洛匹那韦/利托那韦口服液体

本品为复方制剂，其组份为：每毫升口服液含洛匹那韦 80 mg，利托那韦 20 mg。辅料：纯化水、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、聚维酮、甘油、玉米糖浆、氯化钠、柠檬酸钠、糖精钠、安赛蜜、柠檬酸、甜味剂、薄荷油、香草矫味剂、棉糖矫味剂、聚氧乙烯氢化蓖麻油。

每毫升口服液含洛匹那韦 80 mg，利托那韦 20 mg。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人及出生 14 天以上儿童的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

本品必须与食物同服。本品含有乙醇，因此不建议使用具有潜在不相容性的聚氨酯鼻饲管。

成人

1.少于三个洛匹那韦耐药突变位点的患者可以选择每日一次或每日两次2.有三个或以上洛匹那韦耐药突变位点的患者必须采用每日两次* 以下情况时，不可采用每日一次：*3.存在以下三种或者多种洛匹那韦耐药突变位点的成人患者：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T 和 I84V（参见[药理毒理]）4.与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英联合使用（参见[药物相互作用]）5.与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用（参见[药物相互作用]）每日两次用法：每次 5 mL（400/100 mg），每日两次，总剂量 800/200 mg/天每日一次用法：每次 10 mL（800/200 mg），每日一次，总剂量 800/200 mg/天当和依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦合用时，本品的推荐剂量增加至每次 6.5 mL，每日两次，总剂量 1000/250 mg。儿童18 岁以下儿童患者不推荐采用每日一次的给药方式。用药剂量应由注射器定量校准。本品含大约 42%（v/v）的乙醇和大约 15%（w/v）的丙二醇。应特别注意本品剂量的精确计算、医嘱抄录、调配信息和剂量说明，以尽量减少用药错误和药物过量的风险。这对于婴儿和幼儿尤其重要。应考虑在给予 14 天至 6 个月婴幼儿患者的所有药物中乙醇和丙二醇的总量，以避免这些辅料的毒性（参见[注意事项和[药物过量]）。儿童患者剂量计算医师应根据体重（kg）或体表面积（BSA）计算每个儿童患者适当的剂量，以避免用量不足或者超过推荐的成人剂量。

根据体重：患者的体重（kg） × 处方的洛匹那韦剂量（mg/kg） = 给予的洛匹那韦剂量（mg）根据 BSA：患者的 BSA（m2） × 处方的洛匹那韦剂量（mg/m2） = 给予的洛匹那韦剂量（mg）本品溶液的体积（mL） = 洛匹那韦剂量（mg）÷ 80（mg/mL）* 14 天至 6 个月婴幼儿*14 天至 6 个月的婴幼儿，推荐剂量为每次 16/4 mg/kg 或 300/75 mg/m2，每日两次。处方者应根据每个婴幼儿患者体重或者体表面积计算适当的剂量。表 1 为 14 天至 6 个月婴幼儿推荐的用药指南。不建议将本品与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用于 6 个月以下的婴幼儿患者。表 1.14 天至 6 个月婴幼儿患者用药指南6 个月至 18 岁儿童未联合依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦6 个月至 18 岁的儿童中，不与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用时，推荐剂量为每次 230/57.5 mg/m2，每日两次，不可超过成人推荐剂量（每次 400/100 mg[5 mL]，每日两次）。如果首选基于体重的用量，则 15 kg 以下患者推荐剂量是每次 12/3 mg/kg，每日两次，15 kg-40 kg 的推荐剂量是每次 10/2.5 mg/kg，每日两次，大于 40 kg 以上的儿童患者建议采用成人剂量（每次 400/100 mg[5 mL]，每日两次）。表 2 为 6 个月至 18 岁儿童患者推荐的用药指南。表 2.6 个月至 18 岁儿童患者用药指南联合依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦6 个月至 18 岁儿童，与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合用药时，需要将剂量增加至 300/75 mg/m2（包括未治和经治的儿童患者），但不可超过成人推荐的剂量（每次 533/133 mg[6.5 mL]，每日两次）。如果首选基于体重，则 15 kg 以下患者的推荐剂量是 13/3.25 mg/kg，每日两次，15 kg-45 kg推荐剂量是 11/2.75 mg/kg，每日两次，大于 45 kg 以上的儿童患者建议采用成人剂量（每次 6.5 mL，每日两次）。孕妇孕妇应避免使用本品口服液。

