泽美洛韦玛佐瑞韦单抗注射液

1核准日期：202X 年 XX 月 XX 日泽美洛韦玛佐瑞韦单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：泽美洛韦玛佐瑞韦单抗注射液商品名称：克瑞毕 ®英文名称：Zamerovimab and Mazorelvimab Injection汉语拼音：Zemeiluowei Mazuoruiwei Dankang Zhusheye

活性成份：本品为复方抗体制剂，其组份为：泽美洛韦单抗和玛佐瑞韦单抗，由中国仓鼠卵巢细胞制备表达的二株基因重组人源化单克隆抗体进行等量混合而成。辅料：氯化钠、组氨酸、聚山梨酯 80 和注射用水。本品不含任何防腐剂。

澄明液体，几乎无色。

用于成人狂犬病病毒暴露者的被动免疫。本品适用于 III 级狂犬病病毒暴露者及按照 III 级狂犬病病毒暴露处置者的被动免疫，应联合使用狂犬病疫苗。

6 mg（2 ml）/瓶；15mg（5 ml）/瓶

判定为Ⅲ级狂犬病病毒暴露者及按照Ⅲ级狂犬病病毒暴露处置者，应当立2即处理伤口并在暴露部位注射本品，且应联合使用狂犬病疫苗。本品采用浸润注射的方式给药， 注射剂量按体重 0.3 mg/kg 计算， 一次足量注射。及时彻底清创后，于受伤部位用本品进行浸润注射。 当全部伤口进行浸润注射后尚有剩余时， 多余的抗体药液可以注射到与狂犬疫苗接种距离较远的肌肉部位。如总剂量不足以浸润所有伤口时， 可用生理盐水对本品适当稀释后浸润注射到所有伤口。本品和狂犬病疫苗的注射部位和注射器必须严格分开， 本品和狂犬病疫苗必须注射在不同部位，禁止使用同一注射器进行两种药品的注射。

截止目前，本品不良反应均收集于注册临床研究 。共 1448 名≥18 岁的狂犬病Ⅲ级暴露受试者参加了中国和国外进行的两项 临床研究，其中有 978 名受试者接受本品的浸润注射。在中国的 Ⅲ期临床研究共入组 1000 名狂犬病Ⅲ级暴露受试者，其中 750 名接受本品联合狂犬病疫苗的注射， 250 名接受狂犬病人免疫球蛋白联合狂犬病疫苗的注射作为对照组。对本品系统的安全性观察自注射开始到注射后 42 天，长期的安全性观察自注射后的 43 天到 1 年。按照国际医学科学组织委员会（ CIOMS）推荐的不良反应发生率的分类：十分常见（≥10%）；常见（1.0%~10%，含 1.0%）；偶见（0.1%~1.0%，含 0.1%）。在Ⅲ期临床试验中， 试验组 （泽美洛韦玛佐瑞韦单抗注射液） 和阳性对照组 （狂犬病人免疫球蛋白）发生率≥0.1%不良反应见表 1。表 1. 中国Ⅲ期临床试验中试验组和阳性对照组发生率 ≥0.1%不良反应发生频率分类 不良反应名称试验组 (N=750) 阳性对照组 (N=250)发生率 (%) 例数 发生率(%) 例数≥10% 给药部位肿胀 16.9 127 34.4 861.0%~10%(含 1.0%)给药部位疼痛 4.7 35 7.6 19给药部位红斑 4.3 32 5.6 14给药部位瘙痒 0.9 7 2.4 63发生频率分类 不良反应名称试验组 (N=750) 阳性对照组 (N=250)发生率 (%) 例数 发生率(%) 例数发热 1.9 14 2.0 5头痛 1.7 13 1.6 4咳嗽 0.5 4 1.2 30.1%~1.0%，含 0.1%给药部位出血 0.8 6 0 0给药部位感觉异常 0.1 1 0.4 1头晕 0.9 7 0.4 1肌痛 0.7 5 0.8 2瘙痒 0.7 5 0 0皮疹 0.5 4 0 0恶心 0.4 3 0.8 2鼻咽炎 0.4 3 0 0乏力 0.3 2 0.8 2寒战 0.3 2 0.4 1关节痛 0.3 2 0 0肌无力 0.1 1 0 0肢体疼痛 0.1 1 0 0口咽疼痛 0.1 1 0 0过敏性皮炎 0.1 1 0 0超敏反应 0.1 1 0 0多汗 0.1 1 0 0腹泻 0.1 1 0 0上腹痛 0.1 1 0 0睡眠质量差 0.1 1 0 0心悸 0.1 1 0 0耳鸣 0 0 0.4 1苍白 0 0 0.4 1

