注射用重组人绒促性素

丽得宝 ®(注射用重组人绒促性素 )是艾泽 ®(注射用重组人绒促性素 )的生物类似物 1

注射用重组人绒促性素说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通 用 名：注射用重组人绒促性素商 品 名：丽得宝英 文 名： Recombinant Human Choriogonadotropin alfa for Injection汉语拼音： Zhusheyong Chongzu Renrongcuxingsu

主要成份 ：重组人绒促性素 α。用重组 DNA 技术生产的人绒促性素 。辅 料：蔗糖、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸、氢氧化钠。

白色或类白色疏松体。

1.接受辅助生殖技术如体外受精（ IVF）之前进行超促排卵的女性：注射本品用于刺激卵泡生长后触发卵泡的最终成熟和黄体化。2.无排卵或稀发排卵女性：注射本品用于刺激卵泡生长后触发排卵及黄体化。

250 μg（6500 IU）/瓶。

1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似， 并且没有临床意义上的差异。 丽得宝 ®在药品说明书所列的使用条件 （如适应症、给药方法、规格、剂型和给药途径）下的生物相似性均已得到证明。本品的参照药为艾泽®(注射用重组人绒促性素 )。

本品用于皮下注射，用药前即刻将冻干粉用 1 mL 灭菌注射用水溶解稀释。应在有生殖问题治疗经验的医师指导下使用。本品只能一次性使用，溶解后的液体如果含有颗粒或不澄清则不得使用。

1.接受辅助生殖技术如体外受精(IVF)之前进行超促排卵的妇女： 在最后一次注射卵泡刺激素（FSH）或人绝经期促性腺激素（hMG）制剂 24 到 48 小时后，即取得卵泡生长的最佳刺激时，注射一瓶（250 μg）本品。血清雌二醇和阴道超声检查表明卵泡充分发育之前， 不应使用本品。 如果出现有临床意义的卵巢增大或雌二醇过量产生， 则说明卵巢过度反应， 此时不应使用本品。2.无排卵或稀发排卵妇女： 在取得卵泡生长的最佳刺激24 到 48 小时后注射一瓶（250 μg）本品。建议患者在注射当天或第二天同房。如果出现多个卵泡发育、 有临床意义的卵巢增大或雌二醇过量产生， 则说明卵巢过度反应，此时不应使用本品。

在不同剂量的比较试验中，发现卵巢过度刺激综合征及呕吐、恶心与本品的剂量有相关性。使用本品治疗的患者中约有 4％出现卵巢过度刺激综合征。据报道，小于 0.5％的患者发生严重的卵巢过度刺激综合征（见“注意事项”）。有在注射 hCG 后发生异位妊娠， 卵巢扭转和其它并发症的报道。 这些情况可能是辅助生殖技术（ART）本身引起的并发症，需慎重评估。

◆ 常见（≥ 1/100，<1/10）：注射部位不适：注射部位反应全身不适：疲累神经系统疾病：头痛胃肠系统疾病：呕吐，恶心，腹痛生殖系统疾病：轻度到中度的卵巢过度刺激综合征◆ 偶见（≥ 1/1000，<1/100）：精神疾病：抑郁、易激惹、躁动胃肠系统疾病：腹泻生殖系统疾病：重度卵巢过度刺激综合征，乳房疼痛

免疫系统疾病：轻度至重度超敏反应，包括过敏反应和休克皮肤和皮下组织疾病：轻度可逆性皮肤反应，表现为皮疹血管与淋巴管类疾病：血栓栓塞，常与重度 OHSS 有关

 对本品活性成份或任何辅料成份过敏 未控制的颅内器质性病变，如垂体瘤 不明原因的卵巢囊肿或增大 不明原因的异常子宫出血 生殖道和其附属器官的性激素依赖性肿瘤 既往三个月以内的宫外孕 活动性的血栓栓塞性疾病 无法控制的甲状腺或肾上腺功能障碍 妊娠以下情况通常无法获得正常妊娠， 应列为禁忌。 如： 原发性卵巢衰竭、 生殖器官畸形所致的不孕症、子宫肌瘤所致的不孕症、绝经后妇女

