注射用阿替普酶

活性成份：注射用阿替普酶。辅料：L-精氨酸、磷酸，聚山梨酯 80 及氮气。

20 mg/支，20 mg 包装盒内有一个含 20 mg 活性成份（干粉总重 933 mg）的小瓶及一个内装 20 mL 注射用水的注射用小瓶。50 mg/支，50 mg 包装盒内有一个含 50 mg 活性成份（干粉总重 2333 mg）的小瓶及一个内装 50 mL 注射用水的注射用小瓶。

1.急性心肌梗死-对于症状发生 6 小时以内的患者，采取 90 分钟加速给药法（参见

）。-对于症状发生 6-12 小时以内的诊断明确的患者，采取 3 小时给药法（见

）。本品已被证实可降低急性心肌梗死患者 30 天死亡率。2. 血流不稳定的急性大面积肺栓塞可能的情况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。尚无证据显示对与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率有积极作用。3.急性缺血性脑卒中必须预先经过恰当的影像学检查（如头颅 CT 扫描或者其他对出血敏感的影像学诊断方法）排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发生后的 4.5 小时内尽快进行治疗。治疗效果具有时间依赖性，越早治疗，获益的可能越大。

应在症状发生后尽早给药。按以下指导剂量给药。1. 急性心肌梗死a）对于在症状出现 6 小时以内的患者，采取 90 分钟加速给药法。

体重在 65 kg 以下的患者，给药总剂量应按体重调整，见下表。b）对于症状出现 6-12 小时以内能够开始治疗的急性心肌梗死患者，采取 3 小时给药法。

根据目前 ST 段抬高型急性心肌梗死的治疗指南，使用推荐的抗血栓药物。2. 急性大面积肺栓塞

本品 100 mg 应持续 2 小时静脉滴注。最常用的给药方法为：

静滴本品后，当 aPTT 值低于正常上限两倍时，应给予（或再次给予）肝素。肝素剂量应根据 aPTT 值调整，需维持 aPTT 值在 50-70 秒（参考值的 1.5-2.5 倍）。3. 急性缺血性脑卒中治疗必须由神经科医师进行（参见

和

）。推荐总剂量为 0.9 mg/kg 体重（最大剂量为 90 mg），总剂量的 10% 作为初始静脉推注剂量，随后立即静脉输注剩余剂量，持续 60 分钟。在症状出现的 4.5 小时内要尽早开始治疗（参见

）。治疗效果具有时间依赖性，越早治疗，治疗效果可能越好。急性缺血性脑卒中的给药剂量表*第 1 支和第 2 支注射器的输注速率均相同。

在症状发生的最初 24 小时内，此治疗方案与肝素或血小板聚集抑制剂（例如，阿司匹林）合用的安全性和有效性尚未进行充分研究。由于增加出血风险，因此在本品治疗后的 24 小时以内应避免静脉给予肝素或使用血小板聚集抑制剂（例如，阿司匹林）。若给予肝素以防治其它症状（如预防深静脉栓塞发生），则剂量不得超过 10000 国际单位，并由皮下注射给药。给药方法配置溶液应进行静脉给药，并在配置后立即使用。使用说明无菌条件下将一小瓶爱通立干粉（10 mg、20 mg 或 50 mg）按照下列表格所示用注射用水溶解为 1 mg/mL 或 2 mg/mL 的浓度。使用爱通立 20 mg 或 50 mg 包装中的移液套管完成上述溶解操作。如果是爱通立 10 mg，则使用注射器。溶液配制说明（*如果包装盒中不含移液套管，可使用针头和注射器进行溶液配置。）配制好的 1 mg/mL 溶液应通过静脉给药。由于配制的溶液会出现浑浊，因此配制的溶液可用灭菌生理盐水（0.9%）进一步稀释，最小浓度为 0.2 mg/mL。因为可能引起配置溶液浑浊程度增加，不建议继续使用灭菌注射用水或用碳水化合物注射液如葡萄糖对配制的溶液作进一步稀释。本品不能与其它药物混合，既不能用于同一输液瓶也不能应用同一输液管道（肝素亦不可以）。有关制备和处置的更多实践指导见

