注射用青蒿琥酯

本品主要成份为青蒿琥酯，化学名称为:二氢青蒿素-10α-丁二酸单酯。

分子式:C19H28O8分子量:384.42无辅料

（1）60 mg每瓶含青蒿琥酯 60 mg。每安瓿溶剂含碳酸氢钠 50 mg/mL 为 1 mL。每安瓿溶剂含氯化钠 9 mg/mL 为 5 mL。（2）120 mg每瓶含青蒿琥酯 120 mg。每安瓿溶剂含碳酸氢钠 50 mg/mL 为 2 mL。每安瓿溶剂含氯化钠 9 mg/mL 为 10 mL。

适用于脑型疟及各种危重疟疾的抢救。

给药方法本品可以肌肉注射或静脉注射。本品不得静脉滴注。本品使用前必须用专用的 5% 碳酸氢钠溶液溶解，再用 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液稀释，制得一定浓度的注射用溶液后方可使用。本品肌肉注射时，按所需药量吸取药液，进行肌肉注射。通常大腿前部是首选的注射部位。如果肌注溶液的总量较大，可以采取在几个部位分量注射，例如大腿两侧。本品静脉注射时，按所需药量吸取药液，缓慢注射 1-2 分钟以上。需要特别强调的是，由于缺少研究数据，本品在静脉/肌肉给药时不得与其他药物混用。剂量及给药方案

青蒿琥酯每次剂量按成人 120 mg（2.4 mg/kg），分别于第 0、12 和 24 小时注射，然后一日一次，直至病人可以口服药物。使用注射用青蒿琥酯最少需要 24 小时（3 次），病人能够口服治疗时，转为口服复方抗疟药以完成抗疟联合疗法的治疗过程。口服给药按照该复方治疗疟疾的方案进行。

儿童每次剂量按照体重确定，推荐的剂量见下表。根据需要可以继续按同等剂量每日给药一次，直至第 7 天。或病人病情缓解并能口服给药后，转为口服复方抗疟药以完成抗疟联合疗法的治疗过程。口服给药按照该复方治疗疟疾的方案进行。注射用青蒿琥酯儿童给药剂量（mg）

溶解 60 mg 规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取 5% 碳酸氢钠溶液 1 mL，将其注入装有 60 mg 青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液 5 mL，制得 6 mL 青蒿琥酯静脉注射用溶液，每 mL 该溶液含青蒿琥酯 10 mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。溶解 120 mg 规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取 5% 碳酸氢钠溶液 2 mL，将其注入装有 120 mg 青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液 10 mL，制得 12 mL 青蒿琥酯静脉注射用溶液，每 mL 该溶液含青蒿琥酯 10 mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。

溶解 60 mg 规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取 5% 碳酸氢钠溶液 1 mL，将其注入装有 60 mg 青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液 2 mL，制得 3 mL 青蒿琥酯肌肉注射用溶液，每 mL 该溶液含青蒿琥酯 20 mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。溶解 120 mg 规格产品时，用注射器从安瓿瓶中抽取 5% 碳酸氢钠溶液 2 mL，将其注入装有 120 mg 青蒿琥酯粉剂的小瓶中，反复振摇几分钟直至完全溶解澄清后再进行稀释。稀释方法为在溶解后的溶液中再加入 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液 4 mL，制得 6 mL 青蒿琥酯肌肉注射用溶液，每 mL 该溶液含青蒿琥酯 20 mg，反复振摇至完全溶解澄清后方可使用。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。

由于青蒿琥酯在水溶液中不稳定，配制的溶液必须在配制后 1 小时使用。如果超过 1 小时未使用，应弃之。如配制过程中出现浑浊或沉淀物不可使用。

见

。

1. 本品最主要的不良反应是罕见的严重过敏反应（约 1 人/3000），病人出现荨麻疹及其他症状，包括瘙痒、水肿、低血压和呼吸困难。2. 本品静脉注射后可见头晕、轻度头痛、出疹和味觉改变（金属味或苦味）等症状较轻的不良反应，也有恶心、呕吐、厌食和腹泻等报告。然而这些症状不能确定是否是重症疟疾的症状。3. 依据目前的观察数据和文献报道，认为至少与青蒿琥酯有关的不良反应按身体系统、器官分类和发生频数列表如下，分为非常普遍（ ≥ 1/10）、普遍（1/100-1/10）、不普遍（1/1000-1/100） 罕见（1/1000-1/100）非常罕见（<1/10000）。血液和淋巴系统不普遍：中性粒细胞减少和贫血（二者都是偶尔严重）、血小板减少。非常罕见：单纯红细胞再生障碍。频次未知：治疗后贫血（见下面）、轻度和一过性的网织红细胞计数下降。神经系统普遍：头晕、轻度头痛、头痛、失眠、耳鸣（听力功能有下降或没有下降）。非常罕见：周围神经病变（或感觉异常）。呼吸系统不普遍：咳嗽、鼻部症状。胃肠道普遍：味觉异常、恶心、呕吐、腹痛或痉挛、腹泻。罕见：出现血清淀粉酶。肝胆不普遍：肝转氨酶一过性升高（AST，ALT）。罕见：肝炎。皮肤和皮肤软组织不普遍：出疹、脱发肌肉、骨胳和结缔组织不普遍：关节痛、肌疾病一般反应和用药部位普遍：疲劳、不适感和注射部位疼痛。免疫系统不普遍：过敏。治疗后贫血一般情况下，尽管网织红细胞计数一过性下降，但在临床研究的重症疟疾中归因于静注青蒿琥酯的严重贫血临床上并不普遍。然而在欧洲一组重症疟疾病人采用青蒿琥酯静注治疗的 25 例中，6 例在治疗后 2-4 周发生溶血性贫血，其中 5 例需要输血，溶血的病因不详。

