 mg） + 5MU（9 mg）二次间隔 30 分钟，iv，10MU = 10MU，间隔 30 分钟，iv，15MU，iv。在给予瑞替普酶 10 分钟后，测 1、2 组的平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度；另外，在给予第二次静注后，测定血浆浓度增加的平均值。在给予全部剂量 15MU 后（10 + 5MU 及 15MU），测得 AUC 分别为 648 及 719MU。在健康志愿者，发现这些药代动力学数据的个体差异不大，且具有合理的线性关系，病人的瑞替普酶的活性呈双指数下降，平均终末半衰期为 1.63-4.15 h；与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同，这一差别可能是由于病人用药剂量高的结果。在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时，可导致排泄减少。在健康受试者，观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期（t1/2）0.22-0.27 h（12-16 min）可以作为瑞替普酶的有效半衰期，相当于总 AUC 的 80% 以上，能够更好地反映全部瑞替普酶的分布。在健康志愿者，尽管抗原及生化活性的减少速率都较低，但是瑞替普酶的抗原活性较生化活性持续时间更长，在第二项研究中，给予瑞替普酶 10MU 或 15MU 静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在 15MU 组与第一项实验结果相同，且血浆浓度 Cmax和 AUC 在 10MU 与 15MU 组相同，排泄半衰期（ = 0.20 h = 12 min）与第一项实验中观察到的一致。健康志愿者和病人的比较：尽管给予病人的剂量为健康志愿者的 3 倍，但观察到 AUC 及 Cmax与剂量间有一样的相关性。总之，瑞替普酶的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。

急性心肌梗死本品治疗急性心肌梗死临床试验采用多中心、随机、单盲、对照、平行的试验设计，将 240 例急性心肌梗死患者平均随机分为试验组和对照组，在全国 12 个临床试验单位同时进行。患者入组标准为胸痛持续 ≥ 30 分钟，心电图 ST 段在 2 个或 2 个以上肢体导联抬高 ≥ 0.1 mV，或在相邻 2 个或 2 个以上胸前导联抬高 ≥ 0.2 mV；年龄 18-75 岁、性别不限；距离发病在 6 个小时以内；或患者入院已发病 6-12 小时，但心电图 ST 段抬高仍然明显，伴有或不伴有严重胸痛者。应用单独静脉通路，采用静脉推注 18 mg，30 分钟后再静脉推注 18 mg 的给药方式。在试验过程中对患者的一般临床指标、症状及体征、心电图、肝肾功能、心肌酶谱和冠状动脉造影进行观察和监测。临床试验结果如下：1. 试验组溶栓 90 分钟时，梗死相关血管的再通率（TIMI 2 级 + TIMI 3 级）为 78.7%，其中完全再通率（TIMI 3 级）为 56.5%，对照组阿替普酶梗死相关血管的再通率（TIMI 2 级 + TIMI 3 级）为 77.8%，其中完全再通率（TIMI 3 级）为 56.5%。两组之间无统计学差异。2. 溶栓后 35 天的随访期间，试验组的死亡率为 3.63%，对照组阿替普酶的死亡率为 1.80%；试验组的严重不良事件发生率为 3.63%，对照组阿替普酶的严重不良事件发生率为 3.57%；与药物相关的严重不良事件在试验组为 0.9%，对照组阿替普酶为 2.7%。两组之间无统计学差异。3. 试验组脑出血的发生率为 0.91%，对照组阿替普酶为 0.89%，两组之间没有统计学差异。牙龈出血发生率在试验组为 2.73%，对照组阿替普酶为 1.79%。4. 本品不良反应表现为各种原因的出血、心率失常、低血压及急性肺栓塞脑血栓等其它不良反应。急性缺血性卒中评价本品治疗急性缺血性卒中有效性和安全性临床试验，采用多中心、随机、盲态结局、阳性药物对照的设计，研究对象为卒中发作后 4.5 小时内急性缺血性卒中患者，随机分配至试验组接受本品（18 mg + 18 mg）或对照组接受阿替普酶溶栓治疗，主要疗效终点是治疗后 90 天改良的 Rankin 量表（mRS）评分 0-1 分的受试者比例。试验组和对照组治疗后 90 天 mRS 评分 0-1 的受试者比例分别为 76.7%（95%CI：73.5%，79.9%）和 68.0%（95%CI：64.5%71.5%），组间有统计学差异（P<0.001）。试验药物/对照药物的 RR 为 1.127（95%CI：1.055，1.204），RR 的 95%CI 的下限（1.055）高于非劣效界值 0.93，非劣效检验成立。结果详见表 1。表 1. 治疗后 90 天 mRS 评分 0-1 分的受试者比例（修正的意向性治疗集）备注：RR，相对有效率比值；RD，组间率差；OR，比数比。试验组和对照组的临床试验期间全因死亡率分别为 4.3%（30/700）和 3.4%（24/699）。两组治疗后 7 天内受试者死亡率均为 1.6%（[11/700]、[11/699]）。本试验中试验组和对照组发生症状性颅内出血的受试者根据 ECASS III 标准判定，发生率分别为 2.4%（17/700）和 2.1%（15/699）；根据 SITS-MOST 标准判定，分别为 1.7%（12/700）和 1.4%（10/699），两组症状性颅内出血发生率相当。

遗传毒性瑞替普酶 Ames 试验、体外哺乳动物染色体畸变试验、体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性妊娠兔给予瑞替普酶（0.86 U/kg）人用剂量 3 倍时，导致生殖道出血和妊娠中期流产。妊娠大鼠给予瑞替普酶达人用剂量 15 倍（4.31 U/kg）时，未见胎仔畸形。致癌性本品尚未开展致癌性试验。

华润昂德生物药业有限公司

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