和

。

本品不能用于 18 岁以下的急性脑卒中患者治疗。

概述本品不良反应的发生频率分类依照 MedDRA 中的定义*。

很常见：>1/10常见：>1/100 和 ≤ 1/10不常见：>1/1000 和 ≤ 1/100罕见：>1/10000 和 ≤ 1/1000非常罕见： ≤ 1/10000频率未知*（不能从现有数据估计）除了治疗脑卒中时发生的颅内出血和治疗心肌梗死时发生的再灌注后心律失常，没有医学依据能够假设爱通立在治疗肺栓塞和急性缺血性脑卒中时的副作用与其治疗心肌梗死时所发生的副作用在数量和程度上有所不同。出血与本品相关的最常见的不良反应就是出血，可导致红细胞比积和/或血红蛋白下降：很常见：治疗急性缺血性脑梗死患者时颅内出血是主要的不良反应（如脑出血，脑血肿，出血性脑卒中，脑卒中的出血性转变，颅内血肿，蛛网膜下腔出血）可达 15%，但不会引起整体死亡率和致残率的增加血管损伤处出血（如血肿）常见：治疗急性心肌梗死和急性肺栓塞患者时发生的颅内出血（如脑出血，脑血肿，出血性脑卒中，脑卒中的出血性转变，颅内血肿，蛛网膜下腔出血）咽部出血胃肠道出血（如胃出血，胃溃疡出血，直肠出血，呕血，黑便，口部出血，牙龈出血）瘀斑泌尿生殖器出血（如血尿，泌尿道的出血）注射部位处出血（穿刺部位处出血，导管放置部位处血肿，导管放置部位处出血）不常见：肺出血（如咯血，胸腔积血，呼吸道出血）鼻出血耳出血罕见：眼出血心包积血腹膜后出血（如腹膜后血肿）频率未知*：实质脏器的出血（如肝脏出血）死亡和永久残疾的报告见于发生脑卒中（包括颅内出血）和其他严重出血事件的患者。如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的 4 小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冰冻血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。通过输注冷沉淀物达到纤维蛋白原的目标值 1 g/L。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。免疫系统异常罕见：过敏（如：过敏反应包括皮疹，荨麻疹，支气管痉挛，血管源性水肿，低血压，休克，或其他与过敏反应有关的症状。）非常罕见：严重的速发过敏反应神经系统异常非常罕见：与神经系统相关的事件（如癫痫发作，惊厥，失语，言语异常，谵妄，急性脑综合症，激越，意识模糊，抑郁，精神病），通常与同时发生的缺血性或出血性脑血管疾病相关心脏系统异常和其他的溶栓药物一样，下列不良事件可由心肌梗死和/或溶栓治疗引起很常见：再缺血/心绞痛，低血压和心力衰竭/肺水肿，常见：心脏停搏，心源性休克和再梗塞不常见：再灌注后心律失常（如心律不齐，期外收缩，1° 至完全的房室传导阻滞，房颤/房扑，心动过缓，心动过速，室性心律不齐，室性心动过速/室颤，电机械分离

）二尖瓣反流，肺栓塞，其他系统组织的栓塞/脑栓塞，室间隔缺损这些事件可能有生命危险甚至导致死亡。再灌注性心律失常可导致心脏骤停，能危及生命，可能需要给予常规的抗心律失常治疗。血管异常罕见：血栓栓塞，可导致相关脏器发生相应后果胃肠道异常罕见：恶心（也发生于心肌梗死症状））频率未知*：呕吐（也发生于心肌梗死症状）未分类的不常见：血压下降频率未知*：体温升高损伤，中毒和操作并发症频率未知*：胆固醇结晶栓塞，可导致相关器官发生相应后果外科和医学程序频率未知*：输血（必要时）*不良反应频率来源于上市后的数据。该频率有 95% 的可能性不大于“罕见”，也有可能会更低。由于这些不良反应不是来源于同一个临床试验数据库（8299 例），因此不能估计频率的精确数值。

本品禁用于-已知对活性物质阿替普酶、庆大霉素（生产工艺中痕量残留）或任一辅料过敏的患者-有高危出血倾向者，如：-目前或过去 6 个月中有显著的出血疾病-已知出血体质-患者接受有效的口服抗凝治疗，如华法令（INR> 1.3）（见