尚未确定本品在 14 天以下婴幼儿患者中的安全性、疗效和药代动力学特征。不应在儿童患者中采用每日一次用药方法。一项开放性、多中心、剂量探索试验，评价在 ≥ 14 天和<6 个月的 HIV-感染婴幼儿受试者中，采用每次 300/75 mg/m2剂量，每日两次 + 两种 NRTIs 给药时，本品口服液的药代动力学特征、耐药性、安全性和疗效。结果显示，6 个月以下婴幼儿的洛匹那韦 AUC12通常低于年长儿童（6 个月-12 岁）。虽然观察到较低的洛匹那韦药物暴露量，但达到抗病毒活性，主要表现为有较大比例的受试者在第 24 周时达到了 HIV-1 RNA<400 拷贝/mL。一项 100 例受试者的临床试验中，在 > 6 个月的儿童受试者中证明了安全性和疗效。该临床试验是一项开放性、多中心试验，在 100 例 6 个月-12 岁初次接受抗反转录病毒治疗和经治的儿童患者中评价本品口服液的药代动力学特征、耐受性、安全性和疗效。6 个月-12 岁患者剂量选择是依据该研究结果。无奈韦拉平联用，每次 230/57.5 mg/m2，每日两次；联用奈韦拉平，每次 300/75 mg/m2，每日两次，结果显示洛匹那韦血浆浓度近似于接受每次 400/100 mg、每日两次方案（无奈韦拉平）成人患者的水平。一项前瞻性、多中心、开放性试验来评价有或无合并 NNRTI 治疗时（第一组：每次 400/100 mg/m2、每日两次 + ≥ 2NRTIs；第二组：每次 480/120 mg/m2、每日两次 + ≥ 1NRTI + 1NNRTI），高剂量本品在既往治疗失败的 26 例 2 岁-18 岁儿童和青少年中的药代动力学特征、耐受性、安全性和疗效。患者同时在其方案中增加了沙奎那韦。本研究是评价高于批准剂量的本品是否能够克服蛋白酶抑制剂的交叉耐药。高剂量本品显示了与之前试验相似的安全性特征；HIV-1 RNA 的改变低于预期；三例患者在第 48 周时出现了 HIV-1 RNA<400 拷贝/mL。在 48 周时仍在接受治疗的 8 例患者中观察到 CD4 + 细胞计数增高。一项前瞻性、多中心、随机、开放的临床试验，评估在病毒学抑制的 HIV-1 感染儿童中(173 例)安全性和有效性，研究采用本品片剂基于体重给药做为联合抗反转录病毒治疗(cART)，每日一次给药与每日两次给药。患者入选标准为年龄<18 岁、体重 ≥ 15 kg、接受包含本品在内的 caRT、HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 至少 24 周、且能够吞服片剂。第 24 周时，以达到 h-1rna<50 拷贝/mL 水平的患者比例作为有效性评价指标，每日两次组的有效性显著高于每日一次组。虽然每日一次组发生腹泻的比例较高,但是两个治疗组的安全性相似。

成年患者治疗中出现的不良事件本品在 II-IV 期临床试验约 2，600 例受试者中进行安全性研究，其中，约 700 例受试者接受的剂量为每次 800/200 mg、每日一次。在一些研究中，本品除与反转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用外，还与依非韦伦或奈韦拉平联用。临床研究中，接受本品治疗的受试者，其腹泻发生率在每日一次治疗组中高于每日两次治疗组。每日一次的受试者中，至少有一半的受试者报告了各种程度的腹泻。停止治疗时，4.2-6.3% 的每日一次受试者及 1.8-3.7% 的每日两次受试者仍有报告腹泻。较常报告的本品不良反应包括：腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。其中，腹泻、恶心和呕吐多见于治疗开始时，而高甘油三酯血症和高胆固醇血症多见于后期。以下事件已被确立为中度或重度不良反应（表 3）。其它观察到的或潜在的严重不良事件的信息，参见[注意事项。表 3.汇总 II-IV 期研究中至少 0.1% 的克力芝服药成人患者中出现的中度或重度治疗期间不良反应（N = 2，612）实验室检查异常表 4 和表 5 列出了成年患者接受联合方案治疗时发生 3～4 级实验室检查异常的百分比。表 4.未接受过抗反转录病毒治疗的成年患者中报告的发生率 ≥ 2% 的 3～4 级实验室检查异常表 5.已接受过蛋白酶抑制剂治疗的成年患者中报告的发生率 ≥ 2% 的 3～4 级实验室检查异常儿童患者治疗中出现的不良事件已在 100 名年龄在 6 个月至 12 岁的儿童患者中对本品进行了研究。在一项临床试验中所见的不良事件情况与在成年患者所见的相似。在研究 940 中，儿童患者使用包括本品在内的联合方案治疗 48 周，最常报道的与药物相关的不良事件有味觉厌恶、呕吐和腹泻，这些不良事件的严重程度不一。共有 8 名儿童出现至少可能与本品有关的中度或重度不良事件。皮疹（报告发生率为 3%）是唯一与药物有关的、发生率 ≥ 2% 的中度至重度不良事件。在研究 1030 中，31 例 14 天至 6 个月的婴幼儿受试者在 300/75 mg/m2剂量下，发现婴幼儿受试者的不良反应和成人类似。超过 10% 的受试者无不良反应。有 2 例或多例受试者发生的中至重度药物不良反应，包括：中性粒细胞计数减少（N = 3）、贫血（N = 2）、高钾（N = 2）和低钠（N = 2）。在研究 1038 中，26 例 7 至 18 岁的儿童受试者在接受超过推荐剂量的本品[400/100 mg/m2（不联合 NNRTI）和 480/120 mg/m2（联合 NNRTI）]，同时在第 4 周治疗方案增加了沙奎那韦。在超过 10% 的受试者中发生的不良反应包括：皮疹（12%）、胆固醇异常（12%）和甘油三酯异常（12%）。有 2 例或多例受试者发生的中至重度药物不良反应，包括：皮疹（N = 3）、甘油三酯异常（N = 3）和 QT 间期延长（N = 2）。两例出现 QT 间期延长的受试者之前均存在高危因素，如电解质异常、合并用药或原有心脏高危因素。实验室检查异常表 6 列出了儿童患者接受包括本品在内的联合方案治疗时发生 3～4 级实验室检查异常的百分比。表 6.研究 940 儿童患者中报告的发生率 ≥ 2% 的 3～4 级实验室检查异常

