泽布替尼胶囊

核准日期：2020 年 06 月 02 日修改日期：2021 年 06 月 16 日2021 年 08 月 11 日2023 年 04 月 28 日XXXX 年 XX 月 XX 日

泽布替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：泽布替尼胶囊商品名称：百悦泽®/Brukinsa®英文名称：Zanubrutinib Capsules汉语拼音：Zebutini Jiaonang

本品活性成份为泽布替尼。化学名称：(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

NNOH2NHN NOO分子式：C27H29N5O3分子量：471.55辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。胶囊壳中含有明胶和二氧化钛。

本品为白色至类白色硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。

1）既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。2）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。3）华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者。基于一项单臂临床试验的总体缓解率结果附条件批准 MCL 适应症，常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。本品联合奥妥珠单抗，适用于：既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤 （FL） 成人患者。基于一项随机对照临床试验的总体缓解率结果附条件批准 FL 适应症，常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。

80 mg。

本品须在有血液系统肿瘤治疗经验医生的指导下用药。应口服给药， 每天的用药时间大致固定。 应用水送服整粒胶囊， 可在饭前或饭后服用。 请勿打开、 弄破或咀嚼胶囊。 如果未在计划时间服用本品， 患者应在当天尽快服用， 并在第二天恢复正常用药计划。 请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。推荐的泽布替尼每日口服总剂量为 320 mg。给药方案为每次 160 mg（2 粒80 mg 胶囊），每日两次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。与 CYP3A 抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整与 CYP3A 抑制剂或诱导剂联合给药时建议的剂量调整见表 1（参见

和

药代动力学部分）。表 1： 与 CYP3A 抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整CYP3A 联合给药 推荐剂量抑制剂 强效 CYP3A 抑制剂 每次 80 mg，每日一次。出现不良反应时根据剂量调整建议暂停给药 1。中效 CYP3A 抑制剂 每次 80 mg，每日两次。出现不良反应时根据剂量调整建议调整剂量 1。诱导剂 强效 CYP3A 诱导剂 避免同时使用。中效 CYP3A 诱导剂 避免同时使用。如果必须使用此类诱导剂，则泽布替尼剂量需增加至每次 320 mg，每日两次。1 参见

出现不良反应时的剂量调整部分停止使用 CYP3A 抑制剂后，恢复本品剂量调整前用量（参见

推荐剂量及肝功能损伤患者剂量调整部分和

）。出现不良反应时的剂量调整剂量调整建议见表 2。表 2： 建议按如下所述进行剂量调整不良反应不良反应发生次数剂量调整起始剂量：每次 160 mg，每日两次3 级及以上非血液学毒性 1 第 1 次 暂停本品治疗。不良反应不良反应发生次数剂量调整起始剂量：每次 160 mg，每日两次3 级及以上发热性中性粒细胞减少症3 级血小板减少症伴显著出血4 级中性粒细胞减少症 （持续时间> 10 天）4 级血小板减少症（持续时间> 10 天）当毒性恢复到 1 级或以下或基线水平，以每次 160 mg，每日两次的剂量重新开始用药。第 2 次 暂停本品治疗。当毒性恢复到 1 级或以下或基线水平，以每次 80 mg， 每日两次的剂量重新开始用药。第 3 次 暂停本品治疗。当毒性恢复到 1 级或以下或基线水平，以每次 80 mg， 每日一次的剂量重新开始用药。第 4 次 终止本品治疗。1 通过口服药物得到充分控制的高血压或无症状的实验室检查异常除外； 提示存在肝或肾功能障碍的实验室检查异常不视为无症状的实验室检查异常无症状的淋巴细胞增多不应视为不良反应， 出现此事件的患者应继续服用本品。特殊人群用药肝功能损伤轻度至中度肝损伤患者不建议进行剂量调整。 重度肝损伤患者推荐剂量是每次 80 mg（1 粒 80 mg 胶囊），口服，每日两次（参见

特殊人群部分和

药代动力学部分）。肾功能损伤轻度至中度肾功能损伤患者不建议进行剂量调整。 重度肾功能损伤 （肌酐清除率< 30 mL/min） 或透析患者使用本品需监测相关不良反应 （参见