）-显著的或是近期有严重的或危险的出血-已知有颅内出血史或疑有颅内出血-疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态-有中枢神经系统病变史或创伤史（如肿瘤、动脉瘤以及颅内或椎管内手术）-最近（10 天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）-严重的未得到控制的动脉高血压-细菌性心内膜炎或心包炎-急性胰腺炎-最近 3 个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史-出血倾向的肿瘤-严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎-最近 3 个月内有严重的创伤或大手术

-出血性脑卒中病史或不明起因的卒中病史-过去 6 个月中有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的病史，4.5 小时内发生的缺血性脑卒中除外

-出血性脑卒中病史或不明起因的脑卒中病史-过去 6 个月中有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的病史，4.5 小时内发生的缺血性脑卒中除外

-缺血性脑卒中症状发作已超过 4.5 小时尚未开始静脉滴注治疗或无法确知症状发作时间-开始治疗前神经功能缺陷轻微或症状迅速改善-经临床（NIHSS>25）和/或影像学检查评定为严重脑卒中-脑卒中发作时伴随癫痫发作-CT 扫描显示有颅内出血迹象-尽管 CT 扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血-48 小时内曾使用肝素且凝血活酶时间高于实验室正常值上限-有脑卒中史并伴有糖尿病-近 3 个月内有脑卒中病史-血小板计数低于 100x109/L-收缩压高于 185 mmHg 或舒张压高于 110 mmHg，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压在限制范围内-血糖低于 50 mg/dL 或高于 400 mg/dL

本品不能用于 18 岁以下及 80 岁以上的急性脑卒中患者治疗。

必须有足够的监测手段才能进行溶栓/纤维蛋白溶解治疗。只有经过适当培训且有溶栓治疗经验的医生才能使用本品，并且需有适当的设备来监测使用情况。建议在备有标准复苏装置和药物的地点使用爱通立进行治疗。过敏与本品给药有关的免疫-介导的过敏反应可由阿替普酶活性物质、庆大霉素（生产过程中的痕量残留），任一辅料（另见禁忌症章节）或含有天然橡胶（乳胶衍生物）的玻璃瓶瓶塞（爱通立@粉末和无菌注射用水）引起。治疗之后没有观察到与重组人类组织型纤溶酶原激活物分子结合的持续性抗体的形成。本品没有重复用药的系统经验。亦存在非免疫性机制介导的过敏反应风险。血管性水肿系爱通立@最常报告的过敏反应。下述情况可能使该风险升高：用于急性缺血性脑卒中适应症和/或与 ACE 抑制剂合并治疗（参见相互作用章节）。在输注期间和输注后 24 小时内，应对接受任何批准适应症治疗的患者进行血管性水肿监测。如果发生严重的过敏反应（例如，血管性水肿），则应停止输注，并应立即开始适当的治疗。这可能包括气管插管。出血如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的 4 小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冰冻血浆和血小板，每次使用后应进行临床及实验室的再次评估。通过输注冷沉淀物达到纤维蛋白原的目标值 1 g/L。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。老年患者颅内出血的危险增加，因此，对老年患者应仔细权衡使用本品的风险及收益。如同其他所有溶栓剂，应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于以下患者：-较小的近期损伤，如活组织检查、主要血管的穿刺、肌肉注射及复苏时采用的心脏按压；-在

中未曾提及的出血倾向；避免使用硬质导管。

当在对产品进行适当的抗凝血活性检测中发现没有临床相关活性时，可以考虑应用本品，如维生素 K 拮抗剂 INR ≤ 1.3，或其他相关的测试显示结果在正常上限内。儿科人群到目前为此，本品用于儿童和青少年的经验还很有限。可溯源性为了提高生物药品的可溯源性，应在患者病例中明确记录给药产品的商品名和批号。

