注射用阿立哌唑

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注射用阿立哌唑说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警示语老年痴呆相关性精神病患者的死亡率增加 老年痴呆相关性精神病患者接受抗精神病药物治疗的死亡风险增加（参见

）。 本品未获批用于治疗痴呆相关性精神病（参见

）。

通用名称：注射用阿立哌唑商品名称：安律凡迈达®（ABILIFY MAINTENA®）英文名称：Aripiprazole for Injection汉语拼音：Zhusheyong Alipaizuo

本品活性成份为阿立哌唑。化学名称：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮一水合物

分子式：C23H27Cl2N3O2•H2O分子量：466.40辅料：羧甲纤维素钠、甘露醇、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠/灭菌注射用水。

本品为白色冻干块状物以及灭菌注射用水分装在双室注射器中，将二者混合振摇后，为白色混悬液。

第 2 页/共 24 页成人精神分裂症。

按 C23H27C12N3O2 计（1）0.3g（2）0.4g

本品必须由医护专业人员经臀部肌肉注射给药。推荐的起始剂量和维持剂量为 0.4g，每月一次（距上次注射不得少于 26 天） 。既往无阿立哌唑用药史的患者，在开始本品治疗前，应口服阿立哌唑确认耐受性。考虑到口服阿立哌唑的半衰期，可能需要服药 2 周的时间才能充分评估其耐受性。首次注射本品后，为了使开始治疗时阿立哌唑的血药浓度达到治疗浓度，需连续口服阿立哌唑（10 ~20 mg）14 天。对于已稳定服用其他抗精神病药物的患者（已知对阿立哌唑耐受） ，在首次注射本品后，需继续服用该抗精神病药物14 天，以维持在开始治疗期间抗精神病药物的血药浓度。如果对 0.4g 剂量不耐受，可以考虑下调剂量至 0.3g，每月一次。药物漏用时的剂量调整

● 如果距最后一次注射超过了 4 周且小于 5 周，则应尽快注射给药。● 如果距最后一次注射超过了 5 周，则应在下次注射给药时重新开始同时口服阿立哌唑 14 天。

● 如果距最后一次注射超过了 4 周且小于 6 周，则应尽快注射给药。● 如果距最后一次注射超过了 6 周，则应在下次注射给药时重新开始同时口服阿立哌唑 14 天。细胞色素 P450 相关的剂量调整对于 CYP2D6 弱代谢和联用 CYP3A4 抑制剂或 CYP2D6 抑制剂超过 14 天的患者，推荐进行剂量调整（见表 1）。如果停用 CYP3A4 抑制剂或 CYP2D6 抑制剂，可能需要增加本品的剂量。避免 CYP3A4 诱导剂与本品联用超过 14 天，因阿立哌唑的血药浓度会降低，且有可能低于有效浓度。对于联用 CYP3A4 抑制剂、CYP2D6 抑制剂或 CYP3A4 诱导剂小于 14 天的患者，不建议调整剂量。表 1 已知 CYP2D6 弱代谢者和联用 CYP2D6 抑制剂、CYP3A4 抑制剂和/或CYP3A4 诱导剂超过 14 天的患者的注射用阿立哌唑的剂量调整因素 调整后的剂量CYP2D6 弱代谢者已知 CYP2D6 弱代谢者 0.3g联用 CYP3A4 抑制剂的已知 CYP2D6 弱代谢者 避免使用使用 0.4g 本品的患者CYP2D6 或 CYP3A4 强抑制剂 0.3gCYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂 避免使用第 3 页/共 24 页因素 调整后的剂量CYP3A4 诱导剂 避免使用使用 0.3g 本品的患者CYP2D6 或 CYP3A4 强抑制剂 避免使用CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂 避免使用CYP3A4 诱导剂 避免使用其他特殊人群（1）CYP2D6 弱代谢者由于阿立哌唑血药浓度较高，建议对已知的 CYP2D6 弱代谢者进行剂量调整。约 8%的高加索人和 3%~8%的黑人/非裔美国人无法代谢 CYP2D6 底物，被归类为弱代谢者（PM） （请参见

和

） 。（2）肝功能不全和肾功能不全无需根据患者的肝功能（轻度至重度肝损伤，Child-Pugh 评分为 5~15 分）或肾功能（轻度至重度肾损伤，肾小球滤过率为 15~90 mL/分钟）调整本品的剂量（请参见

） 。（3）其他无需根据患者的性别、人种或吸烟状况调整本品的剂量（请参见

）。预填充双室注射器的使用说明

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临床试验期间由于临床试验在不同的条件下进行，一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另项临床试验中的不良反应发生率进行直接对比，且可能无法反映实际观察到的比率。注射用阿立哌唑和阿立哌唑口服制剂的安全性数据库在精神分裂症和其他适应症开展的多剂量临床试验中，已对 16,114 例成人患者进行了阿立哌唑口服制剂的安全性评价，其中阿立哌唑口服制剂的暴露量约为 8,578 例患者/年。共计 3,901 例患者口服阿立哌唑治疗≥180 天，2,259 例患者口服阿立哌唑治疗≥360 天，933 例患者连续接受阿立哌唑治疗≥720 天。在暴露量约为 2,633 例患者/年的注射用阿立哌唑治疗精神分裂症的临床试验中，对 2,128 例成人患者应用注射用阿立哌唑的安全性进行了评价。共计 1,229 例患者接受注射用阿立哌唑治疗≥180 天（连续注射≥7 次） ，其中935 例接受注射用阿立哌唑治疗≥1 年（连续注射≥13 次） 。注射用阿立哌唑的治疗条件和持续时间包括双盲和开放性研究。以下的安全性数据来自一项对成人精神分裂症患者进行的注射用阿立哌唑 12 周双盲、安慰剂对照研究。注射用阿立哌唑的不良反应精神分裂症的双盲、安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应基于精神分裂症患者接受注射用阿立哌唑治疗的安慰剂对照试验，最常见的与患者接受注射用阿立哌唑治疗相关的不良反应 （发生率≥5%，且阿立哌唑的发生率至少是安慰剂的两倍）包括体重增加（ 16.8% vs 7.0% ） 、静坐不能（11.4% vs 3.5%） 、注射部位痛（5.4% vs 0.6%）及镇静（5.4% vs 1.2%）。精神分裂症的双盲、安慰剂对照临床试验中常见报告的不良反应以下结果基于一项双盲、安慰剂对照试验，该试验在精神分裂症患者中对 0.4g或 0.3g 注射用阿立哌唑和安慰剂进行了比较。表 2 列出了接受注射用阿立哌唑治疗患者报告的发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应。表 2 注射用阿立哌唑治疗的成人精神分裂症患者为期 12 周的双盲、安慰剂对照试验中发生率≥2%的不良反应*报告不良反应的患者比例*系统器官分类首选术语注射用阿立哌唑（n=167）安慰剂（n=172）胃肠系统疾病便秘 10 7口干 4 2腹泻 3 2呕吐 3 1腹部不适 2 1全身性疾病及给药部位各种反应注射部位痛 5 1感染及侵染类疾病上呼吸道感染 4 2各类检查第 5 页/共 24 页报告不良反应的患者比例*系统器官分类首选术语注射用阿立哌唑（n=167）安慰剂（n=172）体重增加 17 7体重减轻 4 2各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛 4 1背痛 4 2肌痛 4 2骨骼肌肉疼痛 3 1各类神经系统疾病静坐不能 11 4镇静 5 1头晕 4 2震颤 3 1呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻充血 2 1*本表格不包括发生率等于或低于安慰剂组的不良反应注射用阿立哌唑临床试验评价期间观察到的其他不良反应下列不良反应不包括以下情况：1）已在之前的表格或说明书其他地方列出，2）与药物相关性较小，3）太过于常见以至于不能提供信息，4）被认为不具有临床意义，或 5）发生率等于或低于安慰剂。根据以下定义，按身体系统对不良反应进行分类：常见的不良反应是指至少发生在 1/100 的患者中的不良反应；偶见的不良反应是指在 1/100~1/1000 的患者中发生的不良反应；罕见的不良反应是指在少于 1/1000 的患者中发生的不良