运动员慎用。对其它适用于尿源性人绒促性素治疗的疾病， 目前尚无本品及同类上市重组药物临床使用的经验。开始治疗前， 应对夫妇双方进行不孕方面的检查， 以排除妊娠禁忌症。 特别注意甲状腺功能低下、 肾上腺皮质功能不全、 高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤等，如存在这些情况应给予适当的有针对性的治疗。使用本品前， 对于有临床症状的全身性疾病患者， 应特别注意， 因妊娠可导致病情加重。应用本品过程中需严密监测有无过敏、血清雌二醇水平和妇科超声。卵巢过度刺激综合征（OHSS）接受卵巢刺激的患者，由于多个卵泡发育，卵巢过度刺激综合症（OHSS）的风险增加。卵巢过度刺激综合征可能成为严重的医学事件， 临床表现的特点为易破裂的卵巢大囊肿、 体重增加、 呼吸困难、 少尿及由于循环功能障碍而出现腹水。 在罕见情况下， 重度卵巢过度刺激综合征可能并发腹腔出血、 急性肺窘迫、 卵巢扭转和血栓栓塞等。为了将卵巢过度刺激综合征的风险降到最低， 建议对所有患者在卵巢刺激治疗前及治疗过程中严密监测血清雌二醇水平并超声监测卵巢反应。对无排卵患者诱导排卵时，当血清雌二醇水平>1500 pg/ml （5400 pmol/L ），且有 3 个以上直径≥14 mm 的卵泡时，患卵巢过度刺激综合征的风险增加。应用辅助生殖技术时，血清雌二醇水平>3000 pg/ml（11000 pmol/L），且直径≥11 mm的卵泡多于或等于 18 个时，卵巢过度刺激综合征的风险增加。由过度卵巢反应所致的卵巢过度刺激综合征可通过停止应用 hCG 而避免。当卵巢过度刺激的迹象出现时，如血清雌二醇水平>5500 pg/ml （20000 pmol/L ）和/或总计出现 30 个或更多的卵泡时， 停止使用绒毛膜促性腺激素 （hCG） 。 同时建议这些患者禁止同房或使用屏障避孕至少 4 天。多胎妊娠与自然受孕相比，接受诱导排卵的患者发生多胎妊娠和多胎出生（大多数为双胎）的几率较高。辅助生殖技术所致多胎妊娠的风险与植入的胚胎数相关。按照本品的推荐剂量及给药方案，并严格监测，可将卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的发生风险降低到最低。流产相对正常人群，无排卵及接受辅助生殖技术的妇女流产率增高。异位妊娠接受辅助生殖技术（特别是体外受精）的不育妇女常存在输卵管异常，所以异位妊娠的发生率可能升高。 因此早期应用超声确定宫内妊娠并除外宫外孕很重要。先天性畸形应用辅助生殖技术后先天性畸形的发生率可能略高于自然受孕后的发生率。血栓栓塞性事件在近期发生或正在发生血栓栓塞病的女性中， 或在具有通常公认的血栓栓塞性事件风险因素 （如个人或家族史） 的女性中， 采用促性腺激素类治疗有使病情恶化或罹患风险增高的可能。 针对这些女性给予促性腺激素时， 需要权衡利益和风险。 但是应注意， 妊娠本身以及卵巢过度刺激综合征也会增加血栓栓塞性事件风险，如肺栓塞、缺血性卒中或心肌梗死。对血清试验或尿液试验的干扰本品给药后十天内，可能干扰血清或尿液人绒毛膜促性腺激素的免疫测定，导致妊娠试验假阳性。其它信息应用本品治疗过程中，可能会对甲状腺产生微弱的刺激作用，其临床相关性尚不明。本品在肾功能或肝功能损害患者中的安全性、 有效性和药代动力学尚不明确。只有经过充分培训并在专家的指导下，患者才能进行本品的自我给药。在包装或标签注明的效期后不得使用。本品只能单独使用，任何剩余的药品或废弃材料应依照当地的要求处置。此药物一旦溶解，必须立即使用。

本品不能用于妊娠及哺乳期妇女。 目前尚无妊娠期应用本品的临床资料。 未开展人绒促性素对动物生殖毒性影响的研究。尚无人绒促性素在乳汁中分泌的数据。

不适用。

不适用。

在 hCG 治疗过程中尚未见有临床意义的药物相互作用的报道。给予本品后，可能在 10 天内干扰血清/尿 hCG 的免疫学检测，导致妊娠试验的假阳性。在本品的治疗过程中， 可能会对甲状腺产生微弱的刺激作用， 但其临床相关性尚不清楚。由于缺乏药物不相容性的研究，本品不能与其它药物混和。