本品的用量不应超过 100 mg，否则颅内出血的发生率可能增高。应确保本品的剂量遵从

中的规定。应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于收缩压高于 160 mmHg 的患者。

合并 GPIlb/llla 拮抗剂的治疗可增加出血的危险血栓栓塞溶栓药物的使用可以增加左心血栓患者（如二尖瓣狭窄或房颤）血栓栓塞事件的风险。

特别注意只有已经过神经专科培训的且有经验的医师才能进行相应治疗。通过远程诊断方法证实的适应症或许也可被认为是合适的。特殊注意事项，收益/风险比可能下降：出血颅内出血是主要的不良事件（约 15% 的患者）。但是，这不表明会增加整体的致残率和致死率。与治疗其他适应症相比，本品用于急性缺血性脑卒中治疗时颅内出血的风险显著增加，因为出血主要发生在梗塞部位。需特别注意以下情况：-所有

中包括的事项以及所有可能增加出血风险的情况-预先经阿司匹林治疗的患者可能有更大的脑出血的风险，尤其是在症状发生后没有及时给予本品治疗的。在这种情况下，本品的用量不得超过 0.9 mg/kg 体重（最大剂量 90 mg）。如果症状发生已超过 4.5 小时，则患者禁止再用本品治疗（见

），因为会有不良的收益/风险比值，主要基于以下情况：-随着时间推移，预期的阳性治疗效果会下降-患者死亡率增加，尤其是预先经阿司匹林治疗的-症状性出血的风险增加血压监测临床经验证明应当在治疗过程中进行血压监测且需延长至 24 小时。如果收缩压超过 180 mmHg 或舒张压高于 105 mmHg，建议进行静脉内抗高血压治疗。获益-风险降低的特殊患者人群在有脑卒中史（另见

）或其糖尿病未得到控制的患者，本品治疗的获益降低，但是这些患者仍然可以从治疗中受益。广泛性梗塞的患者其预后不良的风险很高，包括可能出现严重出血和死亡。对这些患者，应仔细权衡收益/风险比。对于卒中的患者，随着其年龄、脑卒中严重性和入院时血糖水平的增高，以及自症状出现到接受治疗间隔时间的延长，其预后良好的可能性下降而发生严重功能缺陷、死亡或症状性脑出血的可能性增加，与治疗本身无关。年龄 80 岁以上，严重脑卒中（经临床诊断或影像学诊断）及血糖基础值小于 50 mg/dL 或大于 400 mg/dL 的患者不得使用本品治疗（见

）。

脑水肿缺血部位的再灌注可诱发梗塞区域的脑水肿。由于可能导致出血风险增加，在本品溶栓后的 24 小时内不得使用血小板聚集抑制剂治疗。

药理学特性药物治疗类别：抗血栓药物，ATC code：B 01 A D 02作用机制爱通立的活性成份是阿替普酶（重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活剂），一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活性状态。一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。

本品可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率 550-680 mL/min）。相对血浆 a 半衰期（T1/2a）是 4-5 分钟。这意味着 20 分钟后，血浆中本品的含量不到最初值的 10%。深室残留量的β半衰期约为 40 分钟。