血液及淋巴系统疾病：罕见-血小板减少症心脏器官疾病：偶见-心动过速；罕见-心动过缓、窦性心动过速内分泌系统疾病：罕见-低泌乳素血症眼器官疾病：偶见-视力模糊、动眼神经危象胃肠系统疾病：偶见-上腹痛、消化不良、恶心；罕见-舌肿。全身性疾病及给药部位各种反应：常见 -疲乏、注射部位不良反应（包括红斑、硬结、瘙痒症、注射部位局部反应、肿胀、皮疹、炎症、出血） ；偶见-胸部不适、步态障碍；罕见-易激惹、发热肝胆系统疾病：罕见-药物诱导的肝损伤免疫系统疾病：罕见-药物性超敏反应感染及侵染类疾病：罕见-鼻咽炎各类检查：偶见-血肌酸磷酸激酶升高、血压降低、肝酶升高、肝功能检查异常、心电图 QT 间期延长；罕见-血甘油三酯降低、血胆固醇降低、心电图 T波异常代谢及营养类疾病：偶见-食欲下降、肥胖、高胰岛素血症各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：偶见 -关节僵硬、肌肉抽搐、牙关紧闭； 罕见-横纹肌溶解第 6 页/共 24 页各类神经系统疾病 ：偶见-锥体外系疾病、睡眠过度、困倦； 罕见-运动徐缓、惊厥、味觉改变、记忆受损、下颌肌张力障碍精神病类：常见 -焦虑、失眠、躁动； 偶见-激越、磨牙症、精神病性障碍、自杀念头；罕见-攻击、性欲亢进、惊恐发作肾脏及泌尿系统疾病：罕见-糖尿、尿频、尿失禁生殖系统及乳腺疾病：偶见-射精延迟血管与淋巴管类疾病：偶见-高血压人口统计学差异在双盲、安慰剂对照试验中，针对不良反应发生率＞ 5%，且至少为安慰剂两倍（即体重增加、静坐不能、注射部位痛和镇静）的接受注射用阿立哌唑受试者，进行了人口统计学亚组分析。该分析没有表明本品的安全性和不良反应发生率存在年龄、性别或种族上的差异；然而，年龄≥65 岁的受试者很少。注射用阿立哌唑的注射部位反应一项针对成人精神分裂症患者进行的注射用阿立哌唑的短期、双盲、安慰剂对照试验的数据显示，在接受臀肌给予注射用阿立哌唑治疗的患者中，报告有任何与注射部位相关不良反应（均报告为注射部位痛）的患者为 5.4%，而安慰剂组为 0.6%。在双盲、安慰剂对照阶段，受试者在注射后约 1 小时采用视觉模拟量表报告注射疼痛的平均强度（ 0=无痛~100=剧痛） ，在首次注射时为7.1（SD 14.5） ，末次访视时为4.8（SD 12.4）。锥体外系症状（EPS）在成人精神分裂症患者进行的注射用阿立哌唑的短期、安慰剂对照试验中，报告的 EPS 相关事件（不包括静坐不能相关事件）的发生率，在注射用阿立哌唑组为 9.6%，而安慰剂组为 5.2%。静坐不能相关事件的发生率在注射用阿立哌唑组为 11.5%，而安慰剂组为 3.5%。肌张力障碍肌张力障碍即肌肉群长期异常收缩，可能在治疗的前几天出现在易感个体中。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉痉挛，有时进展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难、和/或舌伸出。这些症状会在低剂量时出现，但在第一代抗精神病药物的高效价、高剂量中出现的频率更 高，且更为严重。男性和较小年龄组出现到急性张力障碍的风险升高。在成人精神分裂症患者应用注射用阿立哌唑治疗的短期、安慰剂对照试验中，肌张力障碍的发生率注射用阿立哌唑组为 1.8%，而安慰剂组为 0.6%。中性粒细胞减少症成人精神分裂症患者应用注射用阿立哌唑治疗的短期、安慰剂对照试验中，中性粒细胞减少症的发生率 （中性粒细胞绝对计数≤1,500/μL）注射用阿立哌唑组为 5.7%，安慰剂组为 2.1%。仅在 1 例接受注射用阿立哌唑治疗的患者中观察到中性粒细胞绝对计数 <1,000/μL（即 950/μL），并在没有任何相关不良事件的情况下自行缓解（参见

） 。口服阿立哌唑临床试验报告的不良反应以下是口服阿立哌唑临床试验报告、但未在上述注射用阿立哌唑中报告的

心脏器官疾病 ：心悸、心肺衰竭、心肌梗塞、心跳呼吸骤停、房室阻滞、期外收缩、心绞痛、心肌缺血、房扑、室上性心动过速、室性心动过速。眼器官疾病：畏光、复视、眼睑水肿、闪光幻觉。第 7 页/共 24 页胃肠系统疾病 ：胃食管反流病、舌水肿、食管炎、胰腺炎、胃部不适、牙疼。全身性疾病及给药部位各种反应 ：乏力、外周水肿、胸痛、面部水肿、血管性水肿、体温过低、疼痛。肝胆系统疾病：肝炎、黄疸。免疫系统疾病：超敏反应。各类损伤、中毒及手术并发症：中暑。各类检查： 血催乳素升高、血尿素升高、血肌酐升高、血胆红素升高、血乳酸脱氢酶升高、糖化血红蛋白增加。代谢及营养类疾病 ：厌食症、低钠血症、低血糖症、烦渴、糖尿病酮症酸中毒。各种肌肉骨骼及结缔组织疾病： 肌肉强直、肌无力、肌肉紧张、活动度降低、横纹肌溶解、肌肉骨骼强直、肢体疼痛、肌肉痉挛。各类神经系统疾病 ：协调功能失常、言语障碍、运动机能减退、张力减低、肌阵挛、运动不能、运动徐缓、舞蹈手足徐动症。精神病类： 性欲丧失、自杀未遂、敌意、性欲增强、愤怒、性快感缺失、谵妄、故意的自我损伤、自杀既遂、抽动、杀人意念、紧张症、睡行症。肾脏及泌尿系统疾病：尿潴留、多尿、夜尿症。生殖系统及乳腺疾病 ：月经不规律、勃起功能障碍、闭经、乳房疼痛、男性乳房增大、阴茎异常勃起。呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血、呼吸困难、咽喉疼痛、咳嗽。皮肤及皮下组织类疾病 ：皮疹（包括红斑性发疹、剥脱性皮疹、全身性皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹；痤疮样皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎和药疹） 、多汗、瘙痒症、光敏性反应、脱发、荨麻疹。上市后不良反应自阿立哌唑上市以来，应用阿立哌唑口服制剂或注射用阿立哌唑期间出现了以下不良反应。这些不良反应是来自人数不确定患者自主报告，变态反应（例如过敏反应、血管性水肿、喉痉挛、瘙痒或荨麻疹）、γ-谷氨酰转移酶升高、体温调节异常（如发热、低温）可能与药物没有因果关系。观察到的上市后不良事件还包括：病理性赌博、打嗝、唾液分泌过多、冲动控制障碍、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS） 、不安腿综合征（RLS）。

