注射用重组葡激酶

本品主要成份及其化学名称为:重组葡激酶本品从金黄色葡萄球菌溶原性转换噬菌体α中,经初级克隆,次级克隆,测序,合成引物,通过 PCR 扩增分离得到葡激酶基因。辅料为:人血白蛋白。分子量:13950-17050Dal

5 mg/250，000 单位(AU)/瓶。

适用于成人由冠状动脉血栓引起的急性心肌梗塞溶栓治疗。本品应在症状发生后，尽可能早期使用。

r-Sak 只能静脉滴注。取本品 500，000 单位(AU)用生理盐水 50 ml 溶解后，30 分钟内静脉滴入，给药前先静脉注射肝素钠 60U/kg，给药后用静脉输液泵滴注肝素钠，第 1 小时 12U/kg，以后按 aPTT 维持在 50～70 秒为标准调整肝素剂量，最高剂量不超过 1000U/h，维持 48 小时，此后皮下注射低分子肝素 7500U，每 12 小时一次，连续 3 天。另外，在 r-Sak 静脉滴入前嚼服阿司匹林 0.3 g，以后每天 0.3 g，一天一次，晨服，直至出院。

本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

下表所列是本品在两次不同期试验中不良反应的发生比例。与药物相关的不良反应发生率 1 mg = 50，000AU 活性单位1.出血是使用 r-Sak 的患者最容易出现的不良反应，本品在临床试验中，出血发生率为 24％。部分病人于穿刺部位可发生皮肤瘀斑，还可出现内脏出血包括胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道甚至颅内出血。如果发生难以控制的大出血，应立即停止滴注 r-Sak，输入 6 一氨基己酸等抗纤溶药物，并立即输入新鲜血浆或全血。2．偶尔发生发热、寒战、皮疹、发痒和低血压等过敏反应。如发生低血压可暂缓滴注速度。过敏性休克极少发生，轻微的过敏反应可不中断 r-Sak 的输注，严重反应需立即停止输注。并静注抗组织胺药物和糖类皮质激素。3．其他反应，心律失常可发生于治疗心肌梗塞病例，例如心动过缓、心动过速、室性早博或室颤等。溶栓后因血栓脱落有时可发生栓塞性并发症，如肺栓塞、脑栓塞。也可偶发胆固醇栓塞及溶血性贫血。

1．两周内曾有碰撞或外伤史、外科手术史、不能实施压迫的血管穿刺、分娩史及器官活体组织检查史者。2．两周内发生过胃肠道或泌尿道出血、糖尿病性出血性视网膜病，及其它活动性出血者。3．脑血管意外史。4．高血压患者经治疗后在溶栓前，收缩压 ≥ 180 毫米汞柱和(或)舒张压 ≥ 110 毫米汞柱。5．止凝血功能障碍。6．颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤。7．中、重度肝肾疾病。8．左心血栓，如二尖瓣狭窄伴心房纤颤，感染性心内膜炎。9．急性心包炎。10．妊娠。11．对葡激酶过敏。

1．作为急性心肌梗塞的溶血栓治疗，应该在症状开始后尽早使用，临床研究结果表明，症状出现后 6 小时内用药的疗效优于 6～12 小时用药。不推荐用于发病时间超过 12 小时者。2．在溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点(如导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部分)，如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免(如颈静脉或锁骨下静脉)。3．用药期间如必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，便于压迫止血。穿刺后至少压迫 30 分钟，敷料加压包扎，反复观察有无渗血。4．用药期间患者应尽量避免肌肉注射和非必须的搬动。

(1)脑血管疾病；(2)败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘；(3)高龄者(>65 岁)；(4)患者长期使用口服抗凝剂(如华法林等)；(5)潜在的难以止血的部位出血，或可能明显增加出血机会的各种情况。6．在使用 r-Sak 两周后，由于可能产生中和抗体，故不宜再次使用 r-Sak。如再发生梗塞，则应采用其他溶栓药物。7．已溶解的冻干 r-Sak，必须在 6 小时内应用。8．药瓶破裂、注入溶液后溶解不全或有异物，则禁止使用。

本品为利用基因重组技术生产的重组葡激酶(r-Sak)，具有溶栓作用。其溶栓作用的机理为：r-Sak 与血浆中纤溶酶原形成复合物，激活纤溶系统，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，特异性地降解纤维蛋白，使血栓溶解。猪冠状动脉血栓溶解试验显示，r-Sak 对冠脉血栓有溶解作用，能缩小冠脉血栓面积，减少心肌缺血程度和心肌缺血范围，降低 CK、CK-MB、LDH 活性，缩短优球蛋白溶解时间，明显延长出血时间，对纤溶蛋白原含量无明显影响，在溶栓时不伴有明显的纤溶蛋白原降解作用。