特殊人群部分和

药代动力学部分）。老年用药老年患者无需进行剂量调整（参见

）。儿童用药本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

以下不良反应的详细内容请参见说明书

。• 出血• 感染• 乙肝病毒再激活• 血细胞减少症• 第二种原发恶性肿瘤• 心律失常• 肿瘤溶解综合征• 高血压临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较， 并且可能并不反映实践中观察到的发生率。安全性特征总结单药治疗泽布替尼单药治疗的安全性特征基于十项单药临床试验中1550 例的B细胞恶性肿瘤患者的汇总数据，这些临床试验包括一项1 期临床研究（BGB -3111-1002）、一 项1/2期临床研究 （BGB-3111-AU-003）、四 项2期临床研究 （BGB-3111-205、BGB-3111-206、BGB-3111-210、BGB-3111-214）、三 项3期临床研究 （BGB-3111-302、BGB-3111-304、BGB-3111-305） ， 以及一项长期扩展研究 （BGB-3111-LTE1） 。 接受泽布替尼治疗的1550例患者， 中位治疗持续时间为28.6个月。 在这些患者中，81.0%的患者暴露时间至少1年，63.2%的患者暴露时间至少2年，31.2%的患者暴露时间至少3年。根据十项研究的汇总数据，最常见的不良反应（≥ 20%）为中性粒细胞计数降低†、 血小板减少†、 上呼吸道感染§、青 肿§、出 血/血肿§、 骨骼肌肉疼痛§、皮 疹§、血红蛋白降低†和感染性肺炎§。最常见的3级或以上不良反应（≥ 5%）为中性粒细胞计数降低†、感染性肺炎§、血小板减少†和高血压§。1550例接受泽布替尼单药治疗的患者中有59例（3.8%） 患者因不良反应终止治疗， 导致终止治疗的最常见不良反应为感染性肺炎§（1.9%）。300例（19.4%）患者因不良反应暂停给药，导致暂停给药的常见不良反应为中性粒细胞减少症 §和感染性肺炎§（各5.9%）。68例（4.4%）患者出现导致剂量降低的不良反应，导致剂量降低的最常见不良反应为中性粒细胞减少症§（0.9%）。与奥妥珠单抗联合治疗泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗的安全性特征是基于两项临床试验的179例B细胞恶性肿瘤患者的汇总数据，包括一项1b 期临床研究（BGB -3111-GA101[n=36]） 和一项2期临床研究 （BGB-3111-212 [n=143]）。在179例患者中， 中位暴露持续时间为13.3个月。在泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗的患者中，52.0% 的患者暴露于泽布替尼至少1年，29.6%的患者暴露时间至少2年，10.1%的患者暴露时间至少3年。根据两项研究的汇总数据，最常见的不良反应（≥ 20%）为血小板减少†、中性粒细胞计数降低†、血红蛋白降低†、疲乏§、肌肉骨骼疼痛§和上呼吸道感染§。最常见的3级或以上不良反应 （≥ 5%） 为中性粒细胞计数降低†、 感染性肺炎§和血小板减少†。179例接受泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗的滤泡性淋巴瘤患者中有7 例（3.9%） 患者因不良反应终止治疗， 导致终止治疗的最常见不良反应为感染性肺炎§（2.8%）。41例（22.9%）患者因不良反应暂停给药，导致暂停给药的最常见不良反应为感染性肺炎§（7.8%）。10例（5.6%）患者出现导致剂量降低的不良反应，导致剂量降低的最常见不良反应为血小板减少症 §（3.4%）和中性粒细胞减少症§（1.1%）。不良反应汇总表不良反应的发生频率按以下标准分级：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100至< 1/10）、偶见（≥ 1/1000至< 1/100）、罕见（≥ 1/10000至< 1/1000）、十分罕见（< 1/10000）、不详（无法根据现有数据估计）。不良反应在每个系统器官分类中以发生频率递减顺序列出。下表3所示为十项临床试验中报告的泽布替尼单药治疗过程中发生的不良反应。下表4所示为两项临床试验中报告的泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗相关的不良反应。表 3： 接受泽布替尼单药治疗的患者发生的不良反应系统器官分类不良反应泽布替尼（n = 1550）所有级别* （%） ≥ 3 级*（%）感染及侵染类疾病上呼吸道感染§a 十分常见（34.3） 2.1感染性肺炎§#b 十分常见（21.5） 11.8感染性肺炎 十分常见（13.5） 7.9下呼吸道感染 常见（5.4） 0.7尿路感染§c 十分常见（13.1） 2.2支气管炎 常见（3.9） 0.7乙型肝炎再激活 偶见（0.9） 0.5血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症§d 十分常见（29.5） 20.0血小板减少症§e 十分常见（17.1） 6.2贫血§f 十分常见（15.2） 5.7各类神经系统疾病头晕§g 十分常见（11.4） 0.4血管与淋巴管类疾病青肿§h 十分常见（31.6） 0.5挫伤 十分常见（19.4） 0瘀点 常见（6.6） 0.1紫癜 常见（5.4） 0.2系统器官分类不良反应泽布替尼（n = 1550）所有级别* （%） ≥ 3 级*（%）瘀癍 常见（2.6） 0.1出血/血肿§#i 十分常见（29.0） 3.4血尿症 十分常见（10.3） 0.8鼻衄 常见（7.8） 0.1胃肠出血 偶见（0.3） 0.2高血压§j 十分常见（15.2） 7.5胃肠系统疾病腹泻 十分常见（19.9） 1.7便秘 十分常见（13.1） 0.3皮肤及皮下组织类疾病皮疹§k 十分常见（24.8） 0.6瘙痒 常见（7.7） 0.2各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛§l 十分常见（25.9） 1.7关节痛 十分常见（14.6） 0.7背痛 十分常见（11.2） 0.7全身性疾病及给药部位各种反应疲乏§m 十分常见（17.3） 1.3疲乏 十分常见（12.8） 0.9乏力 常见（3.8） 0.3外周水肿 常见（8.5） 0.3呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽§n 十分常见（19.7） 0.1代谢及营养类疾病肿瘤溶解综合征§# 偶见（0.3） 0.3各类检查中性粒细胞计数降低†十分常见（50.8） 21.4血小板减少† 十分常见（37.8） 7.7系统器官分类不良反应泽布替尼（n = 1550）所有级别* （%） ≥ 3 级*（%）血红蛋白降低†十分常见（24.6） 4.1* 除BGB-3111-304和BGB-3111-305研究的血液学毒性使用IWCLL 2008分级量表外，不良反应根据NCI-CTCAE进行分级（BGB-3111-LTE1研究基于5.0版，所有其他研究基于4.03版）。† 基于实验室检查结果。# 包含结局为死亡的不良事件。§ 包含多个不良反应术语。a 上呼吸道感染包括：上呼吸道感染、鼻咽炎、咽炎、病毒性上呼吸道感染。b 感染性肺炎包括： 感染性肺炎、 下呼吸道感染，COVID-19肺炎、 真菌性肺炎、 非典型性肺炎、 下呼吸道病毒感染、 机化性肺炎、 隐球菌性肺炎、 下呼吸道细菌感染、 病毒性肺炎、肺炎球菌性肺炎、耶氏肺孢子虫肺炎、流感性肺炎、克雷伯菌性肺炎、 支原体性肺炎、 假单胞菌性肺炎、呼吸道合胞病毒性肺炎、葡萄球菌性肺炎、链球菌性肺炎、细菌性肺炎。c 尿路感染包括：尿路感染、尿路细菌感染。d 中性粒细胞减少症包括：中性粒细胞计数降低、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性脓毒症。e 血小板减少症包括：血小板计数降低、血小板减少症。f 贫血包括：贫血、血红蛋白降低。g 头晕包括：头晕、眩晕、体位性头晕、位置性眩晕、中枢神经系统性眩晕。h 青肿包括：挫伤、瘀点、紫癜、瘀斑、青肿趋向增加、操作后挫伤、眼挫伤、骨挫伤、血管穿刺部位瘀伤、注射部位青肿、疫苗接种部位青肿。i 出血/血肿包括：血尿症、鼻衄、血肿、结膜出血、皮肤出血、皮下出血、直肠出血、口腔出血、操作后出血、痔疮出血、皮下血肿、上消化道出血、视网膜出血、眼出血、阴道出血、胃肠出血、外伤性血肿、耳出血、眼窝出血、硬膜下血肿、咽部出血、大脑出血、出血、操作后血肿、操作出血、主动脉壁内血肿、眼眶周血肿、硬膜下出血、外伤性颅内出血、乳房血肿、胃溃疡出血、颅内出血、腹内血肿、泌尿道出血、注射部位血肿、巩膜出血、阴囊出血、外伤性出血、伤口出血等。j 高血压包括：高血压、血压升高、高血压危象、原发性高血压、高血压前期、收缩期高血压。k 皮疹包括：皮疹、斑丘疹，红斑、红斑性发疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、荨麻疹、斑状皮疹、脓疱疹、血管炎疹、多形性红斑、剥脱性皮疹、眼睑发疹、疫苗接种部位皮疹、病毒性皮疹、外阴阴道皮疹。l 骨骼肌肉疼痛包括：关节痛、背痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、肌肉骨骼不适。m 疲乏包括：疲乏、乏力、困倦。n 咳嗽包括：咳嗽、咳痰。