已知对阿立哌唑过敏的患者禁用。在接受阿立哌唑的患者 中曾报告过敏反应，包括瘙痒/荨麻疹及速发过敏反应（参见

）

1、 老年痴呆相关性精神病患者的死亡率增加老年痴呆相关性精神病患者接受抗精神病药物治疗的死亡风险会增加。 17项安慰剂对照试验（主要针对服用非典型抗精神病药物的患者，且治疗持续时间为 10 周）的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的 1.6~1.7倍。在一项典型的 10 周对照试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为 4.5%，而安慰剂治疗患者的死亡率约为 2.6%。第 8 页/共 24 页虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡表现为心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎） 。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物相似，常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。尚不清楚观察性研究中死亡率增加在多大程度上可归因于抗精神病药，而非患者的某些特征。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病患者。2、 老年痴呆相关性精神病患者的脑血管不良反应（包括脑卒中）在痴呆相关精神病患者的安慰剂对照临床研究（两项可变剂量研究和一项固定剂量研究）中，口服阿立哌唑治疗的患者（平均年龄： 84 岁；范围：78~88 岁）的脑血管不良反应（例如脑卒中、短暂性脑缺血发作，包括死亡）发生率增加。固定剂量研究中，口服阿立哌唑治疗的患者脑血管不良反应具有统计学意义的剂量反应关系。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病患者。3、 抗精神病药恶性综合征据报道一种潜在致命性的综合征，与服用抗精神病药（包括阿立哌唑）有关，被称为抗精神病药恶性综合征（ NMS） 。在全球临床数据库中，阿立哌唑治疗期间出现了罕见的 NMS 病例。NMS 的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经不稳定（脉搏或血压不规律、心动过速、发汗以及心律不齐） 。其他体征包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰竭。此综合征患者的诊断十分复杂。一诊断时，重要的是排除以下临床表现，即同时伴有严重的内科疾病（例如肺炎、全身感染）以及未经治疗或治疗不恰当的锥体外系体征和症状（ EPS） 。鉴别诊断时的另一个重要考虑因素包括：中枢性抗胆碱能毒性、中暑、药源性发热和原发性中枢神经系统疾病。NMS 的处理应包括：1）立即停用抗精神病药物和当前非必需的治疗药物；2）加强对症治疗和医学监测； 3）治疗伴随的有现成特定治疗方法的严重内科问题。对于无并发症的 NMS，目前没有达成共识的特定药物治疗方案。如果患者从 NMS 恢复后还需要抗精神病药物治疗，则应慎重考虑到药物治疗再次引发 NMS 的可能性。曾报道有 NMS 复发，应密切监测患者。4、 迟发性运动障碍在接受抗精神病药物治疗的患者中，可能会发生不可逆的无意识性运动力障碍综合征。尽管该综合征在老年人（尤其是老年女性）中的发生率最高，但不可能在抗精神病治疗初期仅依据流行病学评估来预测哪些患者可能会发生该综合征。尚不清楚抗精神病药物在引起迟发性运动障碍方面是否存在差异。已经确定，随着治疗疗程的增加，以及患者服用抗精神病药的总累计剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变成不可逆的可能性也增加。然而，在低剂量短暂治疗后也可能会发生该综合征，但一般很少见。该综合征在停止抗精神病治疗后会部分或完全缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，从而可能掩盖其病程的发展。尚不清楚症状抑制对综合征的长期病程是否有影响。基于以上考虑，注射用阿立哌唑应采用能使迟发性运动障碍的发生降到最低小的方式给药。对于患有慢 性疾病的患者，进行长期抗精神病治疗应有所保留，这些患者包括： 1）已知对抗精神病药治疗有效， 2）没有可供选择的等效但潜在伤害性更小的治疗方法。在需要长期治疗的患者中，应寻求临床疗效满意的最低治疗剂量和最短治疗时间。应定期重新评估连续治疗的必要性。第 9 页/共 24 页如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，某些患者尽管出现了这一综合征，可能还需要本品治疗。5、 代谢变化非典型抗精神病药物与代谢变化相关，代谢变化包括高血糖 /糖尿病、血脂异常和体重增加。虽然已证明该类别中的所有药物均会产生某些代谢 变化，但每种药物都有其特定的风险特征。高血糖和糖尿病据报告，在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，一些病例高血糖很严重，并伴有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。接受阿立哌唑治疗的患者中曾有高血糖的报道（请参见