本品禁用于已知对其任何成份（包括利托那韦）有临床显著超敏反应（如中毒性表皮坏死松解、Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑、荨麻疹、血管性水肿）的患者。本品不能与那些高度依赖 CYP3A 清除和可升高其血药浓度而引起严重和/或致命事件相关的药物合用。本品与显著降低洛匹那韦血浆浓度的强效 CYP3A 诱导剂联合用药可能会引起潜在的病毒学治疗失败以及可能的耐药性和交叉耐药性。表 7.禁止与本品合用的药物

**警告: 请注意不应与本品合用的药物。药物相互作用**本品是肝脏 P450 同功酶 CYP3A 的抑制剂，本品和主要经 CYP3A 代谢的药物合用，可能导致与本品合用药物的血浆浓度升高，从而增加或延长其治疗效果和不良反应。（参见

中药物相互作用，

中表 7.禁止与本品合用的药物，与

中的表 8.不应与本品合用的药物和表 9.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用）给接受本品的患者使用西地那非、他达拉非、伐地那非等处方药物时应当格外慎重。这些药物和本品合用时，可导致这些药物浓度的增加，导致相关的不良事件增加，如低血压、晕厥、视觉改变和勃起时间延长（参见

和西地那非、达拉非和伐地那非的完整说明书）。不推荐同时使用本品和洛伐他汀或辛伐他汀。如果在服用包括本品在内的 HIV 蛋白酶抑制剂的同时使用其它经肝脏 CYP3A4 途径代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂（如阿托伐他汀），务必格外慎重。HIV 蛋白酶抑制剂(包括本品在内)与这些药物合用时，发生肌病（包括横纹肌溶解）的风险可能会增高。不推荐同时使用本品和圣约翰草（贯叶连翘提取物）或含圣约翰草的制品。同时使用蛋白酶抑制剂（包括本品在内）和圣约翰草预期会使蛋白酶抑制剂浓度明显下降，可导致洛匹那韦不能达到最理想的药物浓度，从而导致病毒学应答的减弱，并可能导致病毒对洛匹那韦或这类蛋白酶抑制剂产生耐药性。不建议克力芝和氟替卡松或其他经 CYP3A 代谢的糖皮质激素联合用药，除非潜在的治疗益处大于全身性皮质类固醇副作用的发生危险。合并使用可能会导致类固醇浓度增高及血清考的松浓度降低。接受含利托那韦的药品与丙酸氟替卡松或布地奈德联合用药的患者在上市后使用中，曾报告过全身性皮质类固醇副作用，包括库兴氏综合征和肾上腺抑制。（参见

）。早产新生儿中的毒性本品中含有乙醇（42%v/v）和丙二醇（15%w/v）的辅料。在与丙二醇合并给药时，乙醇会竞争性地抑制丙二醇的代谢，从而可能导致浓度升高。早产新生儿由于其代谢丙二醇的能力较低，因此发生丙二醇相关性不良事件的危险可能会增高，从而导致药物蓄积和可能的不良事件。已经报道过心脏毒性（包括完全的房室传导阻滞、心动过缓和心肌病）、乳酸酸中毒、急性肾功能衰竭、CNS 抑制和导致死亡的呼吸系统并发症等危及生命的上市后病例，主要见于服用本品口服液的早产新生儿中。考虑到可能的毒性，因此，不可以在刚出生的早产新生儿中使用本品口服液。尚未确立本品口服液在该患者群中的安全、有效剂量。不过，如果出生后马上使用本品治疗婴幼儿 HIV 感染的益处大于潜在的风险，则应该密切监测婴幼儿是否出现血清渗透压和血清肌酐增高，观察是否出现本品相关性毒性，包括：高渗性，有或无乳酸酸中毒、肾脏毒性、CNS 抑制（包括木僵、昏迷和呼吸暂停）、癫痫发作、张力减退、心律失常和 ECG 改变及溶血。应考虑给予婴幼儿的所有药物中总的乙醇和丙二醇含量，以避免出现该类辅料的毒性。*胰腺炎 *曾在接受本品治疗的患者中观察到胰腺炎，其中包括那些甘油三酯显著升高的患者。有些病例会死亡。尽管尚未明确这一现象与本品的因果关系，但甘油三酯显著升高是发生胰腺炎的危险因素（参见