本品禁用于已知对泽布替尼或辅料超敏 （如速发过敏和类速发过敏反应） 的患者。

出血在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中， 曾发生严重出血和致死性出血事件。3.9%的患者发生严重出血事件， 其中包括血尿 （0.6%） 和上消化道出血（0.3%）。4.6%的患者发生3级或更高级别的出血事件， 其中包括血尿 （0.8%），胃肠出血 （0.2%） ， 颅内出血、 硬膜下出血、 硬膜下血肿和胸腔积血 （各0.1%）。50.6%的患者发生任意级别的出血事件，以挫伤和血尿常见（> 10% ）。分别有1.3%、6.3%、1.2%的患者因出血事件降低本品剂量、暂停给药、终止治疗。在接受本品联合奥妥珠单抗治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，1.7%的患者发生严重出血事件，其中包括鼻衄（1.1%）和腹膜后血肿（0.6%），无致死性出血事件。1.1%的患者发生3级或更高级别的出血事件，其中包括咯血和腹膜后血肿（各0.6%）。32.4%的患者发生任意级别的出血事件， 以挫伤常见 （> 10%）。分别有1.1%、3.4%的患者因出血事件降低研究药物剂量、 暂停给药。 无患者因出血事件终止治疗。出血事件的发生机制尚不清楚。本品可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险， 应监测患者的出血迹象。 需接受手术的患者， 应根据手术类型和出血的风险， 进行风险获益评估，考虑在术前和术后暂停本品 3 - 7 天。如发生与治疗有关的 3 级或 3 级以上的出血或任何级别的颅内出血时， 应永久终止本品治疗。感染在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中有致死性感染、 非致死性感染（包括细菌、病毒或真菌感染、或败血症）和机会性感染（如疱疹病毒、隐球菌、曲霉和耶氏肺孢子虫感染）的报告。有26.1%的患者发生 3 级或以上级别的感染事件，其中最常见的是感染性肺炎（7.9%）、COVID-19（2.6%）、COVID-19 肺炎（2.4%）、尿路感染（2.1%）和上呼吸道感染（1.8%）。分别有 1.9%、20.0%、3.9%的患者因感染事件导致降低本品剂量、暂停给药、终止治疗。在接受本品联合奥妥珠单抗治疗的血液系统恶性肿瘤患者中有致死性感染、非致死性感染（包括细菌、病毒或真菌感染、或败血症）和机会性感染（如疱疹病毒）的报告。有26.3%的患者发生 3 级或以上级别的感染事件，其中最常见的是感染性肺炎（8.4%）、COVID-19（4.5%）、COVID-19 肺炎（2.8%）和带状疱疹（1.7%）。分别有0.6%、24.0%、6.7%的患者因感染事件导致降低研究药物剂量、暂停给药、终止治疗。对感染高危患者， 应考虑对单纯疱疹病毒、 耶氏肺孢子虫肺炎和其他感染进行预防治疗。 监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征， 并给予相应治疗。乙肝病毒（HBV）再激活在本品单药治疗的临床试验中有乙型肝炎病毒再激活 （0.9%） 报告， 未在本品联合奥妥珠单抗治疗的临床试验中报告乙型肝炎病毒再激活。 在这些临床试验中， 活动性乙型肝炎患者已除外。 本品对于乙型肝炎病毒再激活的影响尚不清楚。应在使用本品前明确乙型肝炎病毒状态。 若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医师， 并依据当地诊疗常规监测管理， 以防止乙型肝炎复发。 在临床试验中乙型肝炎核心抗体阳性患者须接受预防性抗乙型肝炎病毒治疗。血细胞减少症基于实验室检测结果， 在接受本品治疗的血液系统恶性肿瘤患者中， 血细胞减少十分常见， 表现为中性粒细胞减少症、 血小板减少症和贫血， 并常见有3 级或 4 级血细胞减少症的报告（参见

