注射用阿格司亭 α

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药品说明书样稿核准日期：202X.XX.XX

注射用阿格司亭 α 说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：注射用阿格司亭 α商品名称：迈粒生®英文名称：Albipagrastim alfa for Injection汉语拼音：Zhusheyong Agesiting α

活性成分：阿格司亭 α，由毕赤酵母发酵表达纯化而得。辅料： 甘露醇、 盐酸精氨酸、 磷酸二氢钠一水合物、 磷酸氢二钠十二水合物。

本品为白色或微黄色疏松体， 加入注射用水溶解后， 为无色或微黄色澄明液体。

适用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时， 使用本品降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。本品不适用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

20 mg/瓶。

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在每个化疗周期化疗药物给药结束后第 3 天皮下注射本品，以患者体重计算， 推荐单次使用剂量为500μg/kg， 每个化疗周期使用一次。 请勿在使用细胞毒性化疗药物前 14 天到化疗后 24 小时内给予本品。使用前将 1ml 注射用水沿瓶壁缓慢加入冻干瓶中，轻微摇转使之全部溶解，切勿剧烈震荡。 复溶后， 应当检查本品溶液是否无色或微黄色澄明， 如果有悬浮物质产生或变色，不得继续使用。复溶后的药液如未能立即使用，可置于 2~8°C 冰箱冷藏 24 小时，避免阳光直射。注射前 15-30 分钟应从冷藏环境中取出，使溶液达到室温，从而使患者接受注射时更舒适。如果在复溶后 24 小时内未使用，则应弃用。因本品不含防腐剂，仅供一次性使用。单次使用后剩余的药物必须丢弃。

由于临床试验在不同条件下完成， 在临床试验中观察到的药物不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较， 且未必反映在实际应用中的不良反应率。本品安全性数据包含 3 个临床研究中的 26 例中国健康受试者和 439 例接受本品治疗的化疗后乳腺癌患者。核心不良反应数据来源于 II/III 期临床试验中的358 例女性乳腺癌患者，年龄范围 27-70 岁，均在 化疗结束第 3 天接受本品500μg/kg 皮下注射治疗，共 4 个化疗周期。基于以上 358 例受试者的安全性数据，不良反应按照系统器官分类和发生频率列举， 并在每一发生频率组按严重程度从高到低依次列出， 见下表1。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1000 至<1/100）；罕见（≥1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。表 1 乳腺癌 II/III 期临床试验中不良反应列表MedDRA 系统器官分类十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100全身性疾病及给药部位各种反应乏力 疼痛、疲劳、发热注射部位反应、 外周水肿、 不适、胸部不适、 注射部位皮疹、 面部水肿、水肿、胸痛、面痛各种肌肉骨骼及结 骨痛 背痛、 肢体疼痛、 肌痛、脊柱疼痛、腰肋疼痛、肌无力、3

MedDRA 系统器官分类十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100缔组织疾病 关节痛 肌肉骨骼强直、 肢体不适、 颈痛、骨骼肌肉疼痛胃肠系统疾病恶心、 便秘、 呕吐、 粪便异常、腹部不适腹泻、 牙疼、 消化不良、 肠胃气胀、 胃炎、 胃食管反流病、 上腹痛、 腹痛、 腹胀、 口腔感觉减退各类检查丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ -谷氨酰转移酶升高、 血小板计数降低、 血碱性磷酸酶升高白细胞计数降低、血胆红素升高、 血乳酸脱氢酶升高、 中性粒细胞计数降低、 体重降低、 尿白细胞阳性、 心电图T 波异常、 淋巴细胞计数降低、血尿素升高、血肌酸磷酸激酶 MB 升高、血非结合胆红素升高皮肤及皮下组织类疾病

荨麻疹、 皮疹、 过敏性皮炎脱发、 瘙痒、 痤疮样皮炎、 指甲疾病、 皮肤剥脱、 皮肤疼痛、 盗汗、过敏性瘙痒各类神经系统疾病 头痛、头晕神经痛、味觉倒错、味觉障碍、嗜睡代谢及营养类疾病食欲减退、 高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖症、 低白蛋白血症低钙血症、 低磷血症、 低钾血症、高尿酸血症、 低蛋白血症、 低钠血症、高镁血症、高钾血症肝胆系统疾病 肝功能异常 肝脂肪变性、肝囊肿、肝钙化血液及淋巴系统疾病脾肿大、贫血 血小板减少症、类白血病反应精神病类 失眠感染及侵染类疾病 无症状性菌尿 上呼吸道感染、 皮下脓肿、 龈炎心脏器官疾病 心悸 心律失常、 窦性心动过速、 一度4