） 。评估使用非典型抗精神病药和血糖异常之间的关系十分复杂，原因在于：精神分裂症患者中罹患糖尿病的风险可能增加以及普通人群中糖尿病发生率的升高。在这些混淆因素的干扰下，使用非典型抗精神病药和高血糖相关不良事件之间的关系更难以完全厘清。然而，流行病学研究表明：接受非典型抗精神病药物治疗的患 者发生高血糖相关不良反应的风险增加。对已确诊为糖尿病的患者，应在开始非典型抗精神病药治疗时，定期检测血糖控制的情况。有糖尿病（如：肥胖、糖尿病家族史）危险因素的患者，应在开始非典型抗精神病药物治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药治疗的患者均应监测高血糖症状：多饮、多尿、多食和无力。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在某些病例中，当停止非典型抗精神病药治疗时，高血糖就会自行消失；然而，某些患者尽管已经停用了非典型抗精神病药物，仍需继续进行抗糖尿病治疗。一项在成人精神分裂症患者中开展的短期、安慰剂对照随机试验中，接受本品治疗的患者空腹血糖平均变化为+9.8 mg/dL（N=88） ，安慰剂治疗患者的空腹血糖平均变化为+0.7 mg/dL （N=59） 。表3 为基线空腹血糖正常和临界情况下的接受本品治疗患者所占的比例及其空腹血糖测量值的变化。表 3 成人精神分裂症患者服用 12 周安慰剂对照单药治疗试验中，空腹血糖具有潜在临床相关变化的患者比例较基线的变化分类（至少一次）治疗组 ， 应 对 配 制 或 稀 释 后使 用 的 制 剂 进 行 稳 定性 试 验 ， 以 便 为 标 签上 的 配 制 、 贮 藏 条 件和 配 制 或 稀 释 后 的 使用 期 限 提 供 依 据 。 申报 注 册 批 次 在 长 期 试验 开 始 和 结 束 的 时 间点 ， 均 应 对 配 制 或 稀释 后 的 产 品 在 整 个 建议 的 使 用 期 限 中 进 行此 稳 定 性 试 验 ， 作 为正 式 稳 定 性 研 究 的 一部 分 ， 若 在 资 料 提 交前 完 整 的 货 架 期 长 期数 据 尚 不 可 用 ， 则 应在长期试验的 12 个月时 或 在 有 可 用 数 据 的最 后 时 间 点 时 对 其 进行 稳 定 性 试 验 并 提 供试 验 结 果 。 通 常 无 需在 承 诺 批 次 上 重 复 进行 此 检 测 。 必 要 时 ，应 对 配 制 或 稀 释 后 使用 的 制 剂 进 行 稳 定 性试 验 ， 以 便 为 标 签 上的 配 制 、 贮 藏 条 件 和配 制 或 稀 释 后 的 使 用期限提 供 依 据 。 申 报注 册 批 次 在 长 期 试 验开 始 和 结 束 的 时 间点 ， 均 应 对 配 制 或 稀释 后 的 产 品 在 整 个 建议 的 使 用 期 限 中 进 行此 稳 定 性 试 验 ， 作 为正 式 稳 定 性 研 究 的 一部 分 ， 若 在 资 料 提 交前 完 整 的 货 架 期 长 期数 据 尚 不 可 用 ， 则 应在长期试验的 12 个月时 或 在 有 可 用 数 据 的最 后 时 间 点 时 对 其 进行 稳 定 性 试 验 并 提 供试 验 结 果 。 通 常 无 需在 承 诺 批 次 上 重 复 进行 此 检 测 。 必 要 时 ，应 对 配 制 或 稀 释 后 使用 的 制 剂 进 行 稳 定 性试 验 ， 以 便 为 标 签 上的 配 制 、 贮 藏 条 件 和配 制 或 稀 释 后 的 使 用期 限 提 供 依 据 。 申 报注 册 批 次 在 长 期 试 验开 始 和 结 束 的 时 间点 ， 均 应 对 配 制 或 稀释 后 的 产 品 在 整 个 建议 的 使 用 期 限 中 进行此 稳 定 性 试 验 ， 作 为正 式 稳 定 性 研 究 的 一部 分 ， 若 在 资 料 提 交前 完 整 的 货 架 期 长 期数 据 尚 不 可 用 ， 则 应在长期试验的 12 个月时 或 在 有 可 用 数 据 的最 后 时 间 点 时 对 其 进行 稳 定 性 试 验 并 提 供试 验 结 果 。 通 常 无 需在 承 诺 批 次 上 重 复 进行 此 检 测 。 必 要 时 ，应 对 配 制 或 稀 释 后 使用 的 制 剂 进 行 稳 定 性试 验 ， 以 便 为 标 签 上的 配 制 、 贮 藏 条 件 和配 制 或 稀 释 后 的 使 用期 限 提 供 依 据 。 申 报注 册 批 次 在 长 期 试 验开 始 和 结 束 的 时 间点 ， 均 应 对 配 制 或 稀释 后 的 产 品 在 整 个 建议 的 使 用 期 限 中 进 行此 稳 定 性 试 验 ， 作 为正 式 稳 定 性 研 究 的 一部 分 ， 若 在 资 料 提 交前 完 整 的 货 架 期 长 期数 据 尚 不 可 用 ， 则 应在长期试验的 12 个月时 或 在 有 可 用 数 据 的最 后 时 间 点 时 对 其 进行 稳 定 性 试 验 并 提 供试 验 结 果 。 通 常 无 需在 承 诺 批 次 上 重 复 进行 此 检 测 。 必 要 时 ，应 对 配 制 或 稀 释 后 使用 的 制 剂 进 行 稳 定 性试 验 ， 以 便 为 标 签 上的 配 制 、 贮 藏 条 件 和配 制 或 稀 释 后 的 使 用期 限 提 供 依 据 。 申 报注 册 批 次 在 长 期 试 验开 始 和 结 束 的 时 间点 ， 均 应 对 配 制 或 稀释 后 的 产 品 在 整 个 建议 的 使 用 期 限 中 进 行此 稳 定 性 试 验 ， 作 为正 式 稳 定 性 研 究 的 一部 分 ， 若 在 资 料 提 交前 完 整 的 货 架 期 长 期数 据 尚 不 可 用 ， 则 应在长期试验的 12 个月时 或 在 有 可 用 数 据 的最 后 时 间 点 时 对 其 进行 稳 定 性 试 验 并 提 供试 验 结 果 。 通 常 无 需在 承 诺 批 次 上重复进行 此 检 测 。 必 要 时 ，应 对 配 制 或 稀 释 后 使用 的 制 剂 进 行 稳 定 性试 验 ， 以 便 为 标 签 上的 配 制 、 贮 藏 条 件 和配 制 或 稀 释 后 的 使 用期 限 提 供 依 据 。 申 报注 册 批 次 在 长 期 试 验开 始 和 结 束 的 时 间点 ， 均 应 对 配 制 或 稀释 后 的 产 品 在 整 个 建议 的 使 用 期 限 中 进 行此 稳 定 性 试 验 ， 作 为正 式 稳 定 性 研 究 的 一部 分 ， 若 在 资 料 提 交前 完 整 的 货 架 期 长 期数 据 尚 不 可 用 ， 则 应在长期试验的 12 个月时 或 在 有 可 用 数 据 的最 后 时 间 点 时 对 其 进行 稳 定 性 试 验 并 提 供试 验 结 果 。 通 常 无 需在 承 诺 批 次 上 重 复 进行 此 检 测 。 验 ， 以 便为 标 签 上 的 配 制 、 贮藏 条 件 和 配 制 或 稀 释后 的 使 用 期 限 提 供 依据 。 申 报 注 册 批 次 在长 期 试 验 开 始 和 结 束的 时 间 点 ， 均 应 对 配制 或 稀 释 后 的 产 品 在整 个 建 议 的 使 用 期 限中 进 行 此 稳 定 性 试验 ， 作 为 正 式 稳 定 性研 究 的 一 部 分 ， 若 在资 料 提 交 前 完 整 的 货架 期 长 期 数 据 尚 不 可用 ， 则 应 在 长 期 试 验的 12 个月时或在有可用 数 据 的 最 后 时 间 点时 对 其 进 行 稳 定 性 试验 并 提 供 试 验 结 果 。通 常 无 需 在 承 诺 批 次上 重 复 进 行 此 检 测 。必 要 时 ， 应 对 配 制 或稀 释 后 使 用 的 制 剂 进行 稳 定 性 试 验 ， 以 便为 标 签 上 的 配 制 、 贮藏 条 件 和 配 制 或 稀 释后 的 使 用 期 限 提 供 依据 。 申 报 注 册 批 次 在长 期 试 验 开 始 和 结 束的 时 间 点 ， 均 应 对 配制 或 稀 释 后 的 产 品 在整 个 建 议 的 使 用 期 限中 进 行 此 稳 定 性 试验 ， 作 为 正 式稳定性研 究 的 一 部 分 ， 若 在资 料 提 交 前 完 整 的 货架 期 长 期 数 据 尚 不 可用 ， 则 应 在 长 期 试 验的 12 个月时或在有可用 数 据 的 最 后 时 间 点时 对 其 进 行 稳 定 性 试验 并 提 供 试 验 结 果 。通 常 无 需 在 承 诺 批 次上 重 复 进 行 此 检 测 。必 要 时 ， 应 对 配 制 或稀 释 后 使 用 的 制 剂 进行 稳 定 性 试 验 ， 以 便为 标 签 上 的 配 制 、 贮藏 条 件 和 配 制 或 稀 释后 的 使 用 期 限 提 供 依据 。 申 报 注 册 批 次 在长 期 试 验 开 始 和 结 束的 时 间 点 ， 均 应 对 配制 或 稀 释 后 的 产 品 在整 个 建 议 的 使 用 期 限中 进 行 此 稳 定 性 试验 ， 作 为 正 式 稳 定 性研 究 的 一 部 分 ， 若 在资 料 提 交 前 完 整 的 货架 期 长 期 数 据 尚 不 可用 ， 则 应 在 长 期 试 验的 12 个月时或在有可用 数 据 的 最 后 时 间 点时 对 其 进 行 稳 定 性 试验 并 提 供 试 验 结 果 。通 常 无 需 在 承 诺 批 次上 重 复 进 行 此 检 测 。必 要 时 ， 应 对 配 制 或稀 释 后 使 用 的 制 剂 进行 稳 定 性 试 验 ， 以 便为 标 签 上 的 配 制 、 贮藏 条 件 和 配 制 或 稀 释后 的 使 用 期 限 提 供 依据 。 申 报 注 册 批 次 在长 期 试 验 开 始 和 结 束的 时 间 点 ， 均 应 对 配制 或 稀 释 后 的 产 品 在整 个 建 议 的 使 用 期 限中 进 行 此 稳 定 性 试验 ， 作 为 正 式 稳 定 性研 究 的 一 部 分 ， 若 在资 料 提 交 前 完 整 的 货架 期 长 期 数 据 尚 不 可用 ， 则 应 在 长 期 试 验的 12 个月时或在有可用 数 据 的 最 后 时 间 点时 对 其 进 行 稳 定 性 试验 并 提 供 试 验 结 果 。通 常 无 需 在 承 诺 批 次上 重 复 进 行 此 检 测 。必 要 时 ，应 对 配 制 或稀 释 后 使 用 的 制 剂 进行 稳 定 性 试 验 ， 以 便为 标 签 上 的 配 制 、 贮藏 条 件 和 配 制 或 稀 释后 的 使 用 期 限 提 供 依据 。 申 报 注 册 批 次 在长 期 试 验 开 始 和 结 束的 时 间 点 ， 均 应 对 配制 或 稀 释 后 的 产 品 在整 个 建 议 的 使 用 期 限中 进 行 此 稳 定 性 试验 ， 作 为 正 式 稳 定 性研 究 的 一 部 分 ， 若 在资 料 提 交 前 完 整 的 货架 期 长 期 数 据 尚 不 可用 ， 则 应 在 长 期 试 验的 12 个月时或在有可用 数 据 的 最 后 时 间 点时 对 其 进 行 稳 定 性 试验 并 提 供 试 验 结 果 。通 常 无 需 在 承 诺 批 次上 重 复 进 行 此 检 测 。必 要 时 ， 应 对 配 制 或稀 释 后 使 用 的 制 剂 进行 稳 定 性 试 验 ， 以 便为 标 签 上 的 配 制 、 贮藏 条 件 和 配 制 或 稀 释后 的 使 用 期 限 提 供依据 。 申 报 注 册 批 次 在长 期 试 验 开 始 和 结 束的 时 间 点 ， 均 应 对 配制 或 稀 释 后 的 产 品 在整 个 建 议 的 使 用 期 限中 进 行 此 稳 定 性 试验 ， 作 为 正 式 稳 定 性研 究 的 一 部 分 ， 若 在资 料 提 交 前 完 整 的 货验 ， 以 便 为 标 签 上 的配 制 、 贮 藏 条 件 和 配制 或 稀 释 后 的 使 用 期限 提 供 依 据 。 申 报 注册 批 次 在 长 期 试 验 开始 和 结 束 的 时 间 点 ，均 应 对 配 制 或 稀 释 后的 产 品 在 整 个 建 议 的使 用 期 限 中 进 行 此 稳定 性 试 验 ， 作 为 正 式稳 定 性 研 究 的 一 部分 ， 若 在 资 料 提 交 前完 整 的 货 架 期 长 期 数据 尚 不 可 用 ， 则 应 在长期试验的 12 个月时或 在 有 可 用 数 据 的 最后 时 间 点 时 对 其 进 行稳 定 性 试 验 并 提 供 试验 结 果 。 通 常 无 需 在承 诺 批 次上 重 复 进 行此 检 测 。 必 要 时 ， 应对 配 制 或 稀 释 后 使 用的 制 剂 进 行 稳 定 性 试验 ， 以 便 为 标 签 上 的配 制 、 贮 藏 条 件 和 配制 或 稀 释 后 的 使 用 期限 提 供 依 据 。 申 报 注册 批 次 在 长 期 试 验 开始 和 结 束 的 时 间 点 ，均 应 对 配 制 或 稀 释 后的 产 品 在 整 个 建 议 的使 用 期 限 中 进 行 此 稳定 性 试 验 ， 作 为 正 式稳 定 性 研 究 的 一 部分 ， 若 在 资 料 提 交 前完 整 的 货 架 期 长 期 数据 尚 不 可 用 ， 则 应 在长期试验的 12 个月时或 在 有 可 用 数 据 的 最后 时 间 点 时 对 其 进 行稳 定 性 试 验 并 提 供 试验 结 果 。 通 常 无 需 在承 诺 批 次 上 重 复 进 行此 检 测 。 必 要 时 ， 应对 配 制 或 稀 释 后 使 用n/N* %由正常到高（<100 mg/dL~≥126 mg/dL）注射用阿立哌唑 7/88 8.0空腹血糖安慰剂 0/75 0.0由临界到高（≥100 mg/dL 且<126 mg/dL至≥126 mg/dL）注射用阿立哌唑 1/33 3.0安慰剂 3/33 9.1* N = 有基线测量值和至少一次基线后结果的受试者总数。n = 有在临床相关变化的受试者人数。血脂异常在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到了血脂的异常变化。表 4 为在接受本品治疗的成人精神分裂症患者中开展的一项短期、安慰剂对照随机试验中，伴总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹 LDL 胆固醇和 HDL 胆固醇变化的成人患者所占的比例。