）。在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中， 分别有1.1%、7.5%、0.2%的患者因中性粒细胞减少症降低本品剂量、 暂停给药、 终止治疗； 分别有0.4%、1.8%、0.2%的患者因血小板减少症降低本品剂量、 暂停给药、 终止治疗； 分别有0.1%、1.1%、0.1%的患者因为贫血降低本品剂量、暂停给药、终止治疗。在接受本品联合奥妥珠单抗治疗的血液系统恶性肿瘤患者中， 分别有1.1%、7.3%、1.1%的患者因中性粒细胞减少症降低研究药物剂量、 暂停给药、 终止治疗；分别有 3.4%、6.1%的患者因血小板减少症降低研究药物剂量、暂停给药，无患者因血小板减少症终止治疗；有 0.6%的患者因为贫血暂停给药，无患者因贫血事件降低研究药物剂量或终止治疗。在治疗期间建议密切监测全血细胞计数， 如发生血细胞减少， 应根据临床需求给予对症治疗。 必要时暂停用药， 待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药（参见

）。第二种原发恶性肿瘤同类产品有发生第二种原发恶性肿瘤的报道。 在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有14.7%的患者发生第二种原发恶性肿瘤，最常见的是皮肤癌（8.8%）（其中包括基底细胞癌[5.0%]和皮肤鳞状细胞癌[3.5%]）。在接受本品联合奥妥珠单抗治疗的血液系统恶性肿瘤患者中， 有8.4%的患者发生第二种原发恶性肿瘤，最常见的是皮肤癌（5.0%） （其中包括基底细胞癌[3.9%]和皮肤鳞状细胞癌[1.1%]）。建议患者做好防晒措施。心律失常同类产品的临床试验和上市后监测中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有 4.6%的患者发生房颤或房扑事件，其中 1.9%的患者为 3 级或以上级别事件；1.2%的患者发生室性快速性心律失常，包括室性期外收缩、室性心律失常或室性心动过速，其中 0.2%的患者为 3 级或以上级别事件。 在接受本品联合奥妥珠单抗治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有 2.2%的患者发生房颤或房扑事件，其中 1.1%的患者为 3 级或以上级别事件。存在心脏风险因素、患有高血压和急性感染患者的风险可能会增加。在接受本品治疗期间， 应定期监测患者是否发生心律失常， 对出现心律不齐症状（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）的患者进行临床评价，根据指征要求患者接受心电图 （ECG） 检查。 出现心律失常时应及时调整治疗 （参见

）。肿瘤溶解综合征使用本品治疗时， 尤其是在接受治疗的慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者中，偶见肿瘤溶解综合征个案报告。 治疗前应评估风险 （如高肿瘤负荷） 并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。高血压在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有15.2%的患者发生高血压事件，其中7.5%为3级或者以上级别。无患者因高血压导致终止治疗。分别有5例（0.3%）、15例（1.0%）患者因高血压导致降低本品剂量、暂停给药。在接受本品联合奥妥珠单抗治疗的血液系统恶性肿瘤患者中， 有5.0%的患者发生高血压事件，其中2.2%为3级或者以上级别。无患者因高血压导致终止治疗或降低研究药物剂量。有1例（0.6%）患者因高血压导致暂停给药。应定期监测接受本品治疗患者的血压，并酌情使用新的降压药或调整原有降压药治疗。特殊人群肝功能损伤本品在重度肝损伤患者中的安全性尚未建立。 重度肝损伤患者建议调整本品剂量（参见

）。轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。肝损伤患者接受本品治疗时应监测不良反应（参见

药代动力学部分）。肾功能损伤本品经肾消除量极少。 临床试验中入组了轻度和中度肾损伤患者， 尚未在严重肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估本品的药代动力学特征。对于伴轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率≥ 30 mL/min，根据Cockcroft-Gault公式进行估算）的患者，不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率<30 mL/min）或透析患者使用本品需监测相关不良反应。育龄女性和男性妊娠检测在本品治疗开始前，需对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。避孕本品可能产生胚胎-胎儿毒性 （参见

