注射用重组特立帕肽

主要成份名称：重组特立帕肽

分子式：C181H291N55O51S2分子量：4117.8 道尔顿辅料名称：甘氨酸，甘露醇，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠

200U（20 μg）

适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。

使用前将 lml 注射用水沿瓶壁缓慢加入本品中，轻微摇转使之全部溶解，切勿剧烈震荡。配制后的溶液应为无色透明液体。本品推荐剂量为 200U（20 μg）/次，每日 1 次，皮下注射于腹壁或大腿。本品总共治疗的最长时间为 24 个月。病人终身仅可接受一次为期 24 个月的治疗。如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素 D。停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。

本品不得用于严重肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用本品。

未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。

尚无本品在小于 18 岁的青少年中应用的经验。本品不得用于小于 18 岁的青少年和开放性骨骺的青年。

无需根据年龄调整剂量。

尚未在任何儿童人群中确定本品的安全性和有效性。在基线骨肉瘤风险增加的患者中不应该使用本品，其中包括骨骼未闭合的儿童和青年人。因此，本品不适用于骨骼未闭合的儿童和青年患者。

据国外文献报道，在临床试验中，重组特立帕肽和安慰剂组中分别有 82.8% 和 84.5% 的悲者报告至少一种不良反应。在接受重组特立帕肽治疗的患者中最常报告的不良反应有恶心，肢体疼痛，头痛和眩晕。下表所列为在治疗骨质疏松的临床研究和产品上市后，与使用重组特立帕肽相关的不良反应。不良反应发生频率的定义如下：非常常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 且 ＜ 1/10），不常见（ ≥ 1/1，000 且 ＜ 1/100），罕见（ ≥ 1/10，000 且 ＜ 1/1，000），非常罕见（＜1/10，000）和未知（尚不能从已有数据估计）。1. 检查不常见： 体重增加、心脏杂音、碱性磷酸酯酶升高2. 心脏异常常见： 心悸不常见： 心动过速3. 血液和淋巴系统异常常见： 贫血4. 神经系统异常常见：眩晕，头痛，坐骨神经痛未知： 晕厥5. 耳和迷走神经异常常见： 眩晕6. 呼吸，胸廓和纵膈异常常见： 呼吸困难不常见： 肺气肿7. 胃肠道异常常见： 恶心、呕吐、食管裂孔疝，胃食管反流疾病不常见： 痔疾8. 肾脏及泌尿系统异常不常见： 尿失禁，多尿症，尿频，尿急未知： 肾衰竭/肾损害9. 皮肤及皮下组织异常常见： 出汗增加10.肌肉骨骼和结缔组织异常非常常见： 肢体疼痛常见： 肌肉痛性痉挛不常见： 肌痛，关节痛未知： 背部痉挛/疼痛*11.代谢及营养异常常见： 高胆固醇血症不常见： 血钙高与 2.76 mmol/L，高尿酸血症罕见： 血钙高与 3.25 mmol/L12.血管疾病常见： 低血压13.全身性和注射部位异常常见： 疲乏、胸痛、无力，注射部位一过性轻微反应，包括：疼痛、肿胀、红斑、局部擦伤、瘙痒和注射部位轻微出血。不常见： 注射部位红斑、注射部位反应罕见： 注射后短时间内可能发生的过敏反应：急性呼吸困难/面部水肿、全身性荨麻疹、胸痛、水肿（主要为外周）14. 神经系统异常常见： 抑郁*曾有在注射后数分钟内发生严重背部痉挛或疼痛的报告在临床试验中，下列反应的报告率与安慰剂相比 ≥ 1%：眩晕、恶心、肢体疼痛、头晕、抑郁、呼吸困难。重组特立帕肽升高血清尿酸浓度。在临床试验中,使用重组特立帕肽组中有 2.8% 的患者血清尿酸浓度高于正常水平的上限，安慰剂组中有 0.7% 的患者高于上限。然而，高尿酸血症没有导致痛风，关节痛或尿石症发生率的增加。在一项大型的临床试验中，接受重组特立帕肽治疗的患者中，在 2.8% 的女性中检测到与重组特立帕肽有交叉反应的抗体。通常情况下，在接受重组特立帕肽治疗 12 个月后初次检测到抗体并在治疗停止后抗体消失。没有超敏反应和过敏性反应发生的证据，并且对血钙和骨矿物质密度（BMD）的反应也没有影响。在临床试验研究中出现一例可能与药物有关的心肌梗死，该项临床试验研究是一项 I 期的开放、多中心、活性药对照、随机的非住院患者的临床研究，在 24 周的治疗期中对重组特立帕肽（20 μg/天）和降钙素（200IU/天）治疗男性和绝经后妇女骨质疏松症进行比较，共入组 364 名患者（女性 329 名，男性 35 名）。

对本品或本品任何辅料过敏者。妊娠及哺乳期妇女。高钙血症患者。严重肾功能不全患者。除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨路代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和 Paget's 病）。不明原因的碱性磷酸酯酶升高。之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。本品的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。

血钙正常的患者注射本品后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂重组特立响肽后 4 到 6 小时之间达到峰值并在 16 到 24 小时内回到基线水平。治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。因此如果需要从患者中采集血样，应在本品最近一次射 16 小时后进行。本品可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。尚未进行本品在活动性尿石症患者中应用的研究。因为本品有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用本品。在本品的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射 4 小时后发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于俯卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。中度肾功能不全的患者应慎用本品。肝功能不全患者应在医生指导下慎用。包括绝经前妇女在内的青年人群中应用本品的经验有限。在这类惠者中只有获益明显大于风险时才考虑使用本品。有生育能力的妇女应在使用本品时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用本品。对大鼠的研究提示重组特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后的阶段，发先骨肿瘤和骨肉瘤的病例报道很少。其与重组特立帕肽使用的因果关系尚不清楚。骨肉瘤的长期监测研究正在进行。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的 24 个月。对驾驶和操作机器的影响未进行本品对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到瞬时的直立性低血压或眩晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。

