注射用阿昔洛韦

本品的主要成份为阿昔洛韦。化学名称：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤。

分子式：C8H11N5O3分子量：225.21辅料：氢氧化钠

0.25g

1. 单纯疱疹病毒感染：用于免疫缺陷者初发和复发性粘膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防；也用于单纯疱疹性脑炎的治疗。2.带状疱疹：用于免疫缺陷者严重带状疱疹病人或免疫功能正常者弥散型带状疱疹的治疗。3. 免疫缺陷者水痘的治疗。

仅供静脉滴注，每次滴注时间在 1 小时以上。

1. 重症生殖器疱疹初治，按体重一次 5 mg/kg（按阿昔洛韦计，下同），一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 5 日。2. 免疫缺陷者皮肤粘膜单纯疱疹或严重带状疱疹，按体重一次 5-10 mg/kg，一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 7-10 日。3. 单纯疱疹性脑炎，按体重一次 10 mg/kg，一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 10 日。成人一日最高剂量按体重为 30 mg/kg，或按体表面积为 1.5 g/m2，每 8 小时不可超过 20 mg/kg。

1. 重症生殖器疱疹初治，婴儿与 12 岁以下小儿，按体表面积一次 250 mg/m2（按阿昔洛韦计，下同），一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 5 日。2. 免疫缺陷者皮肤粘膜单纯疱疹，婴儿与 12 岁以下小儿，按体表面积一次 250 mg/m2，一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 7 日，12 岁以上按成人量。3. 单纯疱疹性脑炎，按体重一次 10 mg/kg，一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 10 日。4. 免疫缺陷者合并水痘，按体重一次 10 mg/kg 或按体表面积一次 500 mg/m2，一日 3 次，隔 8 小时滴注 1 次，共 10 日。小儿最高剂量为每 8 小时按体表面积 500 mg/m2。药液的配制：取本品 1 瓶（250 mg），加入 5 mL 注射用水或 0.9% 氯化钠注射液，充分摇匀成溶液后，再用 0.9% 氯化钠注射液稀释至至少 100 mL。（临用现配）。本品不可用含苯甲醇的稀释液稀释。急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾功能衰竭。血液透折：6 小时的血液透析使血药浓度下降 60%，因此病人的用药剂量应在每次透析后予以追加调整。腹膜透析：无需在给药期间调整剂量。

儿童中虽未发现特殊不良反应，但应慎用。新生儿不宜以含苯甲醇的稀释液配制滴注液，否则易引起致命性的综合征，包括酸中毒、中枢抑制、呼吸困难、肾功能衰竭、低血压、癫痫和颅内出血等。

在 4951 例病例中，出现不良反应包括实验室检查异常者 228 例（4.60%）。主要症状为：ALT（GPT）升高的有 51 例（1.03%），AST（GOT）升高的有 41 例（0.82%），恶心的有 22 例（0.44%），呕吐的有 15 例（0.30%）。1. 严重不良反应以下症状可能不经常发生，应密切观察，如发现异常，应采取适当措施，如停药。①过散性休克、过敏反应（呼吸困难（0.06%）、血管神经性水肿等）。②全细胞减少症（频率未知注 1））、粒细胞缺乏症（频率未知注 1））、血小板减少症（频率未知注 1））、弥散性血管内凝血（DIC）（0.02%）、血小板减少性紫癜（频率未知注 1））。③急性肾损害、肾小管间质性肾炎（频率未知注 1））。④精神神经系统症状：意识障碍（昏迷）、谵妄、妄想、幻觉、精神错乱、痉挛、癫痫发作、麻痹、脑病等（0.2%）。⑤中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮肤粘膜眼综合症（Stevens-Johnson 综合征）（频率均未知注 1））。⑥呼吸抑制（频率未知注 1））、呼吸暂停（0.02%）。⑦间质性肺炎（频事未知注 1））。⑧肝炎、肝功能障碍、黄疸（所有频率未知注 1））。⑨急性胰腺炎（频率未知注 1））。2. 其他不良反应使用本品可能出现下表中的症状，如发现任何异常，应采取适当措施，如降低剂量或停药。注 1）不良反应的发生频率尚不明确。注 2）如果出现该症状，应停药。