） 。 建议有生育能力的女性在本品治疗期间及治疗结束后 1 周内采取高效避孕措施。 如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。建议男性在本品治疗期间以及治疗结束后 1 周内采取高效避孕措施。对驾驶及操作机械能力的影响尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。其他远离儿童放置。

建议女性在服用本品期间应避免怀孕及母乳喂养。 如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠， 应告知患者本品对胎儿的潜在危害 （参见

） 。目前尚无关于本品及其代谢物是否会经人乳分泌， 是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。 母乳喂养可能会导致婴儿因本品产生严重不良反应，因此建议哺乳期女性在接受本品治疗期间以及末次给药后至少两周内不要进行母乳喂养。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

本品临床试验接受单药治疗的1550例患者中，61%的患者≥ 65岁，22% 的患者≥ 75岁。老年（≥ 65岁）患者≥ 3级的不良反应和严重不良反应发生率（分别为63%和47%）均高于年轻（< 65岁）患者（分别为57%和36%）。在疗效上，老年患者与年轻患者之间未观察到总体差异。 对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。

CYP3A 抑制剂对泽布替尼的作用中效或强效 CYP3A 抑制剂临床影响 泽布替尼与中效或强效 CYP3A 抑制剂联合给药会增加泽布替尼的暴露量 （参见

药代动力学部分）。泽布替尼暴露量增加可能导致药物相关毒性增加。预防或管理 当泽布替尼与中效或强效 CYP3A 抑制剂联合给药时，应降低泽布替尼的剂量（参见

） 。CYP3A 诱导剂对泽布替尼的作用中效或强效 CYP3A 诱导剂临床影响 泽布替尼与中效或强效 CYP3A 诱导剂联合给药会降低泽布替尼的暴露量 （参见

药代动力学部分）。暴露量降低可能会降低泽布替尼的疗效。预防或管理 泽布替尼应避免与强效 CYP3A 诱导剂联合给药。考虑给予 CYP3A 诱导作用较弱的替代药物。泽布替尼应避免与中效 CYP3A 诱导剂联合给药。如果必须使用此类诱导剂，则泽布替尼剂量需增加至每次320 mg，每日两次（参见

） 。

在泽布替尼用药过量的处理方面尚无具体经验。 本品无特定解毒剂。 对于服用过量的患者，应进行密切监测并提供适当的支持性治疗。

作用机制泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶 （BTK） 选择性抑制剂， 通过共价结合BTK蛋白 481 位点半胱氨酸从而抑制其 223 位点酪氨酸磷酸化， 进而抑制BTK 活性。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在 B 细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。 在非临床研究中， 泽布替尼可抑制恶性B 细胞增殖和肿瘤生长（参见

药理作用部分）。药效学外周血单个核细胞和淋巴结活检中的 BTK 结合率B 细胞恶性肿瘤患者中，在每日总剂量 320 mg 下，外周血单个核细胞中的稳态 BTK 结合率中位值在 24 小时内维持在 100%。在推荐剂量（160 mg，每日两次）下，淋巴结活检中的稳态 BTK 结合率的中位值为 100%。对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的影响在推荐剂量（160 mg，每日两次）下，泽布替尼对 QTc 间期无临床相关影响。在 1.5 倍最大推荐剂量（480 mg）单次给药后，泽布替尼不会引起具有临床相关影响的 QT 间期延长（即≥ 10 msec）。药代动力学本品在 40 至 320 mg 的剂量范围内血浆暴露量（Cmax 和 AUC）与剂量基本成比例。160 mg 每日两次给药后， 泽布替尼的稳态AUC（AUC0-24h） 和稳态Cmax的几何平均值 （%CV） 分别为2099（42%） ng•h/mL 和 299（56%） ng/mL 。重复给药后全身蓄积有限。吸收泽布替尼口服吸收的中位 Tmax 为 2 小时。健康人服用高脂餐（约 1000 卡路里，其中 50%来源于脂肪）对泽布替尼的 AUC 或 Cmax 没有显著临床影响。分布泽布替尼与人血浆蛋白的结合率约为 94%，全血-血浆浓度比为 0.7 - 0.8。160 mg 每日两次给药后， 泽布替尼的稳态终末期表观分布容积 （Vz/F） 的几何平均值（%CV）为 522（71%） L。代谢代谢是泽布替尼的主要消除途径。它主要通过细胞色素 P450（CYP）3A 被代谢为几种代谢物。体循环中没有主要活性代谢物。消除单次口服 160 mg 泽布替尼后，泽布替尼的平均终末消除半衰期（t1/2）约为2 至 4 小时。160 mg 每日两次给药后， 泽布替尼的表观口服清除率 （CL/F）的 几何平均值（%CV）为 128（61%） L/h。泽布替尼主要通过粪便排泄。 健康人单次口服放射性标记的泽布替尼后，95%的放射活性在 264 小时内排泄，其中有大约 87%通过粪便排泄，8%通过尿液排泄。在尿液中泽布替尼原型药占总剂量的 1%以下，其余的排泄形式为代谢物。在粪便中泽布替尼原型药为主要药物相关成份，约占总剂量的 38%。特殊人群年龄、性别和种族因素年龄、 性别和种族因素对泽布替尼药代动力学的影响不具有临床意义。 在中国受试者中泽布替尼的药代动力学特征与非中国受试者没有显著临床差异。肾损伤患者泽布替尼的经肾消除量较少（约 8%经尿液排泄）。基于群体药代动力学分析结果， 泽布替尼在轻度和中度肾损伤患者 （肌酐清除率≥ 30 mL/min） 的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。 未在重度肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估泽布替尼的药代动力学特征。肝损伤患者泽布替尼在肝脏中代谢。与肝功能正常的受试者相比，轻度（Child-Pugh A级）、中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤患者中血浆总泽布替尼暴露量 （AUC） 分别升高11%、21%和 60%， 游离泽布替尼暴露量分别升高 23%、43%和 194%。肝损伤患者用药剂量调整参见