） 。白细胞减少症 /中性粒细胞减少症可能的风险因素包括既有低白细胞计数（WBC）/中性粒细胞绝对计数（ANC） 、药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史。对于具有 WBC/ANC 临床显著性低或药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者，在治疗的前几个月应经常进行全血细胞计数（CBC）检查。对于这类患者，在无其他致病因素的情况下，一旦出现 WBC 临床显著性下降的表征时，应考虑停用本品。对具有显著临床意义的中性粒细胞减少症患者，进行发热或其他感染性症状或体征监测，并在出现此类症状或体征时立即给予治疗。对于严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数<1000/mm3）患者，停用本品，并跟踪其 WBC计数直至恢复。10、 惊厥发作和其他抗精神病药物一样，本品应慎用于有惊厥发作病史或惊厥发作阈值较低的患者。惊厥发作阈值较低的情况在 65 岁以上人群中较常见。11、 潜在的认知和运动损害和其他抗精神病药物一样，本品也可能会损害判断、思考或运动技能。应警告患者小心操作危险机器（包括：汽车） ，直到他们确信本品治疗不会带来负面影响。12、 体温调节抗精神病药可能影响机体体温调节中枢的能力。对于体温调节中枢异常（如：剧烈运动、暴露在极热环境中、联合服用抗胆碱药物或脱水） ，在开具本品时，建议给予患者适当的护理措施。13、 吞咽困难食道运动功能障碍和误吸与抗精神病药物的使用（包括本品）相关。对于有吸入性肺炎风险的患者，应慎用本品和其他抗精神病药物。