严重不良事件： 试验组主要报告感染及侵染类疾病 18 例（2.4%） 、 胃肠系统疾病 6 例（0.8%） 、肾脏及泌尿系统疾病6 例（0.8%） 、各类神经系统疾病5 例4（0.7%） 、 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病5 例（0.7%） 、 各类损伤、 中毒及操作并发症 4 例（0.5%） 、呼吸系统/胸及纵隔疾病 4 例（0.5%） ，以上经研究者判断均为与试验用药品无关，1 例免疫系统疾病（超敏反应，0.1%）经研究者判断可能与试验用药品有关。对照组主要报告包括感染及侵染类疾病 6 例（2.4%） 、胃肠系统疾病 3 例（1.2%） 、 各类损伤、 中毒及操作并发症3 例（1.2%） ， 经研究者判断均为与试验用药品无关。

对本品的活性成份或辅料过敏者，或有其它严重过敏史者禁用。

1. 本品不得用作静脉注射。2. 本品为澄明液体，如发生性状改变， ，不得使用。3. 注射剂瓶体出现裂纹或过期失效等情况，不得使用。4. 本品不含防腐剂，建议开封后立即使用。

本品在中国临床 III 期临床研究中， 已有7 例怀孕受试者的数据， 目前未发现对受试者或胎儿产生任何不良反应。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌 。

尚未确定本品在 18 岁以下暴露人群的安全性和疗效。

在中国Ⅲ期临床试验中，共有 137 名≥60 岁的Ⅲ级狂犬病毒暴露受试者入组，其中 100 名受试者注射本品联合狂犬病疫苗， 37 名受试者注射对照药联合狂犬病疫苗。60 岁及以上暴露者注射本品后第 3、7、14 和 42 天血清中和抗体活性几何均值（ GMC ）依次为 4.473IU/ml 、 5.064IU/ml 、 14.237IU/ml 和16.250IU/ml，60 岁以下暴露者注射本品后第 3、7、14 和 42 天血清中和抗体活性几何均值（ GMC ）依次为 4.404IU/ml 、 5.196IU/ml 、 17.546IU/ml 和514.439IU/ml。60 岁及以上组和 60 岁以下组分别发生 26 例（26.0%）和 173 例（26.6%）与试验用药品相关的不良事件；两组分别发生 8 例（8.0%）和 33 例（5.1%）严重不良事件，唯一一例判定可能与试验用药品相关的严重不良事件发生在 60 岁以下组；两组均没有受试者因不良事件退出研究。 ”

本品须与人狂犬病疫苗联用。人用狂犬病疫苗与本品联用，对泽美洛韦单抗和玛佐瑞韦单抗的暴露无明显影响。 临床研究显示， 本品0.3 mg/kg 剂量与人狂犬病疫苗联用时， 安全性良好； 用药后98 天的中和抗体阳性率与狂犬病人免疫球蛋白阳性对照组非劣效。