对阿昔洛韦或盐酸伐昔洛韦过敏者禁用。

1. 用法用量相关注意事项对于有肾损害或肾功能不全的患者、老年人，易发生精神神经系统的不良反应，因此应注意延长给药间隔或降低给药剂量。给药间隔及给药剂量的调整标准如下表所示：2. 慎重给药（下列患者应慎用本品）（1）肾损害患者（易产生精神神经系统的不良反应，可造成死亡），用药前或用药期间应检查肾功能。对接受有潜在的肾毒性药物的病人使用阿昔洛韦时应特别注意，因为这可能增加肾功能障碍的危险性，以及增加可逆性的中枢神经系统症状。（参见

、

和

）（2）肝损伤患者（有增加肝损伤的危险性）。（3）老年人（易发生精神神经系统的不良反应）。（参见

、

和

）（4）免疫功能不全的患者接受阿昔洛韦治疗时，可发生血栓形成、血小板减少性紫癫、溶血、尿毒症综合症（TT；/HUS），并可导致死亡。（5）以下情况需考虑用药利弊：脱水患者，本品剂量应减少。严重肝功能不全者、对本品不能耐受者、精神异常或以往对细胞毒性药物出现精神反应者，应用本品易产生精神症状，需慎用。3. 使用时的注意事项（1）静脉流注时宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害的病例可达 10%，并勿使之漏至血管外，以免引起注射部位疼痛及静脉炎。（2）本药物为碱性，pH 等变化可能会导致配伍变化，因此应尽量避免与其他药物共同滴注。制备好的溶液应立即使用，剩余溶液应丢弃。另外，在用不同稀释液稀释时可能出现白色浑浊或结晶，出现这种情况请勿使用。不应冷却制备的溶液与稀释液，否则会导致药物析出，产生沉淀。（3）肥胖患者的剂量应按标准体重计算。需要剂量调整时，可根据肌酐清除率调整。（4）静脉滴注后 2 小时，尿药浓度最高，此时应给病人充足的水，防止药物沉积于肾小管内。4. 其他注意事项（1）仅供静脉滴注。（2）目前尚无带状疱疹急性发作超过 72 小时才开始治疗的研究资料，在使用本品治疗时，越接近发病初期效果越好，因此发病早期应及时使用。（3）当药物的暴露量增加时，发生精神神经系统不良反应和肾功能障碍的风险很高，对于肾功能不全、肾损害患者和老年人，应调整给药间隔和剂量，监测下给药。一般出现精神神经系统症状时，停药后可恢复。（参见

和

）（4）对于有肾损害或肾功能不全、老年等易出现脱水症状的患者，在给药时应摄入充足的水。（参见

）（5）使用本品治疗期间可能发生意识障碍等不良反应，应明确告知患者进行汽车驾驶等机械操作的危险性。对于肾功能障碍患者，更易发生意识障碍，要注意根据患者的状态进行必要的警告。（参见

）（6）在小鼠骨髓微核试验中发现，高剂量药物（小鼠腹腔给药，180 mg/kg 或更高）可诱导染色体畸变。（Ames 试验和小鼠显性致死试验均为阴性。在小鼠骨髓微核试验中，按体重一次 180 mg/kg、360 mg/kg、720 mg/kg 腹腔给药，微核出现频率呈剂量相关性增加。）（7）对 7 例有高度肥胖的女性（标准体重的 203±20.6%）按体重 5 mg/kg 给药，与 5 例标准体重的女性（标准体重的 96.3±15.4%）相比，阿昔洛韦血药浓度（Cmax 及给药后 12 小时的浓度）约为两倍，但药物的清除率和分布容积无差异。有报道严重肥胖的患者使用本品时，应按标准体重的剂量给药。（8）对更昔洛韦过敏者也可能对本品过敏。（9）水痘：对于健康儿童而言，水痘为自限性的轻度到中度疾病，而青少年和成人则比较严重。治疗应在水痘急性发作 24 小时内进行，尚无发病后期才开始治疗的有效治疗资料。（10）本品对生殖器疱疹感染不能根除病毒。对单纯疱疹病毒的潜伏感染和复发无明显效果。没有资料证明本品是否能阻止病毒传染给他人。因为生殖器疱疹是性传播疾病，患者应避免接触患者，并避免性交，以免感染配偶。生殖器疱疹也能在没有症状时传染，通过无症状的病毒排出。如果发现生殖器疱疹复发，病人应该在发现第一个症状或体征时立即治疗。由于女性生殖器疱疹患者大多容易患宫颈癌，因此患者至少应一年检查一次，以早期发现。（11）严重免疫功能缺陷者长期应用本品治疗后可能引起耐药。如果单纯疱疹患者应用本品后皮肤损害不见改善者应当测试病毒对本品的敏感性。（12）患者须知：如果感到有严重或令人烦恼的不良反应，已怀孕或准备怀孕，准备哺乳的妇女，或有其它问题的病人，应咨询医生，在医生的指导下合理用药。