中血脂升高）。HIV 晚期患者甘油三酯升高和发生胰腺炎的风险可能增高，有胰腺炎病史的患者在用本品治疗期间发生胰腺炎复发的风险可能也会增高。如果出现了提示胰腺炎的临床症状（恶心、呕吐、腹痛）或实验室检查异常（如血清脂肪酶或淀粉酶测定值升高），应当考虑胰腺炎的可能性。应当对表现出这些体征或症状的患者进行评估，并根据临床需要，暂停本品和/或其它抗反转录病毒治疗。糖尿病/高血糖在接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV-1 感染患者中开展的上市后观察中，曾报告了糖尿病新发、原有糖尿病加重和高血糖的病例。一些患者需要开始使用胰岛素或调整胰岛素或口服降糖药的剂量来治疗这些反应。有些病例发生了糖尿病性酮症酸中毒。那些停用蛋白酶抑制剂治疗的患者中，有些人仍持续出现高血糖。因为这些事件是在临床实践中自发报告的，因此无法对发生频率作出估计，而这些事件与蛋白酶抑制剂治疗的因果关系也尚未明确。使用洛匹那韦/利托那韦口服液体的患者中，建议进行血糖监测，以及时发现新发糖尿病或糖尿病病情恶化。肝功能不全和毒性本品主要经肝脏代谢；因此肝功能不全患者给药时应小心，因为洛匹那韦血浆浓度可能会升高（参见

中肝功能不全）。患有乙型或丙型肝炎或者在治疗前转氨酶就显著升高的患者，转氨酶进一步升高或肝功能失代偿的风险可能增高。本品上市后的研究报告了患者肝功能障碍情况，包括一些死亡的病例，这些病例一般见于原来有慢性肝炎或肝硬化的晚期 HIV 病患者合用多种药物的情况。与本品治疗的因果关系尚未明确。曾有 HIV-1 单独感染者和接触病毒后进行暴露后预防的个体在开始接受洛匹那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联合治疗后 7 天即出现转氨酶水平升高，伴随或不伴随胆红素水平升高的报告。有些病例的肝功能损害严重,但尚未确立事件与本品治疗存在确定的因果关系。在开始用本品治疗之前应进行适当的实验室检查，并且在治疗期间应密切监测患者。在患有慢性肝炎或肝硬化的患者中，对于 AST/ALT 升高的患者应该考虑给予监测，特别是接受本品治疗的初始几个月内。QT 间期延长已经报道过 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速的上市后病例，尽管不能确定与本品的因果关系。禁止用于先天性长 QT 间期综合征患者、低钾血症患者和使用可延长 QT 间期的其他药物患者。PR 间期延长某些患者在使用洛匹那韦/利托那韦治疗后出现 PR 间期延长。已报道过二度或三度房室传导阻滞病例。如果患者有潜在的结构性心脏疾病、预先存在传导系统异常、缺血性心脏病或心肌病，则由于这些患者发生心脏传导异常的风险可能会增加，所以在这类患者中使用本品应当谨慎。尚未评价本品与延长 PR 间期的其他药物（包括钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、地高辛和阿扎那韦）合并用药对 PR 间期的影响。因此，本品与这些药物合并用药应当谨慎，特别是通过 CYP3A 代谢的那些药物。建议进行临床监测。耐药性/交叉耐药性在蛋白酶抑制剂间观察到了不同程度的交叉耐药性。本品对随后使用的其它蛋白酶抑制剂疗效的影响正在研究之中（参见

）。血友病曾有 A 型或 B 型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者接受了额外的Ⅷ因子补充。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。尚未明确蛋白酶抑制剂治疗与这些事件的因果关系。脂肪再分布曾在接受抗反转录病毒治疗的患者观察到身体脂肪的再分布或堆积，包括向心性肥胖、背颈部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库欣综合征表现”等。这些症状的发生机理和远期后果目前未知。尚未确定其因果关系。血脂升高本品治疗可引起总胆固醇和甘油三酯浓度大幅上升（参见

中表 6）。开始治疗前以及治疗间歇期应定期检测甘油三酯和胆固醇水平。应根据临床需要针对血脂异常给予合理治疗。关于本品和 HMG-CoA 还原酶抑制剂间的潜在的药物相互作用的其他信息，参见

中表 10 已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用。免疫重组综合征已经有报道在联合使用包括本品在内的抗反转录病毒治疗时发生免疫重建炎性综合征。在联合抗反转录病毒治疗的初始阶段，那些患者的免疫系统应答可演变成对惰性或残余机会感染的炎症反应（如鸟型分枝杆菌感染，巨细胞病毒，耶氏肺孢子菌肺炎和结合），可能需要进一步进行评价和治疗。在疫情重建期间，有报道发生自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和吉兰-巴利综合征），然而，发作的时间不确定，并且可能发生在开始治疗后数月。*患者须知 *应告知患者，血浆 HIV RNA 持续降低与病情进展到 AIDS 和死亡的风险的降低相关。应在医生的指导下使用本品。应告知患者每天按处方服用本品和联合使用的其它抗反转录病毒药物。本品必须始终与其它抗反转录病毒药物联用。在咨询医生之前，患者不应改变服药剂量或者停止治疗。如果患者漏服本品一个剂量，应尽可能及时地补服一个剂量，然后继续按原方案治疗。但是，如果漏服时间已经达到了一个剂量间隔，患者在下一次服药时不应服用双倍剂量。应告知患者，本品不能治愈 HIV 感染，患者仍有可能发生机会感染以及其他 HIV 相关性并发症。本品的长期效应目前尚未明确。应告知患者目前还没有资料证明用本品治疗可以降低通过性接触将 HIV 传染给其他人的风险。本品可能会与一些药物发生相互作用，因此，患者应告诉医生正使用的任何其它处方药、非处方药或草药，尤其是圣约翰草。正在服用去羟肌苷的患者应在服用本品前 1 小时或服用本品后 2 小时服用去羟肌苷。应告知正服用西地那非、他达拉非或伐地那非的患者，他们出现低血压、视觉改变和持续勃起等相关不良事件的风险可能会增加，出现任何症状，应立即告知医生。在伴有肺动脉高压（PAH）的患者中，禁忌将西地那非与本品合用。应指导正使用含雌激素的避孕药物的患者在接受本品治疗期间使用额外避孕措施或改用其它避孕措施。本品应在进食时服用以增加吸收。应告知患者在使用抗反转录病毒治疗中可能出现身体脂肪再分布或者积聚，目前还不清楚出现这些状态的原因及其对健康的长期影响。如果患者正在使用或准备使用 Serevent®（沙美特罗）和本品，应向医生咨询这两种药物合用时可能引起的问题。医生可能会建议某些患者不要服用 Serevent®（沙美特罗）。如果患者正在使用或准备使用 Advair®（沙美特罗联合丙酸氟替卡松）和本品，应向医生咨询这两种药物合用时可能引起的问题。医生可能会建议某些患者不要服用 Advair®（沙美特罗联合丙酸氟替卡松）。