孕妇用药风险总结妊娠晚期暴露于抗精神病药物（注射用阿立哌唑等）的新生儿有出现锥体外系和/或戒断症状的风险。现有数据不足以说明妊娠女性使用注射用阿立哌唑的药物相关性风险。给妊娠女性使用注射用阿立哌唑时，需考虑获益和风险以及对胎儿的潜在影响。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。适用人群的重大出生缺陷及流产的背景风险未知。在美国一般人群中，预计经临床诊断的妊娠中出现重大先天缺陷和流产的背景风险分别为 2%~4%和15%~20%。临床考量胎儿和新生儿不良反应在妊娠晚期暴露于抗精神病药物（包括口服阿立哌唑）的新生儿报告了锥体外系和/或戒断症状，其中包括激越、肌张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。这些症状的严重程度各不相同。一些新生儿在无需特殊治疗的情况下数小时或数天内即可好转；其他则需要长期住院治疗。监测出现锥体外系和/或戒断症状的新生儿，并适当地控制症状。第 13 页/共 24 页哺乳期妇女用药风险总结阿立哌唑可分布于人类母乳中；但没有足够的数据来评估其在母乳中的含量、对母乳喂养婴儿的影响或对产乳量的影响。应考虑母乳喂养对幼儿发育和健康益处，以及母体注射用阿立哌唑的临床需求和因本品或潜在母体状况对母乳喂养婴儿造成的任何潜在不良影响。

尚未在 18 岁以下的儿童中开展注射用阿立哌唑的研究。

口服阿立哌唑的临床试验未纳入足够数量的 65 岁以上的受试者，因此不能确定其应答是否与年轻受试者不同。其他已报告的临床数据和药代动力学数据（参见

）均未确定老年患者和年轻患者之间的应答差异。总之，老年患者的剂量选择应该谨慎，通常从给药范围的低剂量开始，即反映出肝、肾或心脏功能降低以及伴随疾病或其他药物治疗的频率增加。在单次给药和重复给药的药代动力学研究中，精神分裂症患者口服阿立哌唑的群体药代动力学分析中没有检测到年龄的影响（参见

）。不建议仅根据年龄调整剂量。注射用阿立哌唑未批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（参见

）。

与本品具有重要相互作用的药物表 6 与本品在临床上具有重要药物相互作用合并用药物名称或药物类别临床依据 临床建议CYP3A4 强抑制剂（例如酮康唑）或CYP2D6 强抑制剂（例如帕罗西汀、氟西汀）联合使用口服阿立哌唑和CYP3A4 或 CYP2D6 强抑制剂会增加阿立哌唑的暴露量（请参见

）。联合使用注射用阿立哌唑与 CYP3A4 强抑制剂或CYP2D6 强抑制剂 14 天以上时，应减少注射用阿立哌唑的剂量（请参见

）。CYP3A4 强诱导剂（例如卡马西平）联合使用口服阿立哌唑和卡马西平会减少阿立哌唑的暴露量 （请参见

）。避免联合使用注射用阿立哌唑与卡马西平及其他CYP3A4 诱导剂超过 14 天（请参见

）。降压药 基于阿立哌唑的 α 肾上腺素受体拮抗作用，阿立哌唑有可能增强某些抗高血压药物的疗效。监测血压并相应地调整剂量（请参见

）。第 14 页/共 24 页合并用药物名称或药物类别临床依据 临床建议苯二氮卓类（例如劳拉西泮）与单独使用阿立哌唑相比，联合使用口服阿立哌唑和劳拉西泮的镇静强度更大。与单独使用劳拉西泮相比，联合用药观察到的体位性低血压的发生率更高（请参见

）。监测镇静和血压。相应地调整剂量。与本品不具有重要相互作用的药物基于口服阿立哌唑的药代动力学研究，当联合使用法莫替丁、丙戊酸钠、锂盐、劳拉西泮时，无需调整本品的剂量（请参见

）。此外，当与本品联合给药时，无需调整 CYP2D6（例如右美沙芬、氟西汀、帕罗西汀或文拉法辛） 、CYP2C9（例如华法林） 、CYP2C19（例如奥美拉唑、华法林）或 CYP3A4（例如右美沙芬）底物的剂量。此外，当与本品联合给药时，无需调整丙戊酸钠、锂盐、拉莫三嗪、劳拉西泮或舍曲林的剂量。 （请参见

）。

症状在国外经口给予阿立哌唑口服制剂的临床试验及上市后自主报告中，偶发一成人服药高达1260 mg或的急性过量给药病例，出现了昏睡、嗜睡、血压升高、心动过速、呕吐等症状。此外，偶发一儿童最高服用药 195 mg 的病例，出现了一过性意识丧失、嗜睡等症状。在其他国家进行的临床试验中，报告1例成人在1个间隔期内使用了2倍剂量（800 mg ）的本品，与口服制剂相比，未见需记载的症状。处置过量用药的管理应集中在支持疗法上，保持呼吸道通畅，吸氧和通风，对症治疗。应考虑多种药物并用的可能性，并立即开始心血管监测，包括连续的心电图监测以发现可能出现的心律不齐。确诊或怀疑过量使用阿立哌唑后，应持续密切监测，直至患者康复。尽管没有支持血液透析可用于阿立哌唑过量的任何信息，但因阿立哌唑不会经肾脏完全清除，且血浆蛋白结 合率高，所以血液透析可能对过量处理没有明显效果。在阿立哌唑给药一小时后服用活性炭（ 50 g ），可使阿立哌唑的 AUC和Cmax分别降低51％和41％，表明活性炭可能对过量用药有效。