。药物相互作用CYP3A 抑制剂对泽布替尼的影响当泽布替尼与多次给药的强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（200 mg）联合使用（健康受试者）时，泽布替尼的Cmax 升高 2.6 倍，AUC0-∞升高 3.8 倍。当泽布替尼与多次给药的强效 CYP3A 抑制剂伏立康唑和克拉霉素联合使用（B 细胞恶性肿瘤患者）时，泽布替尼的剂量标准化 AUC0-24h 分别增加 3.30 倍和 1.92 倍，剂量标准化 Cmax 分别增加 3.29 倍和 2.01 倍。 当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A抑制剂氟康唑和地尔硫䓬联合使用 （B细胞恶性肿瘤患者） 时， 泽布替尼的剂量标准化 AUC0-24h 分别增加 1.88 倍和 1.62 倍，剂量标准化 Cmax 分别增加 1.81 倍和 1.62 倍。基于生理药代动力学模型（PBPK）模拟结果，当泽布替尼与多次给药的中效 CYP3A 抑制剂氟康唑（200 mg）、氟康唑（400 mg）、地尔硫䓬（60mg）、红 霉 素（500 mg） 联合使用时， 泽布替尼的Cmax 分别升高 1.8 倍、2.7 倍、1.5 倍和 2.8 倍，AUC 分别升高 1.8 倍、2.8 倍、1.6 倍和 3.2 倍。 泽布替尼治疗期间应避免摄入葡萄柚或塞维利亚橙，因为这些食物含有 CYP3A 抑制剂。CYP3A 诱导剂对泽布替尼的影响当泽布替尼与多次给药的强效 CYP3A 诱导剂利福平 （600 mg） 联合使用时，泽布替尼的 Cmax 降低约 92%，AUC 降低约 93%。当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A 诱导剂利福布汀（300 mg）联合使用时，泽布替尼的 Cmax 降低约 48%，AUC 降低约 44%。PBPK 模拟结果表明当泽布替尼与多次给药的中效 CYP3A 诱导剂依非韦伦（600 mg）联合使用时，泽布替尼的 Cmax 降低约 58%，AUC 降低约 60%。抑制胃酸分泌药物对泽布替尼的影响与抑制胃酸分泌药物（质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂）联合使用时，未观察到泽布替尼药代动力学有显著临床差异。泽布替尼对 CYP 底物的影响与多次给药的泽布替尼联合使用时，咪达唑仑（CYP3A 底物）的 Cmax 降低30%、AUC 降低 47%，奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 Cmax 降低 20%、AUC 降低 36%。与泽布替尼联合使用时，未观察到华法林（CYP2C9底物）或罗格列酮（CYP2C8 底物）的药代动力学有显著临床差异。体外数据表明，泽布替尼是CYP2B6 的弱诱导剂。 基于体外数据和PBPK 模拟结果， 在泽布替尼临床相关浓度下预计不会与 CYP2B6 底物发生相互作用。泽布替尼对转运蛋白底物的影响与多次给药的泽布替尼联合使用时， 地高辛 （P-gp底物） 的Cmax 升高 34%、AUC 升高 11%。 与泽布替尼联合使用时， 未观察到瑞舒伐他汀 （BCRP底物） 的药代动力学有显著临床差异。 体外数据表明， 泽布替尼不会抑制肝摄取转运蛋白（OATP1B1 和 OATP1B3）或肾摄取转运蛋白（OAT1、OAT3 和 OCT2）。