对青蒿琥酯或其他青蒿素类过敏的患者禁用。

1. 与口服治疗的相互转化使用 Artesun®治疗重症疟疾，当病人症状缓解可以口服给药后，应继续给予足量的适宜口服复方抗疟药联合治疗。2. 耐药性选择与 Artesun®合用的适宜联合治疗药物时，应考虑当地疟疾耐药性流行率的相关信息。3. 治疗后贫血除了网织红细胞短暂性降低之外，临床试验未表明静脉用青蒿琥酯会引发显著的贫血症状。但也有报告非常少见的治疗后出现溶血性贫血，需要输血治疗的案例。4. 肝/肾功能不全应用青蒿琥酯于肝肾功能不全患者的药物动力学数据较有限。依据疟疾病人进行研究以及已知代谢作用的数据，无需为肝/肾功能不全患者进行剂量调整。5. 儿科群体临床试验表明，无论是成人与儿童，通过静脉或肌肉给予青蒿琥酯注射，其疗效与安全性均相近。6. 驾车与使用机器尚无使用青蒿琥酯对驾车与使用机器影响的参考信息。如需驾车与使用机器，应考察患者的临床表现/状态。

青蒿琥酯为双氢青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素还原而得。青蒿素是从传统的中药青蒿（Artemisia annua L）中提取的倍半萜内酯内过氧化物。在青蒿素分子结构与其抗疟活性的关系研究中，最为肯定的结果是分子必须有过氧基团，无过氧基团将失去抗疟活性。一般认为，青蒿素类抗疟药特异性地浓集在疟原虫细胞内，而疟色素中的二价铁能催化分解青蒿素的过氧基团产生自由基，从而对疟原虫的膜系统或生命大分子产生氧化损伤。电镜观察表明，青蒿素首先作用于疟原虫红内期滋养体的食物泡膜、表膜和线粒体，其次是核膜和内质网。此外，对核内染色体也有一定影响。由于食物泡膜发生变化阻断了疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，使胞浆大量损失，内部结构瓦解而死亡。青蒿素对疟原虫红内期的无性体（环状体、滋养体、裂殖体）具有杀灭作用，起效迅速，16-20 小时左右可清除 95% 左右的疟原虫；对有性体（配子体 I、II、III、IV 期）有抑制作用。在体外研究中青蒿琥酯的活性代谢物双氢青蒿素显示对恶性疟抗氯喹虫株和敏感株有同样的作用。青蒿琥酯及其他青蒿素类药实际上对红外期的原虫、子孢子、肝裂殖体或裂殖子无作用。

静脉注射静脉注射青蒿琥酯后快速生物转化为活性代谢物双氢青蒿素；青蒿琥酯的半衰期（t1/2）不到 5 分钟。在对加蓬重症疟疾儿童的研究中单次 lV 剂量 2.4 mg/kg，青蒿琥酯血药浓度峰值（Cmax）77 μmol/L，在越南无并发症疟疾成人中是 42 μmol/L 和 36 μmol/L。青蒿琥酯 IV 5 分钟内血液中见高浓度的 DHA，DHA 的达峰时间（Tmax）和 t1/2范围分别是 0.5-15 分钟和 21-64 分钟，DHA Cmax 范围 5.3-10.6μmo/L。肌肉注射肌注青蒿琥酯后吸收迅速，通常注射后 30 分钟内达峰值。在加蓬儿童和越南成人 IM 给药 2.4 mg/kg 后吸收很快，Tmax分别为 8 和 12 分钟，相应的 t1/2儿童为 48 分钟，成人为 41 分钟，Cmax分别为 1.7 和 2.3 μmol/L。肌注青蒿琥酯和静注比较 Cmax儿童和成人分别为 1/45 和 1/20，消除率分别为 32 倍和 13 倍。分布研究证明双氢青蒿素在恶性疟感染的红细胞中大量聚集，双氢青蒿素的血浆蛋白结合在病人中是 93%，健康志愿者中是 88%。代谢和消除青蒿琥酯被血浆酯酶类广泛而快速水解，代谢物双氢青蒿素在口服青蒿琥酯中的抗疟作用强，然而静注给药后青蒿琥酯的作用更强，双氢青蒿素在肝脏通过葡萄苷酸化进一步代谢，经尿排泄；在恶性疟病人的主要尿产物中鉴定出α-双氢青蒿素-β-葡糖苷酸。特殊人群目前尚缺乏肝肾功能低下病人的药代动力学数据。然而，根据已知的青蒿琥酯代谢和消除机制，结合重症疟疾病人的临床数据和伴有不同程度肾或肝损害的数据，在肝肾功能损害的情况下不必考虑改变剂量。