作用机制尚不清楚阿立哌唑治疗精神分裂症的作用机制。阿立哌唑的疗效可以通过多巴胺 D2 和血清素 5-HT1A受体的部分激动活性和5-HT2A 受体的拮抗活性来共同介导。药效学第 15 页/共 24 页阿立哌唑对多巴胺 D2 和 D3（Kis 分别为 0.34 和 0.8 nM ） 、血清素5-HT1A 和5-HT2A 受体（Kis 分别为 1.7 和 3.4 nM）表现出高亲和力，对多巴胺 D4、血清素5-HT2C 和 5-HT7、α1-肾上腺素和组胺 H1 受体（Kis 分别为 44 nM 、15 nM 、39nM、57 nM 和 61 nM ）表现出中等亲和力，并对血清素再摄取点（Ki=98 nM ）表现出中等亲和力。阿立哌唑对毒蕈碱胆碱能受体（ IC50>1000 nM ）没有明显的亲和力。除 D2、5-HT1A和 5-HT2A 外，对其他受体的作用可以解释阿立哌唑的一些其他不良反应 （如使用阿立哌唑观察到的体位性低血压可以通过其对肾上腺素 α1 受体的拮抗活性来解释）。饮酒健康受试者口服阿立哌 唑与乙醇联合给药和安慰剂与乙醇联合给药在大肌肉运动技能或刺激反应方面没有显著差异。与大多数精神病治疗药物一样，应当建议受试者在接受本品治疗时避免饮酒。药代动力学注射用阿立哌唑的活性可能主要归因于母体药物阿立哌唑，而在较小程度上归因于其主要代谢产物脱氢阿立哌唑，该物质已显示出与母体药物相似的 D2受体亲和力，约占血浆中母体药物暴露量的 29%。由于阿立哌唑的颗粒溶解度较低，肌内注射后阿立哌唑在体循环中的吸收缓慢且持久。在通过三角肌肌注和臀肌肌注给予单剂量的本品后，阿立哌唑在两个注射部位的吸收程度（AUCt、AUC∞）相似，但通过三角肌肌注给药后的吸收率（Cmax）较臀肌部位高出 31%。然而，在稳定状态下，两个注射部位的AUC 和 Cmax 相似。在多次肌内给药后，阿立哌唑的血浆浓度逐渐升高，并在臀肌（5~7 天）和三角肌（4 天）的中位 Tmax 时升至最高血浆浓度。在臀肌肌注给药（0.3g 和 0.4g 的注射用阿立哌唑，四周一次）后，阿立哌唑的平均表观终末消除半衰期为 29.9 天和 46.5 天。典型受试者的稳态浓度在两个给药部位的第四次给药时达到。每四周注射一次 0.3g 和 0.4g 的注射用阿立哌唑后，观察到阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的剂量近似成比例增加。阿立哌唑主要通过肝脏代谢，其中涉及了两种 P450 同工酶，即 CYP2D6和 CYP3A4。阿立哌唑并非 CYP1A1 酶、CYP1A2 酶、CYP2A6 酶、CYP2B6酶、CYP2C8 酶、CYP2C9 酶、CYP2C19 酶或 CYP2E1 酶的底物。阿立哌唑也不直接进行葡萄糖醛酸化反应。药物相互作用研究尚未对注射用阿立哌唑进行特定的药物相互作用研究。以下信息源自于阿立哌唑口服制剂的研究。图 1 和图 2 分别总结了其他药物对阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的暴露量影响。基于模拟，当 CYP2D6 强代谢者联合使用 CYP2D6 和 CYP3A4 强抑制剂时，预计稳态下平均 Cmax 和 AUC 值将增加 4.5 倍。经口给药后，当 CYP2D6 弱代谢者服用 CYP3A4 强抑制剂时，预计稳态下平均 Cmax 和 AUC 值将增加 3 倍。

第 16 页/共 24 页图 1：其他药物对阿立哌唑药代动力学的影响

图 2：其他药物对脱氢阿立哌唑药代动力学的影响

图 3 总结了阿立哌唑对其他药物暴露量的影响。一项在重度抑郁症患者中开展的群体药代动力学分析显示，氟西汀（20 mg/天或 40 mg/天） 、帕罗西汀CR（37.5 mg/天或 50 mg/天）或舍曲林（100 mg/天或 150 mg/天）的血浆浓度给药后到达稳态期间无实质性变化。氟西汀和诺氟西汀的稳态血浆浓度分别增加了约 18%和 36%，帕罗西汀的浓度降低了约 27%。当这些抗抑郁药物与阿立哌唑联合使用时，舍曲林和去甲舍曲林的稳态血浆浓度无实质性变化。

第 17 页/共 24 页图 3：口服阿立哌唑对其他药物药代动力学的影响

在特定人群中开展的研究尚未针对特定人群进行注射用阿立哌唑的特定药代动力学研究。所有信息均来自口服阿立哌唑的研究。图 4 和图 5 分别总结了阿立哌唑和脱氢阿立哌唑在特定人群中的暴露量。此外，在使用口服阿立哌唑（ 20~30 mg）的儿童患者（ 10~17 岁）中，经体重校正的阿立哌唑清除率与成人相似。图 4 内在因素对阿立哌唑药代动力学的影响

第 18 页/共 24 页

 一项在成人精神分裂症患者中开展的短期（12 周）随机、双盲、安慰剂对照试验，方案 31-12-291（研究 1）。 一项在成人精神分裂症患者中开展的长期、双盲、安慰剂对照、随机停药（维持）试验，方案 31-07-246（研究 2）。在急性复发成人中开展的短期（ 12 周） 、随机、双盲、安慰剂对照试验中（研究 1） ，用于评估精神病症状和体征的主要指标是阳性和阴性症状量表（PANSS）。PANSS 是一个由 30 个项目组成的量表，用于评价精神分裂症的阳性症状（7 个项目） 、阴性症状（7 个项目）和普通精神病理学（16 个项目） ，且每个项目的评分范围为 1（无）~7（最高） ；PANSS 的总分从 30 分到 210 分不等。主要终点是 PANSS 总分从基线开始到第 10 周的变化。该短期试验的入选标准包括符合精神分裂症 DSM-IV-TR 标准的成人住院患者。此外，在筛选和基线检查时入组试验的所有患者均必须 经历过急性精神病发作，其定义为 PANSS 总分≥80 分，且 4 种特定精神病症状（概念混乱、幻觉行为、猜疑/被害、不寻常思维内容）的 PANSS 评分均>4 分。关键的次要终点是临床总体印象-严重程度（CGI-S）评估量表从基线到第 10 周的变化。CGI-S根据评分员治疗精神分裂症患者的总体临床经验，对精神疾病的严重程度进行评分，评分范围为 1（正常）~7 分（最严重的疾病） 。患者在入组时的PANSS平均总分为 103 分（82~144），CGI-S 评分为 5.2 分（明显疾病） 。在这项将注射用阿立哌唑（n=167）与安慰剂（n=172）给药 12 周的比较研究中（n=339） ，患者分别在第0、28 和 56 天给予 0.4g 注射用阿立哌唑或安慰剂。剂量可在 0.4~0.3g 的范围内由下至上进行一次性调整。第 10 周结束时，注射用阿立哌唑在改善 PANSS 总分方面优于安慰剂（请参见表 7）。

表 7 精神分裂症短期研究

第 19 页/共 24 页研究编号 治疗组主要疗效指标：PANSS 总分平均基线评分（SD）LS 平均值较基线的变化（SE）减去安慰剂的差异*（95% CI）研究 1 注射用阿立哌唑（0.4~0.3g）安慰剂102.4 (11.4)

103.4 (11.1)-26.8 (1.6)

-11.7 (1.6)-15.1 (-19.4, -10.8)

--SD：标准偏差；SE：标准误差；LS Mean ：最小二乘平均值；CI：未调整置信区间。*相较于基线，最小二乘平均值变化的差异（药物减去安慰剂） 。

PANSS 总分的每周变化如图 6 所示。通过 CGI-S 评分平均值从基线至第 10周的变化，注射用阿立哌唑还显示出症状的改善。按性别、人种、年龄、种族和 BMI 进行的探索性亚组分析的结果与总体人群的结果相似。

图 6 注射用阿立哌唑的 12 周安慰剂对照研究中 PANSS 总评分较基线的变化n = 各时间点留在各自研究组中的患者人数长期疗效在一项双盲、安慰剂对照、随机停药试验中，针对符合精神分裂症 DSM-IV-TR 标准且正在接受至少一种抗精神病药物治疗的成人患者（研究 2）确立了注射用阿立哌唑在维持精神分裂症症状控制方面的疗效。不接受抗精神病药物治疗的患者需至少有 3 年的病史和复发或症状恶化史。除 PANSS 和 CGI-S 外，本试验期间的临床评分还包括：● 临床总体印象-改善（CGI-I）量表，根据临床状况较基线的变化，将评分范围规定为 1（非常大改善）~7（非常差）分，以及● 临床总体印象-自杀严重度量表（CGI-SS） ，由2 部分组成：第 1 部分根据过去 7 天内评分员获得的所有信息中最严重的程度，对自杀想法和行为的严重程度进行评分，评分范围为 1（完全不想自杀）~5 分（自杀未遂） ；第2 部分对自杀想法和行为较基线的变化进行了评分，评分范围