MedDRA 系统器官分类十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100房室传导阻滞、室性期外收缩呼吸系统、胸及纵膈疾病口咽疼痛、喉部疼痛眼器官疾病 视物模糊、眼痛肾脏及泌尿系统疾病尿失禁、血尿症免疫系统疾病 超敏反应耳及迷路类疾病 眩晕、听觉减退、耳痛血管与淋巴管类疾病栓塞、低血压、潮热生殖系统及乳腺疾病阴道出血*不良反应首选术语依据国际医学用语词典（MedDRA）25.1 版编码。

与所有治疗性蛋白一样， 本品具有潜在的免疫原性。 由于抗药抗体 （包括中和抗体）的检出率受到检测方法、样本处理、样本收集时间、合并药物治疗、既往用药、 基础疾病等诸多因素的影响， 免疫原性分析具有产品特异性， 因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。基于 320 例使用本品的受试者血液样本的免疫原性检测结果， 在整体人群中观察到基线抗药抗体阴性、给药后至少出现 1 次抗药抗体阳性的受试者共 61 例（19.1%） ， 无中和抗体阳性， 未发现抗药抗体对本品的药代动力学、 药效动力学、安全性及有效性产生影响。

本品在 I 期健康人临床试验中还观察到与给药相关的临床检查值异常 （单核细胞计数升高） ，肌肉疲劳，鼻衄。

对粒细胞刺激因子或毕赤酵母表达的其他制剂过敏者禁用， 对任何辅料成份5

（见

）过敏者禁用。严重的肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者禁用。

1.本品应在化疗药物给药结束 48 小时后使用。2.请勿在使用细胞毒性化疗药物前 14 天到化疗后 24 小时内注射本品。3.使用本品过程中应注意血常规的监测，不低于每周 2 次，特别是监测中性粒细胞计数的变化情况。4.如使用本品出现过敏症状或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用本品后过敏症状仍出现，建议不再使用本品。5.本品仅供在医生指导下使用。

长期使用本品的安全有效性尚未建立， 以下不良反应在本品临床研究中尚未观察到。 参考本品临床试验及国外其他rhG-CSF 药物的研究报道， 以下极少见不良反应有可能发生，需警惕：

接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗的患者可能发生脾破裂， 可为致命性。若患者在使用本品后左上腹或肩部疼痛应警惕并及时评估是否发生了脾肿大或脾破裂。

接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗的患者可能发生急性呼吸窘迫综合征。 若患者在使用本品后出现发热、 肺浸润或呼吸窘迫， 应马上就诊确定其是否为急性呼吸窘迫综合征。若患者出现急性呼吸窘迫综合征应停止使用本品。

接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗的患者可能发生严重过敏反应，包括过敏性休克。所报道的事件大多发生在初次给药。 过敏反应可在最初抗过敏治疗停止后的数日内复发。已知对 rhG-CSF、PEG-G-CSF 药物或本品有严重过敏反6

应病史的患者，不得使用本品。

镰状细胞病患者接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗后，可能会发生严重的甚至致命的镰状细胞贫血伴危象。

国外已有患者接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗后发生肾小球肾炎的报道。主要根据氮质血症、血尿、蛋白尿和肾脏活检明确诊断。一般来说肾小球肾炎在减少剂量或停用 rhG-CSF 后可缓解。如果怀疑是肾小球肾炎，需评估其原因。如果认为可能与药物相关，就应考虑减量使用本品或中断治疗。

接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗的患者中曾观察到白细胞(WBC)计数≥100×109/L。 建议接受本品治疗的患者在治疗期间应监控全血细胞计数(CBC)。

接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 产品治疗的患者有毛细血管渗漏综合征的报道， 表现为低血压、 低蛋白血症、 水肿和血液浓缩。 发生的频率和严重程度不同，治疗延误可能会危及生命。应对发生毛细血管渗漏综合征症状的患者密切随访，并给予标准的治疗，必要时进行重症监护。