在美国健康受试者中进行的早期临床研究中， 使用 2 mg/kg 给药剂量 （） ，没有发现与药物剂量升高有关的不良反应。

药效学本品在美国健康人临床研究中， 与鸡胚和人二倍体细胞培养制备的人狂犬疫苗合用时， 狂犬病毒中和抗体 （RVNA） 几何平均浓度（GMC）在用药后第 14 天达峰。 在中国临床研究中，Ⅲ级狂犬病毒暴露的受试者中， 本品与中国上市的Vero细胞人狂犬病疫苗联用所产生的保护性 RVNA 中和抗体也同样在 14 天达峰。临床研究证明本品联合狂犬病疫苗，在单次肌肉注射或皮下注射 0.3 mg/kg剂量，在 24 小时 95%的受试者能迅速达到超过≥0.5 IU/ml 的血清中和抗体阳性保护水平， 并且能持续保持42 天以上。 本品的RVNA 抗体阳性率在用药后第 3、7 天均能超过 99.5%，第 14 天达到 100%，优效于对照药组（p＜0.001） 。本品用药后能迅速达到 RVNA 中和抗体的阳性保护水平（≥0.5 IU/ml ），在狂犬病疫苗不能充分发挥作用的窗口期，为狂犬病毒暴露的患者提供充分的被动免疫防护。药代动力学本品在美国的健康受试者的研究中， 使用了0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg三个剂量，约 4~7 天达到血药浓度峰值，3 个剂量组 AUC（药时曲线下面积） ，6Cmax（最大药物浓度）均与剂量呈线性相关，各剂量组的清除率无明显差异，消除半衰期在 17 到 28 天之间。本品在中国健康受试者进行的桥接研究中， 比较了中国和美国人群临床数据，证明药代动力学没有明显的人种差异。 两株单抗的Tmax（药物浓度达峰时间）时间，均为 8~10 天，消除半衰期均为 13~24 天左右。遗传药理学尚未进行本品的遗传药理学研究。

中国Ⅲ期临床试验，采用前瞻性的随机、盲法、平行对照的试验设计，评价本品与狂犬病疫苗联合使用对比狂犬病人免疫球蛋白与狂犬疫苗联合使用（对照组）的有效性和安全性。共入组 1000 名Ⅲ级狂犬病毒暴露后的受试者，按 3:1 进行随机化分配，750 名受试者分配入试验组（泽美洛韦玛佐瑞韦单抗） ，250 名受试者分配入阳性对照组（已上市狂犬病人免疫球蛋白） 。给药方案：充分洗清伤口之后， 试验用药品在伤口部位进行浸润注射。如计算剂量不足以浸润注射全部伤口，可用生理盐水适当稀释到足够体积再进行浸润注射。当全部伤口浸润注射后尚有剩余药液时，将其注射到远离疫苗注射部位的肌肉。受试者于第 1、4、8、15、29 天各接种一剂人狂犬病疫苗。 ，并进行为期1 年的随访，期间采集血样进行有效性指标的检测。

本品联合人用狂犬病疫苗和阳性对照品联合人用狂犬病疫苗在 III 期狂犬病毒暴露人群中注射后第 8 天狂犬病毒中和抗体活性 GMC 比较结果显示，试验组与阳性对照组分别结果为 4.282 IU/ml 和 0.239 IU/ml， 两组GMC 比值 （95%CI）为 17.834（15.503，20.515），95%CI 下限大于 1.2，试验组优效于阳性对照组。本品联合人用狂犬病疫苗组注射后第 99 天 RVNA 阳性率为 95.1%，阳性对照组为 95.2%，阳性率比值（试验组 /对照组）为 1.00(95% CI ：0.96, 1.04) ，95% CI 下限＞0.9（非劣效界值），试验组用药后第 99 天 RVNA 阳性率非劣于对照组。7本品联合人狂犬病疫苗和阳性对照药联合人狂犬病疫苗注射后 1 年期观察，两组受试者生存率均为 100%。

泽美洛韦玛佐瑞韦单抗系由 两株靶向狂犬病毒糖蛋白不同中和位点的重组人源抗狂犬病毒单抗组成的复方制剂， 能特异地中和狂犬病毒， 起到被动免疫作用。

2～8℃避光保存和运输。

无菌中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1 瓶/盒。

24 个月。

YBS00372024

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