第 20 页/共 24 页为 1（非常大改善）~7（非常差） 。

● 一项在接受除阿立哌唑外抗精神病药物治疗的患者中开展的 4 6 周开放性口服转换阶段。共计 633 例患者进入该阶段。● 一项开放性口服阿立哌唑的稳定阶段（目标剂量为 10 ~30 mg，每日一次） 。共计710 例患者进入该阶段。患者年龄在 18~60 岁之间（平均年龄为 40 岁） ，60%为男性。PANSS 平均总分为 66 分（范围：33 至 124）。CGI-S 评分平均为 3.5 分（轻度至中度疾病） 。在进入下一阶段前，需先稳定。稳定定义为连续 4 周保持下列所有状态 ：门诊状态，第 1 部分PANSS 总分≤80 分，CGI-S≤4 分（中度疾病），CGI-SS 评分≤2 分（轻度自杀）以及第 2 部分≤5 分（轻度恶化）；以下 PANSS 各项评分≤4 分：概念混乱、猜疑、幻觉行为和不寻常思维内容。● 至少为期 12 周的非对照、单盲注射用阿立哌唑稳定阶段（前 2 周，每 4周给予 0.4g 注射用阿立哌唑，联合口服阿立哌唑[10 mg 至 20 mg/天]）。由于不良反应，注射用阿立哌唑的剂量可能已降至 0.3g。共计 576 例患者进入该阶段。PANSS 平均总分为 59 分（范围：30~80 分） ，CGI-S 平均评分为 3.2 分（轻度疾病） 。在进入下一阶段前，需要连续12 周保持稳定（稳定的定义见上文） 。● 一个观察复发情况的双盲、安慰剂对照随机停药阶段（定义如下） 。共计 403 例患者在稳定阶段结束后按 2:1 的比例随机分配至相同剂量的注射用阿立哌唑组（0.4g 或 0.3g，每 4 周给药 1 次）或安慰剂组。患者在入组时的平均 PANSS总分为 55 分（范围：31~80），CGI-S 评分为 2.9 分（轻度疾病） 。剂量可在0.3~0.4g 的范围内由上自下或由下至上进行一次性调整。主要疗效终点是从随机分组至复发的时间。复发定义为首次出现以下一项

药理作用阿立哌唑与 D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，与 D4、5-HT2C、5-HT7、1、H1受体以及 5-HT再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是 D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂。与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过 D2和5-HT1A受体的部分激动作用及 5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应，如对 1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。毒理研究遗传毒性在CHL细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2,3-DCPP）致染色体断裂，代谢物 2,3-DCPP在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌 DNA修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外DNA合成试验中结果为阴性。生殖毒性雌性大 鼠交配前 2周 至妊娠第 7天经口 给 予阿立 哌唑 2、6、20mg/kg/天[以mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（ MRHD）的0.6、2、6倍]，所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害；6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加， 20mg/kg组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第 9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的6、13、19倍） ，60mg/kg剂量时发现精子生成障碍， 40和60mg/kg剂量时观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。

第 22 页/共 24 页动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在器官发生期经口给予阿立哌唑 3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的1、3、10倍） ，30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长、胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低） 、睾丸未降发生率增加，10和30mg/kg剂量组骨骼骨化延迟；对胚胎 -胎仔或幼仔存活未见影响； 10和30mg/kg剂量组娩出的子代体重降低，30mg/kg剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进 行检查） ；10和30mg/kg剂量组子代阴道开口延迟， 30mg/kg剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代的影响所致） ；30mg/kg剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。 妊娠大鼠在器官发生期静脉注射阿立哌唑 3、9、27mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。妊娠兔在器官发生期 经口给予阿立哌唑 10、30、100mg/kg/天（以AUC计分别相当于 MRHD的2、3、11倍；以 mg/m2计分别相当于 MRHD的6、19、65倍） ，100mg/kg剂量组母体摄食量降低、流产率增加、胎仔死亡率增加， 30和100mg/kg剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。 妊娠兔在器官发生期静脉注射阿立哌唑3、10、30 mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼） ，以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为 10mg/kg（以AUC计相当于 MRHD的5倍，以mg/m2计相当于MRHD的6倍） 。大鼠于围产期（从妊娠第 17天至产后第 21天）经口给予阿 立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的1、3、10倍） ，30mg/kg剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增多，幼仔体重降低（持续至成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第 6天至产后第 20天静脉注射阿立哌唑 3、8、20mg/kg/天，8和20mg/kg/天剂量组死产率增加，8和20mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。致癌性在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑2年，ICR小鼠给药剂量为1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠给药剂量为1、3、10mg/kg/天，SD大鼠给药剂量为 10、20、40、60mg/kg/天。另外， SD大鼠经口给予阿立哌唑2年，剂量为10、20、40、60 mg/kg/ 天（按mg/m2计，相当于MRHD的3至19倍） 。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3～30mg/kg剂量组（以AUC计为MRHD的0.1～0.9倍；以mg/m2计为MRHD的0.5～5倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为10mg/kg/天（以AUC为MRHD的0.1倍，以mg/m2计为MRHD的3倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为 60mg/kg/天（以AUC为MRHD的14倍，以mg/m2计为MRHD的19倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤 /癌的发生率增加。长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药 13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药4周和13周试验第 23 页/共 24 页中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。幼龄动物毒性幼龄大鼠从离乳（ 21日龄）开始至发育成熟（ 80日龄）经口给予阿立哌唑10、20、40 mg/kg/ 天，阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、性成熟延迟。 40 mg/kg/ 天组的雌雄大鼠中观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状，此外，在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。在所有剂量组观察到剂量依赖性的记忆和学习能力受损、自发活动增加以及垂体（萎缩） 、肾上腺（肾上腺皮质肥大） 、乳腺（增生和分泌物增加）和雌性生殖器官（阴道粘膜粘液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少）的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量（ NOAEL） ，并且，在考察的最低剂量10mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（ AUC0-24）没有安全范围。 2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转，并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。幼龄犬（2个月龄）经口给予阿立哌唑3、10、30 mg/kg/ 天连续6个月，观察到震颤、活动减少、共济失调、斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比，所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达 18%。无法确定NOAEL，并且在试验的最低剂量 3 mg/kg/ 天时，相对于青少年采用儿童最大 推 荐剂 量 （15 mg/ 天 ） 时 阿 立 哌唑 或其 主 要 活性 代谢 物 的全 身 暴 露 量（AUC0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。其他毒性在白化大鼠剂量达 60mg/kg的26周重复给药毒性试验和剂量为 40、60mg/kg（以mg/m2计分别相当于MRHD的13倍和19倍，以AUC计分别相当于MRHD的7至14倍）的2年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。药物滥用与依赖性在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖试验中，突然停药后观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转用和 /或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，并密切观察这种病人有无误用或滥用（如产生耐药性、用药量增加、药物渴求行为）征兆。

避光，密封，不超过 30℃保存；不得冷冻。

双室预灌封注射器组合件（无注射针）包装。（1）0.3g：1 支/盒（2）0.4g：1 支/盒

第 24 页/共 24 页36 个月

JX20230009

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