接受 rhG-CSF 或 PEG-G-CSF 治疗的患者中有发生主动脉炎的报道。它可能早在治疗开始后的第一周发生， 症状包括全身症状和体征如发热、 腹痛、 全身不适、 背痛和炎症标志物 （如C 反应蛋白和白细胞计数） 升高。 在没有已知病因的情况下出现这些体征和症状的患者考虑主动脉炎。 如果怀疑主动脉炎， 停用本品。

在肿瘤细胞系中发现可与 rhG-CSF 作用的 G-CSF 受体，不能排除 rhG-CSF作为任何类型肿瘤生长因子的可能性， 包括本品未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。

在妊娠期妇女中尚无充分和良好对照的研究，孕期使用的安全性尚未建立。目前尚不清楚本品是否从母乳分泌，哺乳期妇女应慎用。7

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

在 III 期临床试验中共 36 例 65 周岁及以上的老年患者使用本品，未观察到老年患者与年轻患者在使用本品的安全性和有效性存在差异。因老年受试者例数较少， 不排除在临床使用过程中可能存在差异。 老年患者应用本品应关注肝肾功能和基础疾病状态，建议在医生指导下谨慎使用。

目前尚未进行本品和其它药物之间相互作用的正式研究。有研究表明： 金属锂可能对嗜中性白细胞的释放有一定的促进作用， 接受锂和本品治疗的病人需要更为频繁地检测中性粒细胞的数量。生长因子治疗可使骨髓造血功能增加， 从而导致骨髓象发生一过性改变， 当解释骨髓象原因时可考虑以上结果。

单次或多次给药剂量中， 能安全使用本品的最大剂量尚未确定。 在本品临床试验中 8 例健康志愿者单次皮下注射本品 650μg/kg，8 例乳腺癌患者单次皮下注射本品 750μg/kg， 均未观察到严重不良反应。 在过量事件中， 应监测患者的不良反应。

药效学26 例健康受试者接受本品 150 μg/kg、300 μg/kg、500 μg/kg 和 650 μg/kg 单次皮下给药， 采用外周血中性粒细胞计数 （ANC）及CD34+细胞计数作为药效动力学指标， 结果表明ANC 的峰值均随给药剂量上升而升高， 其中650μg/kg 剂量组相较 500μg/kg 剂量组 ANC 的峰值升高不明显，呈现饱和趋势。各剂量组的CD34+细胞数量达峰时间近似，基本在给药后第 4-5 天达峰；随着剂量组从低到高，ANC 达峰时间延迟 （均值分别为给药后1.26 天、2.01 天、2.76 天和 3.51 天） ，在给药后第 5-7 天有小幅的二次升高趋势，在 10-13 天左右恢复正常。328 例乳腺癌受试者在化疗给药结束后第 3 天接受本品500 μg/kg 皮下给药，8

在第一化疗周期第 5 天访视 ANC 达到最高值，相对于基线的变化值最高，第 5天后 ANC 缓慢降低，第 7 天访视 ANC 达到最低值，第 7 天后 ANC 上升，相对于基线的变化值均值在 13×109/L ~ 21×109/L 范围波动。受试者的血清 ANC 在给药后呈现双峰变化， 首次出现峰值在给药后24 ~ 48 h， 与本品前期研究结果保持一致。药代动力学健康受试者单次皮下注射本品后，在人体的主要暴露量参数【达峰时间（Tmax） 、半衰期（t1/2） 、血药峰浓度（Cmax） 、药时曲线下面积（AUC） 、清除率（CL） 、 表观分布容积 （Vd） 】 随剂量递增呈现非线性增长， 药代动力学参数见下表。表 2 健康受试者单次皮下注射不同剂量本品的主要药代动力学参数参数 单位剂量组（人数）150 μg/kg（n=4）300 μg/kg（n=6）500 μg/kg（n=8）650 μg/kg（n=8）Tmax h 11.0± 3.83 16.7± 6.4 23.0± 11.5 23.5± 11.0t1/2 h 33.3± 2.50 45.5± 25.0 39.2± 25.0 31.2± 17.4Cmax ng/mL 97.7± 24.3 489± 334 1280± 422 1860± 939AUC0-t h•ng/mL 3260± 450 16300± 11800 55500± 19800 90400± 43300AUC0-∞ h•ng/mL 3420± 428 16600± 11800 56700± 21200 96100± 43700CL mL/h/kg 44.3± 5.5 25.7± 13.5 11.1± 7.9 8.13± 3.9Vd mL/kg 2140± 368 1670± 1450 548± 287 412± 331乳腺癌受试者单次皮下注射本品 300μg/kg、500μg/kg 和津优力®100μg/kg 后的主要药代动力学参数见下表。表 3 乳腺癌患者单次皮下注射不同剂量本品和阳性对照津优力®的主要药代动力学参数参数 单位剂量组（人数）300 μg/kg（n=31）500 μg/kg（n=30）津优力®（n=29）Tmax h 32.9± 14.8 41.6± 23.1 36.0± 22.7t1/2 h 45.9± 26.3 34.8± 16.9 36.9± 16.69