阿昔洛韦为合成的核苷类抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒 I 型（HSV-1）、II 型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用。由于阿昔洛韦对 HSV 和 VZV 编码的胸苷激酶（TK）具有亲和力，使得其对病毒的抑制活性具有较高的选择性。此酶可将阿昔洛韦转化成阿昔洛韦单磷酸盐，即核苷类似物。单磷酸盐进一步被细胞中的鸟苷酸激酶转化成二磷酸盐，再通过细胞中的多种酶转变为三磷酸盐，在体外，阿昔洛韦三磷酸盐中止疱疹病毒 DNA 复制，通过以下三种方式完成：1）竞争性地抑制病毒 DNA 聚合酶；2）掺入并终止正在延长的病毒 DNA 链：3）病毒 DNA 聚合酶失活。阿昔洛韦对 HSV 的抗病毒活性比对 VZV 的抗病毒活性更强，这是因为 HSV TK 的磷酸化效力更高。

尚未确立 HSV 对抗病毒药物的体外敏感性与在人体中治疗的临床反应之间的定量关系，且病毒敏感性试验尚未标准化。敏感性试验结果（在细胞培养中，抑制 50% 病毒生长所需的药物浓度，即 IC90）因受多种因素影响而会有较大差异。采用空斑减数试验测定的对 HSV 分高株的 IC90范围分别为 0.02-13.5 μg/mL（HSV-1）和 0.01-9.9 μg/mL（HSV-2）。阿昔洛韦对大多数 VZV 实验室适应株和临床分离株的 IC90为 0.12-10.8 μg/mL。阿昔洛韦还显示出对 VZV 的 0ka 疫苗株的抑制活性，平均 IC90为 1.35 μg/mL。

病毒 TK 和/或 DNA 聚合酶的质变和量变可导致 HSV 和 VZV 对阿昔洛韦产生耐药性。从免疫功能低下者尤其是晚期 IV 感染者中分离的 HSV 和 VZV 临床分离株，已发现对阿昔洛韦的敏感性降低。虽然迄今为止从这些患者中分离得到的大多数阿昔洛韦耐药突变体都是 TK 缺陷突变体，但已分离得到涉及病毒 TK 基因（TK 不全和 TK 改变）和 DNA 聚合酶的其他突变体。在婴幼儿和免疫功能低下的成人中，TK 阴性突变体可能会导致严重疾病。在治疗时，对于临床反应不佳的患者，应考虑病毒对阿昔洛韦耐药的可能性。