套细胞淋巴瘤（MCL）BGB-3111-206一项在中国开展的开放、 多中心、 单臂、2 期临床试验 （BGB-3111-206）中 ，对泽布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 MCL 患者的安全性和有效性进行了评价。共纳入 86 例复发/难治性 MCL 中国患者，中位年龄为 61 岁（范围：34 -75 岁 ），77.9%为男性。 自确定诊断后的平均时间为36 个月， 接受既往治疗的中位线数为 2 线（范围：1 - 4 线）。大多数患者疾病分期为 III/IV 期（16.3%为 III期，74.4%为 IV 期）；83.7%的患者具有中/高风险 MIPI-b 评分，52.3%的患者为难治性疾病，45.3%的患者伴有骨髓受累，70.9%的患者有结外病灶。入组患者接受本品每次 160 mg，每日两次口服。中位随访时间为 18.4 个月（范围：0.3 - 23.5 个月）时，由独立审查委员会（IRC）基于 PET-CT 根据修订的恶性淋巴瘤缓解标准评估的疗效结果参见表 5。表 5： 复发/难治性 MCL 患者疗效结果终点 总计 （n = 86）总体缓解率 [95%置信区间] （%） 83.7 [74.2，90.8]完全缓解率（ %） 68.6部分缓解率（ %） 15.1中位缓解持续时间 [95%置信区间] （月） 19.5 [16.6，未达到]基于上述 2 期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。 该适应症的常规批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品的临床获益。35.3 个月随访的最终分析研究 BGB-3111-206 中位随访时间为 35.3 个月时， 由研究者评估的总体缓解率为 83.7%（95%置信区间：74.2% - 90.8%） ， 完全缓解率为77.9%（95%置信区间：67.7% - 86.1%），中位缓解持续时间未达到（95%置信区间：24.9 个月 - 未达到）。中位无进展生存期 33.0 个月（95%置信区间：19.4 个月 - 未达到），36 个月总生存率为 74.8%（95%置信区间：63.7% - 83.0%）。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一项单臂试验和一项随机对照试验证实了泽布替尼治疗 CLL/SLL 患者的疗效。BGB-3111-205一项在中国开展的开放、 多中心、 单臂、2 期临床试 验（BGB-3111-205）中 ，对泽布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的 CLL/SLL 患者的安全性和有效性进行了评价。 共纳入91 例确诊为复发/难治性 CLL/SLL 中国患者，90.1%为 CLL 患者，9.9%为 SLL 患者；中位年龄为 61 岁（范围：35 - 87 岁），57.1%为男性；44.0%的患者存在至少 1 个最长径≥ 5 cm 的病灶，9.9%的患者存在长径≥ 10 cm的病灶。22.0%的患者存在 11q 缺失，24.2%存在 17p 缺失或 TP53 突变，56.0%伴有未突变的 IGHV。 接受既往治疗的中位线数为1 线 （范围：1 - 9 线） ，79.1%的患者末次治疗评估为难治。入组患者接受本品每次 160 mg，每日两次口服。中位随访时间为 15.1 个月（范围：0.8 - 21.2 个月）时，由 IRC 根据修订的 IWCLL 指导原则（2008）和恶性淋巴瘤缓解标准修订版对 CLL 患者和 SLL 患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表 6。表 6： 复发/难治性 CLL/SLL 患者疗效结果终点 总计 （n = 91）总体缓解率 [95%置信区间] （%） 62.6 [51.9，72.6]终点 总计 （n = 91）完全缓解率（ %） 3.3部分缓解率（ %） 59.3中位缓解持续时间 [95%置信区间]（月） 未达到另有 22.0%患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。伴 17p 缺失的患者治疗后的缓解率 （包括伴有淋巴细胞增多的部分缓解） 为88.2%（95%置信区间：63.6% - 98.5%）。34 个月随访的最终分析中位随访时间为 34 个月（范围：0.8 - 41.4 个月）时，由 IRC 根据修订的IWCLL 指导原则 （2008） 和恶性淋巴瘤缓解标准修订版对CLL 患者和 SLL 患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表 7。表 7： 复发/难治性 CLL/SLL 患者疗效结果（中位随访时间 34 个月）终点 总计 （n = 91）总体缓解率 [95%置信区间] （%） 75.8 [65.7，84.2]完全缓解率（ %） 6.6部分缓解率（ %） 69.2中位缓解持续时间 [95%置信区间]（月） 未达到研究结束时， 另有12.1%患者最佳总体缓解为伴有淋巴细胞增多的部分缓解。BGB-3111-304一项在全球开展的随机、 开放、 多中心3 期临床试验 （BGB-3111-304）中 ，对泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（ BR）治疗初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （CLL/SLL） 患者的有效性和安全性进行了评价。 共纳入479 例无 17p 缺失的初治 CLL/SLL 患 者（CLL = 439 例，SLL = 40 例 ），按 照1:1比例随机分配接受泽布替尼 （n = 241） 或苯达莫司汀联合利妥昔单抗 （n = 238）治疗。入组患者中位年龄为 70 岁 （范围：35 - 87 岁 ），62.2%为男性， 白人占89.1%，基线时，92.7%的患者 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，18.6%患者有 11q 缺失，51.4%患者 IGHV 未突变。入组患者接受泽布替尼每次 160 mg，每日两次口服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性； 或接受BR 给药最多 6 个 周 期（28 天 1 周期） 。 苯达莫司汀在每个周期的前 2 天以 90 mg/m2/d 的剂量静脉给药，利妥昔单抗第 1 周期剂量为375 mg/m2，第 2 - 6 周期剂量为 500 mg/m2。 疗效结果由IRC 根据修订的 IWCLL指导原则（2008）评估 CLL 和恶性淋巴瘤缓解标准修订版（Lugano 2014）评估SLL。截至数据截止日期 2021 年 5 月 7 日的期中分析，中位随访持续时间为25.0 个月 （范围：0.0 - 41.4个月） 。24 个月时无进展生存率在泽布替尼组为 85.5%，BR 组为 69.5%。无进展生存期的风险比（泽布替尼组 vs BR 组）为 0.42（95%置信区间：0.28 - 0.63），具有统计学意义。疗效结果见表 8，无进展生存期的Kaplan-Meier 曲线见图 1。表 8： 初治 CLL/SLL 患者疗效结果（意向性治疗人群）终点泽布替尼（n = 241）BR（n = 238）无进展生存期事件数量（%） 36（14.9） 71（29.8）疾病进展 27（11.2） 59（24.8）死亡 9（3.7） 12（5.0）中位无进展生存期 [95%置信区间]（月）a 未达到 [NE, NE] 33.7 [28.1, NE]风险比 [95%置信区间]b0.42 [0.28, 0.63]P < 0.0001c总体缓解率[95%置信区间] （%） 93.4 [89.4, 96.2] 85.3 [80.1, 89.5]基于患者人数 n 计算百分比。总体缓解率：CR + CRi + nPR + PR，CR：完全缓解，CRi：完全缓解伴造血恢复不完全，nPR：结节性部分缓解，PR：部分缓解。缩略语：BR=苯达莫司汀和利妥昔单抗；NE=无法估计。a 基于 Kaplan-Meier 估计值。b 基于以苯达莫司汀+利妥昔单抗为对照组的分层 Cox 回归模型。c 单侧 P 值来自分层 Log-rank 检验，按照年龄（< 65 岁 vs ≥ 65 岁）、Binet 分期（C 期vs A 期或 B 期）和 IGHV 突变状态（突变 vs 未突变）进行分层。