Cmax ng/mL 278.4± 213.6 1025.0± 926.3 487.6± 459.2AUC0-t h•ng/mL 16057± 19273 58026± 60271 30214± 31768AUC0-∞ h•ng/mL 18263± 19928 47398± 33649 30449± 31752CL mL/h 1575.4± 770.5 1301.3± 1065.7 428.0± 462.1Vd mL 100627± 62124 78047± 84733 22241± 23290特殊人群未开展特殊人群药代动力学研究。肝/肾功能损伤患者中度或重度肝/肾功能损伤患者不推荐使用，轻度肝/肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品。

本品 III 期临床试验采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的适应性设计，评价皮下注射本品（试验组）或津优力®（对照组）在乳腺癌患者中预防化疗引起的中性粒细胞减少症的有效性、 安全性和免疫原性。 受试者在每个化疗周期化疗药给药结束后第 3 天分别接受本品 （500 μg/kg） 或津优力®（100 μg/kg），皮下注射一次，连续给药 4 个化疗周期。III 期临床试验共入组 492 例乳腺癌患者，其中试验组 328 例，对照组 164例。 主要疗效评价指标为第1 化疗周期试验组与对照组 4 级中性粒细胞减少 （即ANC < 0.5×109/L）的持续时间（DSN） 。次要疗效评价指标为化疗第2-4 周期各组受试者 4 级中性粒细胞减少的持续时间、化疗第 1-4 周期各组受试者 4 级中性粒细胞减少的发生率、3/4 级中性粒细胞减少的发生率、3/4 级中性粒细胞减少的持续时间、中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率等。主要疗效结果显示，基于全分析集（FAS）和符合方案集（PPS） ，试验组与对照组相比，DSN 组间最小二乘均数差值 LS Mean Difference ± SE（95%CI）分别为-0.02 ± 0.051（-0.12，0.08） 天和-0.02 ± 0.052（-0.12，0.08） 天，95%CI上限均小于预设非劣效界值 1 天， 非劣效假设检验成立， 可认为试验组非劣效于对照组。结果详见表 4。次要疗效结果显示， 化疗第2-4 周期各组受试者 DSN、 化疗第1-4 周期各组受试者 4 级 ANC 的发生率、 化疗第1-4 周期各组受试者 3/4 级 ANC 的发生率和10

持续时间，试验组均低于对照组；化疗第 1-4 周期各组受试者 FN 分别发生 7 例（2.1%）和 6 例（3.7%） ；其中第1 周期分别为 7 例（2.1%）和 5 例（3.0%），第 2-4 周期试验组未发生 FN，对照组第 2、3 周期各发生 1 例 FN。其他次要疗效指标均未见明显差异。结果详见表 5、6、7。本品（500 μg/kg）在乳腺癌患者中能够有效缩短化疗引起的 4 级 ANC 减少的持续时间， 疗效非劣于阳性对照津优力®， 并且能够缩短3/4 级 ANC 减少的持续时间，降低 3/4 级、4 级 ANC 减少以及 FN 的发生率。表 4 主要疗效指标-第 1 化疗周期的 DSN 及其组间差值（FAS 和 PPS）项目 统计量 试验组 对照组FAS N=328 N=164DSN(天) Mean(SD) 0.24(0.580) 0.25(0.558)DSN 组间差值(天)LS Mean Difference(SE)95%CI-0.02(0.051)(-0.12,0.08)PPS N=322 N=159DSN(天) Mean(SD) 0.23(0.581) 0.25(0.560)DSN 组间差值(天)LS Mean Difference(SE)95%CI-0.02(0.052)(-0.12,0.08)