药理毒理部分内容来自文献资料。药理作用内源性甲状旁腺激素（PTH, 84 氨基酸）是骨骼和肾脏中钙及磷代谢的主要调节者。PTH 的生理功能包括调节骨代谢、肾小管钙和磷重吸收以及小肠钙吸收。重组特立帕肽是重组的人甲状旁腺激素 N 末端 1-34 氨基酸残基的多肽

。PTH 和重组特立帕肽的生理功能需通过与特殊高亲和力细胞表面受体的结合来实现调节的作用。重组特立帕肽和 PTH 的 N-末端 34 个氨基酸与这些具有相同亲和力的受体相结合，对骨骼和肾脏具有相同的生理功能。重组特立帕肽无法实现在骨骼或者其他组织中的积聚。重组特立帕肽对于骨骼的作用取决于全身暴露形式。每天给予重组特立帕肽能够通过刺激成骨细胞，使成骨细胞的活性优于破骨细胞的活性来刺激小梁骨和皮质骨（骨膜和/骨内膜）表面的骨质形成。在猴试验中，重组特立帕肽通过刺激皮质骨和松质骨中新骨质的形成，改善骨梁微结构，增加骨量和强度。在人体中重组特立帕肽的合成作用表现在能够增加骨骼积聚，增加骨质形成和吸收，以增加骨强度。与此相反，内源性 PTH 的持续性过量（当发生在甲状旁腺功能亢进时）对于骨骼可能是有害的，刺激骨吸收超过骨质形成。

据国外文献报道：重组特立帕肽经肝脏消除并且可在肝外清除（女性约为 62L/hr.男性约为 94L/hr）：分布容积约为 L.7L/kg；皮下给药时本品的半衰期约为 1 小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。目前尚未进行重组特立帕肽代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代谢主要是在肝脏和肾脏中进行。

遗传毒性重组特立帕肽 Ames、小鼠淋巴瘤细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性

雄性大鼠交配前和雌性大鼠从交配前到妊娠第 6 天，皮下注射重组特立帕肽 30、100、300 μg/kg/日（按体表面积计算为人用量 20 μg 的 16~160 倍），未见重组特立帕肽对生育能力的影响。

妊娠小鼠于器官形成时期皮下注射 8~267 倍人用量的重组特立帕肽。当剂量 ≥ 人用量的 60 倍时，胎仔骨骼变异或异常的发生率增加（肋骨折断、椎骨或肋骨增多）。妊娠大鼠于器官形成时期皮下注射 16~540 倍人用量的重组特立帕肽，胎仔未见异常。

妊娠大鼠于器官形成时期皮下注射重组特立帕肽直至哺乳期，当剂量 ≥ 人用量的 120 倍时（以体表面积μg/m2 计算 0，雌性子代出现轻度生长迟滞。母体大鼠剂量为人用量的 540 倍时，雄性子代出现轻度生长迟滞，雄性和雌性子代均出现运动协调性降低。当小鼠或大鼠的剂量分别达到人用量的 8 或者 16 倍时，未见对发育或生殖的影响。致癌性以 Fischer344 大鼠进行了两项致癌性试验。第一项：2 月龄雄性和雌性大鼠皮下注射重组特立帕肽 5、30、75 μg/kg/日，连续给药 2 年，3 个剂量分别高于人皮下注射剂量 20 μg 的 3、20、60 倍的全身暴露按（AUC 计算）。在雄性和雌性大鼠出现明显的与重组特立帕肽剂量相关的骨肉瘤、罕见的恶性骨肿瘤的发生率增加。所有剂量组均观察到骨肉瘤，高剂量组的骨肉瘤发生率达到 40%~50%。重组特立帕肽在两种性别大鼠中引起剂量相关性的骨母细胞瘤和骨瘤增加。对照组大鼠则未发生骨肉瘤、骨母细胞瘤或者骨瘤。大鼠发生的骨肿瘤伴随骨量和局灶性造骨细胞增生的大幅增加。第二项：该试验的目的是确定给药时间和动物年龄对骨肿瘤形成的影响。雌性大鼠在 2-26 月龄间皮下注射 5 和 30 μg/kg（按 AUC 计算,相当于人 20 μg 暴露量的 3~20 倍），可见骨肉瘤、骨母细胞瘤、骨瘤的发生率具有剂量和暴露时间依赖性。未成熟的 2 月龄大鼠剂量为 30 μg/kg/日给药 2 年，或剂量为 5、30 μg/kg/日给药 6 个月，可见骨肿瘤。发育成熟的 6 月龄大鼠给予 30 μg/kg/日连续 6 个月或 20 个月，也可见骨肿瘤。发育成熟的 6 月龄大鼠给予 5 μg/kg/日连续 6 个月或 20 个月未见肿瘤。本试验未见成熟和未成熟的大鼠给子重组特立帕肽后骨肿瘤形成易感性存在差异。不能确定上述动物试验结果与人之间的相关性。骨骼成熟的去卵巢雌猴每日皮下注射重组特立帕肽 5 μg/kg 连续 18 个月，停药后观察 3 年。按 AUC 计算，5 μg/kg 剂量的全身暴露约为人皮下注射 20 μg 全身暴露量的大约 6 倍，所有动物进行影像学和组织学评估,均未发现骨肿瘤。

上海联合赛尔生物工程有限公司

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