1. 吸收健康成人按 5 mg/kg 和 10 mg/kg 静脉滴注 1 小时后，血消除半衰期约为 2.5 小时，全身清除率为 336.6 ± 26.9 mL/min，稳态分布容积为 47.0±3.7。每日 3 次，隔 8 小时静脉滴注一次，每次滴注 1 小时以上，按 5 mg/kg 或 10 mg/kg 静脉滴注结束时的血浆浓度分别为 5.6-9.2 μg/mL、8.3-13.9 μg/mL，每次滴注开始后 8 小时的血浆浓度分别为 0.5 或 0.8-1.3 μg/mL。2. 分布（1）疱疹病毒感染患者用药时，疱疹液中的阿昔洛韦浓度与血浆中浓度相当，脑脊液中阿昔洛韦浓度约为血浆中浓度的 1/2。（2）口服阿昔洛韦 200 mg，每日 5 次，乳汁中阿昔洛韦的浓度为血浆中浓度的 0.6-4.1 倍，最大值约为 1.31 μg/mL（服用 200 mg 3 小时后）。3. 代谢和排泄健康成人以 5 mg/kg 或 10 mg/kg 静脉滴注 1 小时，48 小时内有 68.6% 或 76.0% 的阿昔洛韦以原形由尿排泄。主要的尿代谢物是 9-羧甲氧基甲基鸟嘌呤（约占剂量的 7%）。在体外，阿昔洛韦是 OAT1 或 OAT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物。4. 肾功能不全患者的药代动力学对于严重肾功能不全的患者，按 2.5 mg/kg 滴注 1 小时，平均血浆半衰期约 19.5 小时。此外，血液透析 6 小时后血浆浓度降低约 60%。肾功能不全患者的阿昔洛韦体内半衰期延长，全身清除率降低。根据这些结果，计算出与患者肾功能相对应的给药间隔和减量标准（参见

）。5. 儿童的药代动力学儿童和成人的药代动力学比较如下表所示。对于儿童患者，以 250 mg/m2或 500 mg/m2（约相当于 5 mg/kg 或 10 mg/kg）的剂量静脉滴注 1 小时后的最大血浆浓度为 10.3 μg/mL 或 20.7 μg/mL，药代动力学与成人相似。在新生儿患者中，血浆半衰期约为成人和儿童的 1.5 倍，但以 5 mg/kg 或 10 mg/kg 的剂量静脉滴注 1 小时后的最大血浆浓度为 6.8 μg/mL 或 13.8 μg/mL，几乎与成人和儿童相同。儿童和成人的药代动力学比较Vdss：稳态分布容积

以下数据描述参考人每天 5 次口服 800 mg（治疗带状疱疹）和每天 5 次口服 200 mg（治疗生殖器疱疹）时测得的血浆阿昔洛韦稳态峰浓度，动物试验中的血药浓度以人高剂量和低剂量给药方案下阿昔洛韦暴露量的倍数表示。

阿昔洛韦进行了 16 项体外和体内遗传毒性试验，其中 5 项为阳性。

阿昔洛韦对小鼠（450 mg/kg/天，经口给药）和大鼠（25 mg/kg/天，皮下注射）的生育力或生殖功能无损害。小鼠和大鼠试验的血药浓度分别为人体的 9-18 倍和 8-15 倍。大鼠和兔给予更高剂量阿昔洛韦（50 mg/kg/天，皮下注射，人暴露量的 11-22 倍和 16-31 倍）时，可见着床率降低，但窝仔数不受影响，在大鼠围产期毒性试验中，皮下注射阿昔洛韦 50 mg/kg/天，平均黄体数、总着床数和存活胎仔数均有统计学意义的降低。犬连续 1 个月静脉注射阿昔洛韦 50 mg/kg/天（人暴露量的 21-41 倍）或连续一年经口给予阿昔洛韦 60 mg/kg/天（人暴露量的 6-12 倍）均未见睾丸异常。大鼠和犬在更高剂量下可见睾丸萎缩和精子减少。小鼠、兔和大鼠在器官发生期分别给予阿昔洛韦 450 mg/kg/天（经口）、50 mg/kg/天（皮下注射或静脉注射）和 50 mg/kg/天（皮下注射）均未见致畸作用，其血浆暴露量分别为人的 9-18、16-106 和 11-22 倍。

在大鼠和小鼠终生给药的致癌性试验中，每日一次经口给予阿昔洛韦最高剂量达 450 mg/kg，给药组肿瘤发生率与对照组相比未见统计学差异，亦未见缩短肿瘤潜伏期。小鼠和大鼠的最大血浆浓度分别为人的 3-6 倍和 1-2 倍。

湖北科益药业股份有限公司

湖北科益药业股份有限公司