表 5 次要疗效指标-第 2-4 周期的 4 级中性粒细胞减少的持续时间（FAS）统计量试验组 对照组N=328 N=164第 2 周期N(Missing) 310(18) 157(7)Mean(SD) 0.04(0.244) 0.13(0.436)第 3 周期N(Missing) 300(28) 153(11)Mean(SD) 0.04(0.221) 0.08(0.293)第 4 周期N(Missing) 288(40) 152(12)Mean(SD) 0.05(0.281) 0.10(0.392)

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表 6 次要疗效指标-第 1-4 周期 4 级中性粒细胞减少的发生率（FAS）统计量试验组 对照组N=328 N=164第 1 周期发生率 n(%) 54(16.5) 32(19.5)组间率差(95%CI) -3.05(-10.17,4.07)第 2 周期发生率 n(%) 10(3.0) 16(9.8)组间率差(95%CI) -6.97(-11.37,-2.56)第 3 周期发生率 n(%) 9(2.7) 11(6.7)组间率差(95%CI) -4.19(-8.19,-0.19)第 4 周期发生率 n(%) 11(3.4) 10(6.1)组间率差(95%CI) -2.76(-6.95,1.43)

表 7 次要疗效指标-第 1-4 周期中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率（FAS）统计量试验组 对照组N=328 N=164第 1 周期发生率 n(%) 7(2.1) 5(3.0)组间率差(95%CI) -0.91(-3.81,1.98)第 2 周期发生率 n(%) 0 1(0.6)组间率差(95%CI) -0.64(-1.52,0.25)第 3 周期发生率 n(%) 0 1(0.6)组间率差(95%CI) -0.65(-1.56,0.26)第 4 周期发生率 n(%) 0 0组间率差(95%CI) -(-,-)

药理作用注射用阿格司亭 α，其含有的人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）通过与特异性的跨膜受体 G-CSF 受体结合而发挥作用，具有刺激中性粒细胞系的增殖、分化和成熟以及促进骨髓中中性粒细胞释放到外周血等生理作用。 可促进正常大鼠12

和食蟹猴、 化疗小鼠和大鼠、 及急性放射病小鼠和恒河猴外周血白细胞计数和中性粒细胞计数增加。毒理研究遗传毒性尚未进行注射用阿格司亭 α 的遗传毒性试验。生殖毒性尚未开展生育力和早期胚胎发育毒性试验； 大鼠、 食蟹猴重复给药毒性试验未见对雌雄动物生殖系统的影响。妊娠大鼠于器官发生期每隔 1 天皮下注射注射用阿格司亭 α，在最高至 1.0mg/kg（根据暴露量 计算，首次给药后暴露量 约为人体推荐剂量单次皮下注射500μg/kg 的 1.2 倍） 剂量下对大鼠胚胎-胎仔发育未见明显影响。 妊娠兔于器官发生期每隔 1 天皮下注射注射用阿格司亭 α，在最高至 0.75mg/kg（根据暴露量计算，首次给药后暴露量约为人体推荐剂量单次皮下注射 500μg/kg 的 3.0 倍） 剂量下对兔胚胎-胎仔发育未见明显影响。妊娠大鼠分别于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天每周一次皮下注射注射用阿格司亭 α，在最高至 1.0mg/kg（根据暴露量计算，首次给药后暴露量约为人体推荐剂量单次皮下注射 500μg/kg 的 1.8 倍） 剂量下对大鼠子代存活、生殖、 发育等未见明显影响。致癌性尚未进行注射用阿格司亭 α 的致癌性研究。

于 2~8°C 避光保存和运输。复溶后的药液可置于 2~8°C 冰箱冷藏 24 小时，避免阳光直射。详见

。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶，冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞 6720GC，抗生素瓶用铝塑组合盖。1 瓶/盒。

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24 个月。

YBS00212025

国药准字 XXXXXXXXX

名称：江苏泰康生物医药有限公司注册地址：泰州市药城大道 1 号 G03 幢厂房邮政编码：225300电话：0523-80520180

企业名称：江苏泰康生物医药有限公司生产地址：泰州市健康大道 803 号 G55 幢邮政编码：225300电话：0523-80520180