青蒿琥酯静脉注射健康人试验表明，分别于 0、4、24、48 h 给予成人每次 3.75 mg/kg 静脉注射，除了给药第 3 天出现网织红细胞一过性轻度下降（在正常值范围内）外，未发现其他不良反应。临床上采用青蒿琥酯静脉注射成人首剂 120 mg（2.4 mg/kg，红细胞原虫感染率 ≥ 5% 时，4-6 h 再给予 60 mg）、第 24、48 h 再分别给予 60 mg（1.2 mg/kg）三天疗法；或首剂给药后，每天再给予 60 mg，连续 6 天的七天疗法治疗疟疾病人（特别是重症疟疾）时，均取得非常好的疗效。在 SEAQUAMAT（东南亚/南亚奎宁与青蒿琥酯治疗疟疾比较研究）中，在孟加拉、印度、印度尼西亚和缅甸进行了多国、随机、开放、多中心的研究，1461 例重症疟疾病人（包括 1259 例成人）静注青蒿琥酯或奎宁治疗。青蒿琥酯 IV 给药，于第 0、12 和 24 小时按每公斤体重注射 2.4 mg，然后一日一次，直至病人可以口服药物。奎宁 IV 给药，20 mg/kg 起始剂量输注 4 小时，然后 10 mg/kg 输注 2-8 小时，一日 3 次，直至病人可以口服药物。青蒿琥酯治疗组的病人死亡率是 15%，奎宁组是 22%；降低死亡风险 34.7%（p = 0.0002）。亚组分析提示在原虫血症>10% 的病人中青蒿琥酯的优势强于奎宁。202 例儿科病人（低于 15 岁）的死亡率降低与总的结果相符，但一些儿童的年龄太小无法证明统计学显著性。 lV 青蒿琥酯耐受好，而奎宁则有潜在的低血糖风险。儿科AQUAMAT（非洲奎宁与青蒿琥酯治疗疟疾比较研究）是一个多国、随机、开放、多中心的研究，探寻扩大 SEAQUAMAT 的研究结果，比较非肠道给予青蒿琥酯对奎宁治疗严重疟疾，在 9 个非洲国家的 5425 例非洲儿童（小于 15 岁）中进行。像 SEAQUAMAT 一样给药，除了都给与青蒿琥酯和奎宁静注或肌注，每种药使用相同的 IM 和 V 剂量，大致有三分之一的病人肌注研究药。青蒿琥酯组的病人死亡率 8.5%，相比奎宁组为 10.9%，死亡的相对危险下降 22.5%，（p = 0.0022），1V 和 IM 的风险下降相似。此外，两组生存者治疗后 28 天的神经学后遗症发生无显著差异，像在 SEAQUAMAT 一样，治疗后的低血糖在奎宁治疗组的发生更普遍。

大鼠连续 7 天肌肉注射青蒿琥酯 50 mg/kg/天，犬连续 28 天经口给予青蒿琥酯 82.5 mg/kg/天（以 mg/kg/天计，分别约为人推荐最大剂量的 10 倍和 17 倍），可见明显的造血器官、免疫系统和肝肾毒性。

青蒿琥酯在体外和体内试验（Ames 试验、小鼠微核试验）中未见致诱变性和致染色体断裂作用。

大鼠、兔和猴经口给予青蒿琥酯可见剂量依赖的胚胎毒性，导致胚胎吸收和流产，及低发生率的心脏和骨骼缺陷。妊娠猴未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为 12 mg/kg（暴露 3-7 天）；妊娠大鼠和妊娠兔未见毒性反应或轻微毒性反应剂量为 5-7 mg/kg（暴露 12 天）。这两个剂量均高于治疗剂量（2.4 mg/kg），暴露时间均超出重症疟疾患者治疗预期暴露的持续时间。大鼠妊娠第 9-14 天的胎鼠对青蒿琥酯最敏感，其他时段胚胎毒性明显下降。

青蒿琥酯单次静脉注射 200 mg/kg（小鼠），450 mg/kg（大鼠、兔、犬），之后雄性大鼠又单次经口给予 180 mg/kg 后可见有轻微的镇静作用，体温下降，轻度尿钠排泄作用和肌酐清除率下降。犬连续 14 天静脉注射青蒿琥酯 10 mg/kg、20 mg/kg 和 50 mg/kg，未见明显的临床症状，包括神经系统、体重、心电图（包括 QT 间期变化）、心率、血压或呼吸的变化。

桂林南药股份有限公司

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