作用机理洛匹那韦是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，可以阻断 Gag-Pol 聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。抗病毒活性分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞检测了洛匹那韦对实验室 HIV 株和临床 HIV 分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同 HIV-1 亚型 B 的实验室病毒株的 50% 有效浓度（EC50）在 10～27nM (0.006～0.017 μg/mL, 1 μg/mL = 1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的 50% 有效浓度在 4～11nM (0.003～0.007 μg/mL)之间（n = 6）。在含 50% 人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的 EC50 平均为 65～289nM (0.04～0.18 μg/mL)，相当于减弱了 7～11 倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究证实，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同 HIV-2 病毒株的 EC50 值在 12～180nM (0.008～113 μg/mL)之间。耐药性已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的 HIV-1 分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项 III 期研究中，包括 653 例未接受过抗反转录病毒治疗的患者（研究 863），在第 24、32、40 和/或 48 周时血浆 HIV 载量大于 400 拷贝/mL 的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37 例经本品治疗的可评价患者中，未发现对本品产生耐药的证据(0%)。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，本品耐药性的选择作用 (研究 940) 与成年人中的情况 (研究 863) 似乎是一致的。在本品治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对本品的耐药。在一项有 227 名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的 II 期试验中，用本品治疗 12～100 周后其体内病毒 RNA 可定量（>400 拷贝/mL）的 23 名患者中，有 4 名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有 3 名以前接受过单个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1 名接受过多个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受本品治疗前，4 名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对本品治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。交叉耐药性-临床前研究在 HIV 蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在本品治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒的交叉耐药性的资料很有限。研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦的体外活性测定。对奈非那韦（n = 13）和沙奎那韦（n = 4）敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于 4 倍。对茚地那韦（n = 16）和利托那韦（n = 3）敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了 5.7 和 8.3 倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用本品的抗病毒活性通过分析接受过本品治疗的患者对本品的病毒学应答，与基线病毒基因型（三项研究）和基线病毒表型（一项研究）相比较，评价了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。本品的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T 和 I84V。表 13 给出根据研究 888 和 765（参见

和

）以及研究 957（见表 15）中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的 48 周的病毒学应答（HIV RNA <400 拷贝/mL）。在研究 957 中对与洛匹那韦基线表型敏感性有关的本品治疗的病毒学应答进行了测定。本研究包括 56 例未接受过 NNRTI 治疗的患者，这些患者以前至少用过 2 种蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦），但 HIV RNA 的载量仍大于 1000 拷贝/mL，这些患者随机接受与依非韦仑和核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用的本品的两个剂量中的一个剂量。洛匹那韦对 56 株基线病毒分离株的 EC50 值为野生型病毒株 EC50 值的 0.5～96 倍。55%(31/56) 的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低 4 倍以上。这 31 株病毒株对洛匹那韦的敏感性降幅的中位值为 18 倍。表 16 给出了根据基线洛匹那韦敏感性确定的治疗应答。