药物过量的影响尚不清楚。 本品过量可能导致卵巢过度刺激综合征 （OHSS）（详见“注意事项”）。

药代比对试验：详见

。

一项多中心、 随机、 双盲、 阳性药平行对照临床研究， 主要目的是评价本品与参照药艾泽®用于接受ART 如IVF 或ICSI 控制性超排卵治疗的中国妇女时， 在获卵数方面的疗效相似性，并进行等效性对比。入选标准为年龄 20～35 岁女性不孕症患者，计划接受 IVF 或 ICSI 治疗。对照组为重组人绒促性素注射液（商品名：艾泽） 。用法用量：受试者在最后一次注射FSH 后皮下注射 250 μg。主要疗效指标为卵母细胞数量。获卵总数定义为 hCG 给药后 36 ± 2 小时平均每例受试者每周期获取的卵母细胞数量。结果显示共入组 229 例，试验组 113 例，对照组116 例。 试验组和对照组受试者平均每人获得的卵母细胞数 （SD） 分别为12.1（5.61）个和 12.0（6.73）个，两组差值的 90% CI 和 95% CI 分别为（-1.429，1.285）和（ 1.692，1.547），90% CI 落在预先设定的等效性界值（-3，+3）范围内。药代比对试验和临床比对试验中,两组免疫原性均为阴性。

药理作用重组 DNA 技术生产的人绒促性素 （r-hCG） 的物理化学、 免疫学和生物学活性与尿源性的人绒促性素 （u-hCG） 相似。 r-hCG 是由 α 亚基和 β 亚基通过非共价二聚组成的异二聚体。人绒促性素 α 是一种黄体生成素（LH）类似物，可结合到卵巢颗粒细胞和膜细胞的 LH/hCG 受体上， 促进卵泡成熟和恢复卵母细胞减数分裂，并可模拟生理性的 LH 高峰而触发卵泡破裂（排卵）。在妊娠期，hCG由胎盘分泌，hCG 可维持黄体功能并促进雌激素和孕激素 （早期妊娠必需激素）持续分泌。毒理研究遗传毒性未提供遗传毒性研究资料， 同类品种使用说明书显示，r-hCG 的细菌和哺乳动物细胞系体外基因突变试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性未提供生殖毒性研究资料， 同类品种使用说明书显示， 妊娠大鼠给予u-hCG500IU 时 （根据体表面积换算， 约相当于人临床最大给药剂量10000 IU 的 3 倍） ，可见胎仔宫内死亡和分娩障碍。致癌性未开展动物长期致癌性研究。

一项本品与艾泽单次皮下注射给药在中国健康受试者体内的药代动力学比对试验， 主要目的是评价注射用重组人绒促性素与艾泽单次皮下注射给药在中国健康受试者体内药代动力学（PK）的相似性。采用随机、单次给药、双周期交叉设计。共入组48 例受试者，药代动力学分析结果：药代动力学参数（单位）算术均值±SD（%CV）本品（N = 47） 艾泽（N = 48）Cmax (ng/mL) 6.838 ± 3.8923 (56.924) 6.092 ± 2.6405 (43.347)AUC0-t (hr*ng/mL) 316.169 ± 132.5797 (41.933) 318.583 ± 118.3718 (37.156)AUC0-∞ (hr*ng/mL) 338.136 ± 141.2665 (41.778) 340.733 ± 124.6080 (36.571)λz (1/hr) 0.025 ± 0.0071 (29.013) 0.019 ± 0.0050 (26.553)Tmax (hr) 16.000 (6.00, 28.00) 19.955 (6.00, 32.00)t1/2 (hr) 31.902 ± 15.9461 (49.985) 39.716 ± 11.5495 (29.080)Vd (L) 38.123 ± 18.4011 (48.268) 47.216 ± 20.4491 (43.309)CL (L/hr) 0.867 ± 0.3710 (42.774) 0.837 ± 0.3271 (39.080)F (%) 100.780 ± 28.3496 (28.130)本品与艾泽的主要PK 参数（AUC0-∞、AUC0-t、Cmax）几何均值比值及90%CI 分别为0.9745（0.9144，1.0385）、0.9774（0.9221，1.0360）、1.0882（0.9998，1.1845） ，均落在可接受的等效范围内（80.00%～125.00%）。

于原包装中在 25℃以下贮存和运输。请置于儿童接触不到的地方。

直接接触药品的包装材料和容器为：氯化丁基橡胶塞、中硼硅玻璃管制注射剂瓶。包装规格： 1 瓶/盒。

24 个月。

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