动物药代动力学分布及代谢：大鼠静注 r-Sak428 μg/kg 剂量后，药物立即进入血液循环，而后分布到各组织脏器中，组织分布含量较高的器官除血液外，于肾、脾、肝、心、胃等其他组织中含量均很低，在所有组织中给药后 5 分钟含量最高，随时间延长，而逐渐下降，尿和胆汁是主要排泄途径，给药 428 μg/kg 剂量后，24 小时尿累计排泄量为 50.08%，粪便为 2.75%，胆汁居中为 8.89%，原形物分析结果血浆中原形药物占 90% 以上，尿中原形物占 70% 以上。采用同位素示踪法，对大鼠静注 142.8、428、1286 μg/kg 三种剂量的 r-Sak 药代动力学研究表明，浓度--时间曲线符合二室模型的特征，半衰期分别为 0.0479、0.0472、0.0489hr，浓度--时间曲线下的面积(AAUC)分别为 3.507、8.352、38.415 μg/ml.hr，与剂量呈正相关，相关系数 r = 0.98。人体药代动力学对健康中国受试者进行 I 期临床药代动力学研究，受试者体重范围 55～73 Kg，平均 62.72±5.4 Kg，静脉给予 r-Sak10 mg／人，剂量范围 0.137～0.182 mg／Kg，平均 0.160±0.013 mg／Kg。试验结果表明，r-Sak 以匀速在 30 分钟静脉滴入后，15 分钟内能在体内迅速分布，30 分钟时血药浓度为最高，其药代动力学特征符合二室模型。

中心室分布容积(Vc)：4.45±1.62 L血药浓度一时间曲线下面积(AUC0-270)：89935±13228 min ng／ml药物总清除率(CL)：6.30±1.05 L／h分布相半衰期：13.30±2.06 min消除相半衰期：67.94±21.39 min

进行了 I 期、Ⅱ期及开放试验。I 期临床完成了健康人耐受和药代动力学试验。Ⅱ期临床试验为随机、单盲、对照试验。治疗组用 r-Sak15 mg，对照组用国产重组链激酶(r-Sk)。本试验入选 131 例急性心肌梗塞患者，其中 r-SaK 试验组 68 例，r-SK 对照组 63 例；试验组和对照组接受静脉溶栓治疗距发病的平均时间(4.10±2.07 小时，4.28±2.53 小时)无显著差异，血管开通率临床判断结果为：试验组的血管开通率(82.35%)显著高于对照组(65.08%)(p = 0.024)；6 小时内溶栓开通率试验组为 84.75%，对照组为 70.00%(p = 0.0641)。6～12 小时溶栓的开通率在试验组为 66.67%，对照组为 46.15%(p = 0.4149)。在接受溶栓后 90 分钟冠状动脉造影，血管开通率在试验组(82.76%)显著高于对照组(52.00%)(p = 0.015)，TIMI3 级两组分别为 72.41%(试验组)和 40.00%(对照组)(p = 0.043)。两组在溶栓前、溶栓后 3 小时及 24 小时测定血浆纤维蛋白原水平，试验组在治疗前后各时间点纤维蛋白原水平无显著变化，而对照组在溶栓后 3 小时纤维蛋白原水平显著下降(p = 0.001)，显示试验药不降低血浆中纤维蛋白原水平，而对照药则会引起其改变。之后又进行了 r-Sak15 mg 开放试验 61 例，r-SaK10 mg 开放试验 104 例(每毫克标定为 50，000AU 活性单位，以下相同)，开放试验采取扩大的多中心试验，本试验中，r-Sak 15 mg 剂量组和 10 mg 剂量组虽属非同期和非随机对照试验，但由于两组临床基线资料相似，可比较两种剂量的溶栓效果和安全性。研究结果为：可供评价的 15 mg 剂量组病例数为 129 例，10 mg 组为 104 例，临床判断血管开通率 r-Sak15 mg 剂量组为 81.1%，10 mg 剂量组为 77.9%，冠状动脉造影血管开通率 r-Sak 15 mg 剂量组为 78.9%(TIMI3 级 68.4%)，10 mg 剂量组为 78.6%(TIMI3 级 69.0%)，两剂量组结果相似。出血性不良反应 r-SaK 10 mg 剂量组(24.0％)低于 15 mg 剂量组(42.6%)，低剂量组皮肤、粘膜、泌尿道、消化道及呼吸道出血均有所降低。脑出血两剂量组相似(r-Sak15 mg 组 2 例和 10 mg 组 2 例分别为 1.6% 和 1.9%)。在 15 mg 剂量组共死亡 8 例，死亡原因分别是脑出血 2 例，消化道出血 1 例，心源性休克 4 例和猝死 1 例，10 mg 剂量组死亡 9 例，其中 5 例死于心源性休克，3 例死于心源性猝死，1 例为溶栓后脑血管意外。试验结果表明，r-Sak 是一种较为安全和有效的静脉溶栓剂。r-Sak 剂量从 15 mg 减为 10 mg，血管开通率并不降低，而出血并发症却有减少倾向，故推荐 r-Sak 用于 AMI 静脉溶栓治疗的剂量以 10 mg 为宜。在选用 r-Sak 溶栓治疗前，应注意有出血倾向的高危患者，避免发生严重出血事件。

重复给药毒性：大鼠连续 30 天腹腔注射 r-Sak 54 × 104U／kg、170 × 104U／kg 和 537 × 104U/kg，结果小剂量组未见到明显毒性反应，中、大剂量组可见凝血酶时间延长，AST 和 ALT 升高，其改变在停药后 2 周恢复。恒河猴静脉注射 r-Sak 8.14 × 10U／kg，27 × 104U／kg 和 84 × 104U／kg，每天一次，连续 30 天，结果小剂量组未见到明显毒性反应，中、大剂量组可见凝血酶时间明显延长，其它未见异常。遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌致突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

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