已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和 HIV 感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由 CYP3A 代谢。利托那韦抑制洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同研究中，HIV 感染患者服用本品 400/100 mg 每日两次后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高 15～20 倍。利托那韦的血浆浓度比其根据 600 mg 每日两次给药所得浓度的 7% 还低。洛匹那韦的体外抗病毒 EC50约比利托那韦低 10 倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生的。图 1 是 HIV 感染的成年患者(n = 19)中的药代动力学研究结果，图中显示了本品 400/100 mg 每日两次，与食物同服用药 3 周后洛匹那韦和利托那韦的平均稳态血浆浓度。图 1 HIV 感染成年受试者(N = 19)平均稳态血药浓度 95% 置信区间(CI)吸收在一项 HIV 阳性受试者的药代动力学研究中（n = 19），本品 400/100 mg 每日两次，与食物同服，多次给药，连续 3 周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（Cmax）为 9.8±3.7 μg/mL（均值±SD），约在给药后 4 小时达到峰值。清晨给药前的平均稳态谷浓度为 7.1±2.9 μg/mL。给药间期的最低血浓度为 5.5±2.7 μg/mL，洛匹那韦在 12 小时给药间期内的平均 AUC 为 92.6±36.7 μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。在不禁食的条件下（500 千卡，25% 来自脂肪），给予本品软胶囊和口服液所得的洛匹那韦浓度相近。而在禁食状态给药后，本品口服液产生的洛匹那韦平均 AUC 和 Cmax 均比软胶囊的低 22%。食物对口服吸收的影响在进中度脂肪餐（500～682 千卡，23～25% 来自脂肪）的同时单次给予本品软胶囊 400/100 mg，洛匹那韦的 AUC 和 Cmax比禁食条件下分别平均提高了 48% 和 23%。对于本品口服液，洛匹那韦的 AUC 和 Cmax分别增加 80% 和 54%。与禁食状态相比，本品与高脂饮食（872 千卡，56% 来自脂肪）同服时，对于洛匹那韦软胶囊，AUC 和 Cmax 分别增加 97% 和 43%，对于本品口服液，则分别增加 130% 和 56%。为了提高生物利用度、减少药代动力学变异，本品应与食物同服。*分布 *稳态时，洛匹那韦约有 98～99% 与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与 AAG 的亲和力更高。在稳态下，本品 400/100 mg 每日两次给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和 HIV 阳性患者之间情况相似。代谢人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦可经肝细胞色素 P450 系统广泛代谢，且几乎仅由 CYP3A 同功酶代谢。利托那韦是一个强效的 CYP3A 抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品 400/100 mg 后，血浆放射活性的 89% 来自母体药物。在人体中至少已鉴别出 13 个洛匹那韦的氧化代谢产物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在 10 至 16 日后达到稳定。消除给予14C-洛匹那韦/利托那韦 400/100 mg 8 日后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的 10.4±2.3% 和 82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的 2.2% 和 19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的 3%。洛匹那韦的表观口服清除率(CL/F)为 5.98±5.75L/hr（均值±SD，N = 19）。每日一次的给药剂量已在未接受过抗反转录病毒治疗的 HIV 感染的受试者进行本品每日一次的药代动力学评估。口服本品 800/200 mg 和恩曲他滨 200 mg 及替诺福韦 DF300 mg 联合用药作为每日一次的治疗方案。与食物一同服用本品 800/200 mg 每日一次(n = 24)，连续 4 周，产生的洛匹那韦血浆浓度峰值（均值±SD，Cmax）为 11.8±3.7 μg/mL，此种情况发生在服药后大约 6 小时。在早晨服用前平均稳态谷浓度为 3.2±2.1 μg/mL，在服药间隔期间最低浓度为 1.7±1.6 μg/mL。在 24 小时服药间隔期洛匹那韦的 AUC 平均值为 154.1±61.4 μg·h/mL。也在已接受过抗反转录病毒治疗的 HIV-1 感染的受试者进行本品每日一次的药代动力学评估。在已接受过治疗的受试者中每日一次给药本品的洛匹那韦暴露量（Cmax，AUC[0-24 h，Ctrough）与在初次接受治疗的受试者中每日一次给药洛匹那韦的暴露量相当。对心电图的影响在一项随机、安慰剂和活性药物（莫西沙星 400 mg 每日一次）对照的交叉研究中，在 39 名健康成年受试者中，在第 3 天的 12 小时内进行了 10 次测量，以评价 QTcF 间期。在基线校正后，与安慰剂相比，本品 400/100 mg 每日两次组和超剂量的 800/200 mg 每日两次组在 QTcF 间期方面的最大平均时间匹配的（95% 置信区间上限）差异分别为 5.3（8.1）和 15.2（18.0）毫秒（msec）。本品 800/200 mg 每日两次给药导致第 3 天的平均 Cmax 高于使用已批准的每日一次和每日两次本品剂量在稳态下观察到的平均 Cmax 大约 2 倍。在相同研究中，在服用本品的受试者中第 3 天时也观察到 PR 间期延长。与安慰剂相比，在 400/100 mg 每日两次和超治疗剂量 800/200 mg 每日两次服用本品组，在基线校正后的 PR 间期方面的最大平均（95% 置信区间上限）差异分别为 24.9（21.5，28.3）和 31.9（28.5，35.3）毫秒（参见