药理作用泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶 （BTK） 选择性抑制剂， 通过共价结合BTK蛋白 481 位点半胱氨酸从而抑制其 223 位点酪氨酸磷酸化， 进而抑制BTK 活性。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在 B 细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。 体内试验显示， 泽布替尼呈剂量依赖性地抑制Rec-1 套细胞淋巴瘤细胞、TMD-8 弥漫大 B 淋巴瘤细胞的生长。毒理研究一般毒性大鼠 1 个月重复给药毒性试验中， 主要毒性靶器官为胰腺、 皮肤、 脾脏、 前列腺、子宫和大肠，最大耐受剂量（MTD）为 500 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/ 次[BID]的 61 倍[雌]和 34 倍[雄]） ；大鼠13 周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏，MTD 为 300 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/ 次[BID]的 46 倍[雌]和 16 倍[雄]） ；大鼠26 周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏、骨骼肌，MTD 为 300 mg/kg/ 天（以AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/ 次[BID]的 42 倍[雌]和 25 倍[雄]）。 犬1 个月重复给药毒性试验中，可见脾脏淋巴细胞减少，MTD 为 100 mg/kg/天（以 AUC计，约为人推荐剂量 160 mg/ 次[BID]的 18 倍）； 犬13 周重复给药毒性试验中，可见脾脏、肠系膜淋巴结、下颌淋巴结的淋巴细胞减少，MTD 为 100 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 15.5 倍 ）； 犬39 周重复给药毒性试验中， 可见粪便异常、 眼结膜充血、 胃肠道相关淋巴组织的淋巴细胞减少或噬红细胞增多，MTD 为 100 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 160mg/次[BID]的 19 倍 ）。遗传毒性泽布替尼 Ames 试验、哺乳动物（CHO）细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性SD 大鼠经口给予泽布替尼 30、100、300 mg/kg/天，高剂量组（以体表面积计， 约为人推荐剂量160 mg/次[BID]的 9 倍） 畸形精子发生率以及着床后丢失率高于对照组。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/ 天（以 AUC 计，分别约为人推荐剂量 160 mg/ 次[BID]的 5、16、21 倍） ， 各剂量组均可见心脏畸形 （2或 3 腔） ； 妊娠兔于器官形成期经口给予泽布替尼 30、70、150 mg/kg/ 天，低、中剂量组流产发生率高于对照组（以 AUC计，低剂量约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 10 倍） ，高剂量组（以AUC 计，高剂量约为人推荐剂量 160 mg/次[BID]的 33 倍）着床后丢失率高于对照组。围产期毒性试验中， 妊娠大鼠于围产期经口给予泽布替尼 30、75、150 mg/kg/天（以体表面积计，分别约为人推荐剂量 160 mg/ 次[BID]的 0.9、2.4、4.8 倍 ），中、 高剂量组的F1 代离乳前体重偏低； 各剂量组F1 代均可见药物相关的眼异常改变， 包括： 散瞳后瞳孔未散开或未完全散开， 多伴有中等大及以上核性白内障、眼内结构无法检查或眼底不清楚、小的多点状角膜浑浊，提示眼内有炎症反应，并影响眼内多个组织；F1 代少数动物可见发生率较低 （单眼发病） 的虹膜粘连、瞳孔残膜、 前房积血、 角膜新生血管、 眼睛变大或变小、 晶体脱位、 视网膜出血、虹膜充血、 角膜色素沉积， 不能排除与药物不相关；≥75 mg/kg/天组的 F0 代出现与药物相关的短暂的、轻度的流涎、嘴唇肿胀及红/棕色鼻周围异物。致癌性泽布替尼尚未开展致癌性研究。

密封，不超过 30℃保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/ 聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统。60 粒/瓶/盒；64 粒/瓶/盒；120 粒/瓶/盒。

36 个月。

YBH05602023

国药准字 H20200005

企业名称：百济神州（苏州）生物科技有限公司注册地址：中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区桑田街218号生物产业园 9 栋邮政编码：215123联系方式：0512-85886000传真：0512-85886040咨询电话：400 820 3159，周一至周五 9:00 ~ 12:00 和 13:00 ~ 17:00（节假日除外）网址： https://www.beigene.com.cn

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