在一项入选了 40000 多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治疗组给予 100 mg 本品 90 分钟滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30 天死亡率为 6.3%；对照组予以 150 万单位链激酶 60 分钟滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其 30 天死亡率为 7.3%。同时本品治疗的患者溶栓后 60 分钟和 90 分钟的血管再通率高于链激酶治疗的患者，在 180 分钟及以后时间的血管再通率两组没有差异。本品治疗的患者比未经溶栓治疗的患者 30 天死亡率低。α-羟基丁酸脱氢酶（HBDH）的释放减少。与未经溶栓疗法的患者相比，本品治疗的患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损较轻。心肌梗死一项安慰剂对照试验（LATE）表明，发病后 6-12 小时内给予治疗，经本品 100 mg 3 小时治疗的患者 30 天死亡率比对照组低。对于某些出现明显心肌梗死症状的病例，发病后 24 小时内的溶栓治疗也有益处。急性大面积肺栓塞的研究急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定的患者使用本品溶栓，可迅速缩小血栓，并降低肺动脉压。无死亡率的资料。急性缺血性脑卒中的研究在两项美国试验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功能缺陷）的患者比例明显增高。在两个欧洲试验和另外一个美国试验中未能证实上述发现，然而在这后三个试验中，大部分患者未能在脑卒中发生的 3 小时内接受治疗。随后的分析表明在脑卒中发生 3 小时内接受本品治疗的疗效是肯定的。尽管严重的和致命性的颅内出血的风险增高，但与安慰剂相比，预后良好的差值为 14.9%（95% 可信区间为 8.1% 至 21.7%）。此数据无法给出关于治疗对死亡率影响的确切结论。然而总体来说，如果在脑卒中症状发生的 3 小时内给予本品且遵循本说明书描述的各注意事项，应用本品的收益还是大于可能的风险的。随后进行的对所有临床数据的分析显示，与症状发生 3 小时内就给予本品治疗的患者相比，在症状发生 3 小时后（3 至 6 小时）才接受本品治疗的患者疗效相对差，而且风险增高，这导致其收益/风险比值落在原来 0-3 小时内可接受的值以外。由于本品具有纤维蛋白相对特异性，100 mg 的本品可能导致循环中纤维蛋白原在 4 小时内减少至 60% 左右，但一般 24 小时后可恢复到 80% 以上。4 小时后纤溶酶原和α-2-抗纤溶酶分别减少至 20% 和 35% 左右，24 小时后可恢复到 80% 以上。只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。ECASS Ill 试验是在 3-4.5 小时的时间窗内在急性脑卒中患者中进行的一项安慰剂对照、双盲试验。主要终点是 90 天的残疾情况，将结果二分化为有利结果（改良的 Rankin 量表

0 至 1）或不利结果（mRS 2 至 6）。共 821 例患者随机分组（阿替普酶组 418 人，安慰剂组 403 人）。阿替普酶组（52.4%）与安慰剂组相比（45.2%，比值比

，1.34；95%CI 1.02-1.76；p = 0.038）有更多的患者获得有利结局。阿替普酶组的颅内出血/症状性颅内出血（ICH/SICH）的发病高于安慰组中（所有 ICH 27.0% versus 17.6%，p = 0.0012；按 NINDS 定义的 SICH 7.9% vs. 3.5%，p = 0.006；按 ECASSI 定义的 SICH 2.4% vs. 0.2%，p = 0.008），与安慰剂组（8.4%；p = 0.681）相比，阿替普酶组（7.7%）的死亡率较低但没有显著差异。ECASS lll 结果表明在症状发作后 3-4.5 小时内急性缺血性脑卒中患者中使用阿替普酶在临床结果上有显著改善。阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中发作到治疗（OTT）4.5 小时内使用的安全性和有效性的试验在一个正在进行的 AIS 注册登记中已评估（SITS-ISTR，脑卒中注册登记中溶栓的安全实施）。使用 21566 例患者中在 0 到 3 小时治疗窗中主要结果和死亡率的数据与 2376 例患者出现 AIS 后 3 到 4.5 个小时内的数据进行比较（2010 年数据）。3-4.5 小时时间窗内的症状性颅内出血的发生率（根据 NINDS 定义）（7.4%）比在 3 小时时间窗内的发生率（7.1%；调整后的比值比 95%CI：1.18（0.99-1.41）p = 0.06）稍高。3 到 4.5 小时时间窗内的死亡率（12.0%）与在 0 到 3 小时时间窗内的死亡率（12.3%）相似。在中国进行了一项多中心、开放标签的单臂试验，评估了急性缺血性脑卒中患者在症状发生后 3-4.5 小时内静脉使用阿替普酶治疗的有效性和安全性。共 120 例患者入组并接受阿替普酶静脉溶栓治疗（0.9 mg/kg）。主要疗效终点是 90 天的有利结局（改良的 Rankin 量表

0 至 1）。共有 63.3％的患者（76/120；95％CI 54.4-71.4％）获得有利结局。主要安全性终点是由独立数据监测委员会根据 ECASS III 定义评估的 SICH 的发生率。共有 3 例患者（2.5％；95％CI 10.5-7.1％）发生 SICH。90 天的死亡率为 5.0％（6/120）。此试验结果提示，在症状发生后 3-4.5 小时内，中国急性缺血性脑卒中患者中使用阿替普酶的获益大于风险。

在大鼠和绒猴的亚急性毒理研究中，未发现其它预期之外的不良事件。致突变试验中未发现有致突变倾向。

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

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