）。特殊人群性别，种族和年龄未在老年患者中研究洛匹那韦的药代动力学。成年患者未见与性别相关的药代动力学差异。尚未发现由种族引起的具有重要临床意义的药代动力学差异。*儿童患者 *在 53 名年龄在 6 个月至 12 岁的儿童患者中研究了本品 300/75 mg/m2每日两次和 230/57.5 mg/m2 每日两次的药代动力学。230/57.5 mg/m2每日两次（不给予奈韦拉平）方案和 300/75 mg/m2 每日两次（给予奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受 400/100 mg 每日两次方案（不给予奈韦拉平）的成年患者中得到的血浆浓度相近。尚未在儿童患者中评估本品每日一次的治疗方案。在给予本品 230/57.5 mg/m2 每日两次（不给予奈韦拉平）（n = 12）后洛匹那韦的平均稳态 AUC 值、Cmax 和 Cmin 分别为 72.6±31.1 μg·h/mL、8.2±2.9 μg/mL、3.4±2.1 μg/mL；给予本品 300/75 mg/m2每日两次（给予奈韦拉平）（n = 12）后洛匹那韦的平均稳态 AUC 值、Cmax 和 Cmin 分别为 85.8±36.9 μg·h/mL、10.0±3.3 μg/mL、3.6±3.5 μg/mL。奈韦拉平给药方案为 7 mg/kg 每日两次（6 个月～8 岁）或 4 mg/kg 每日两次（8 岁以上）。研究 1030 对 6 周左右（n = 9）和 6 周至 6 个月间（n = 18）的婴幼儿进行了每次 300/75 mg/m2、每日两次剂量的药代动力学的评价。结果显示，在不联合 NNRTI 治疗的情况下，在 6 周左右的婴幼儿中，平均稳态洛匹那韦 AUC12、Cmax 和 C12 分别是 43.4±14.8ugh/mL、5.2±1.8 μg/mL 和 1.9±1.1 μg/mL，6 周至 6 个月间婴幼儿的分别是 74.5±37.9gh/mL、9.4±4.9 和 3.1±1.8 g/mL，研究 1038 对 2 岁-18 岁既往治疗失败的儿童和青少年中（第一组：每次 400/100 mg/m2、每日两次 + 2NRTIs；第二组：每次 480/120 mg/m2、每日两次 + ≥ 1NRTI + 1NNRTI）的药代动力学特征进行了评价（n = 26）。结果显示，每次 400/100 和 480/120 mg/m2 会产生较高的洛匹那韦暴露量，几乎所有受试者的洛匹那韦 AUC12 均超过 100ugh/mL。两组受试者同时达到了相对较高的平均最低洛匹那韦浓度。妊娠在一开放性药代动力学研究中，12 名 HV 感染的孕妇接受了每日两次服用本品 400 mg/100 mg（两片 200/50 mg 片剂）的治疗，作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分。在妊娠中期（20 至 24 周妊娠）、妊娠末期（30 周妊娠）和产后 8 周期间，测量洛匹那韦用药后 12 小时的血浆浓度。与产后相比，在妊娠中期和妊娠末期的洛匹那韦 C12 h 值下降大约 40%，在接受 400 mg/100 mg 每日两次治疗的患者中没有与本品相关的耐药性突变的记录，这种降低被认为没有临床意义。肾功能不全患者尚未在肾功能不全患者中进行过洛匹那韦的药代动力学研究；但是，因为洛匹那韦经肾的清除率可以忽略不计，因此肾功能不全患者的总体清除率预期不会下降。肝功能不全患者洛匹那韦主要经肝脏代谢和消除。与肝功能正常的 HIV 感染受试者（n = 12）相比，本品 400 mg/100 mg 每日两次在 HIV 合并 HCV 感染、伴随轻到中度肝功能不全的患者（n = 12）中的洛匹那韦的 AUC 值升高了 30%、Cmax 升高了 20%。另外，在轻度和中度肝功能不全患者中洛匹那韦的血浆蛋白结合率在统计学上显著低于对照组（分别为 99.09% 和 99.31%）。肝功能不全患者慎用本品。尚未在有严重肝功能不全的 HIV 患者中进行本品研究（参见

）。药物相互作用（参见

和

）本品在体外是 P450 同功酶 CYP3A 的抑制剂。同时给予本品和主要由 CYP3A 代谢的药物可导致合用药物浓度升高，从而增强或延长合用药物的疗效和不良反应（参见

）。本品在临床治疗浓度下不对肝脏 CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 产生抑制作用。体内试验表明本品能够诱导自身代谢，增加某些由细胞色素 P450 酶代谢和葡萄苷酸化代谢的药物的生物转化。本品由肝脏 CYP3A 代谢。诱导肝脏 CYP3A 活性的药物预期将增加洛匹那韦的清除，导致洛匹那韦血药浓度下降。合用本品和其它抑制肝脏 CYP3A 的药物可能增加洛匹那韦的血浆浓度，但在酮康唑没有观察到这一现象。研究者对本品与其它可能合并使用的药物及一些普遍作为研究药代动力学相互作用的代表性药物进行了药物相互作用研究。表 17（其它药物对洛匹那韦的影响）和表 18（本品对其它药物的影响）总结了本品合并用药对 AUC 值、Cmax和 Cmin的影响。这里没有列出其它药物对利托那韦的影响，因为它们通常与在洛匹那韦中观察到的结果有关（如果洛匹那韦浓度下降，利托那韦的浓度也下降），除非在表格脚注给以说明。关于临床建议的信息参见

中的表 9。

未接受过抗反转录病毒治疗的患者研究 863：比较本品每日两次 + 司他夫定 + 拉米夫定与奈非那韦每日三次 + 司他夫定 + 拉米夫定研究 863 是一项正在进行的、随机、双盲、多中心试验，在 653 名未接受过抗反转录病毒治疗的患者中对本品（400/100 mg 每日两次）加司他夫定和拉米夫定与奈非那韦（750 mg 每日三次）加司他夫定和拉米夫定进行比较。患者的平均年龄为 38 岁（范围：19～84 岁），其中，57% 为白种人，80% 为男性。基线时 CD4 细胞平均计数为 259 个细胞/mm3（范围：2～949 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1RNA 平均为 4.9 log10 拷贝/mL（范围：2.6～6.8 log10 拷贝/mL）。随机化治疗的治疗反应和结果见表 10。表 10.48 周的随机化治疗结果（研究 863）经过 48 周的治疗，本品组 HIV RNA < 400 拷贝/mL 和 HIV RNA < 50 拷贝/mL 的患者比例在统计学上显著高于奈非那韦组（分别为 75%:62% 以及 67%:52%）。根据基线 HIV RNA 水平亚组确定的治疗反应见表 11。表 11.根据基线病毒载量确定的经过 48 周治疗后的应答者比例（研究 863）经过 48 周的治疗，本品组的 CD4细胞计数相对基线时平均增加 207 个细胞/mm3，奈非那韦组相对基线时平均增加 195 个细胞/mm3。研究 730：本品片剂每日一次 + 替诺福韦 DF + 恩曲他滨对比本品片剂每日两次 + 替诺福韦 DF + 恩曲他滨研究 730 是一项随机、开放性、多中心试验，旨在 664 例未接受抗反转录病毒治疗的患者中比较本品每次 800/200 mg、每日一次 + 替诺福韦 DF 和恩曲他滨与本品每次 400/100 mg、每日两次 + 替诺福韦 DF 和恩曲他滨进行比较。按照 1：1 的比例对患者进行随机分组，接受本品每次 800/200 mg、每日一次（n = 333）或本品每次 400/100 mg、每日两次（n = 331）。每一组内进一步的分层是 1：1（片剂与胶囊）。在第 8 周时，将给予胶囊的患者改为使用片剂，并维持其随机分配的给药方案。患者给予恩曲他滨每次 200 mg、每日一次和替诺福韦 DF 每次 300 mg、每日一次。患者的平均年龄是 39 岁（范围：19-71）；75% 是白人，78% 是男性。平均基线 CD4 + 细胞计数是 216 个细胞/mm3（范围：20-775 个细胞/mm3），平均的基线血浆 HIV-1 RNA 是 5.0log10 拷贝/mL（范围：1.7-7.0log10 拷贝/mL）。直至第 48 周时随机治疗的治疗结果见表 12。表 12.直至第 48 周时随机治疗结果（研究 730）经过 48 周的治疗后，78% 的本品每日一次组患者和 77% 的本品每日两次组患者达到并维持 HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 的水平（差异的 95% 置信区间：-5.9%-6.8%）。平均 CD4 + 细胞计数在第 48 周增高，其中本品每日一次组是 186 个细胞/mm3，本品每日两次组是 198 个细胞/mm3。已接受过抗反转录病毒治疗的患者*研究 888：比较本品每日两次 + 奈韦拉平 + NRTIs 和研究者选择的蛋白酶抑制剂 + 奈韦拉平 + NRTIs *研究 888 是一项随机、开放、多中心试验，在 288 名接受过单一蛋白酶抑制剂治疗但未接受过非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）的患者中比较本品（400/100 mg 每日两次）加奈韦拉平和核苷类反转录酶抑制剂与研究者选择的蛋白酶抑制剂加奈韦拉平和核苷类反转录酶抑制剂的疗效。患者的平均年龄为 40 岁（范围：18～74 岁），其中，68% 为白种人，86% 为男性。基线时 CD4 细胞计数平均为 322 个细胞/mm3（范围：10～1059 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1 RNA 平均为 4.1 log10拷贝/mL（范围：2.6～6.0 log10拷贝/mL）。48 周的随机化治疗的治疗反应和结果见表 13。表 13.48 周的随机化治疗结果（研究 888）经过 48 周的治疗，本品组 HIV RNA < 400 拷贝/mL 的患者比例在统计学上显著高于研究者选择的蛋白酶抑制剂组（分别为 57% 和 33%）。经过 48 周的治疗，本品组 CD4 细胞计数相对基线时平均增加 111 个细胞/mm3，研究者选择的蛋白酶抑制剂组平均增加 112 个细胞/mm3。研究 802：在经治的 HIV-1 感染受试者中联合核苷/核苷酸反转录酶抑制剂给予本品每次 800/200 mg、每日一次与每次 400/100 mg、每日两次M06-802 是一项随机、开放性研究，在 599 例接受当前抗病毒治疗过程中，出现可检测到的病毒载量的受试者中，对本品片剂采用每日一次和每日两次方式给药的安全性、耐受性和抗病毒活性进行比较。受试者中，两治疗组 55% 的受试者之前尚未接受过蛋白酶抑制剂治疗，81-88% 的受试者接受过既往 NNRTIs 作为抗-HIV 治疗方案的一部分。按照 1：1 对患者进行随机分组，接受本品每次 800/200 mg、每日一次（n = 300）或本品每次 400/100 mg、每日两次（n = 299）。同时根据研究者的选择给予患者至少两种核苷/核苷酸反转录酶抑制剂。所招募患者的平均年龄是 41 岁（范围：21-73）；51% 是白人，66% 是男性。平均的基线 cD4 + 细胞计数是 254 个细胞/mm3（范围：4-952 个细胞/mm3），平均的基线血浆 HIV-1RNA 是 4.3log10 拷贝/mL。（范围：1.7-6.6log10 拷贝/mL）。有关直至第 48 周时随机治疗的治疗反应和结局，请参见表 14 所示。表 14.直至第 48 周时随机治疗的结局（研究 802）研究 720（未接受过抗反转录病毒治疗的患者）和研究 765（已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者）均为随机、盲法、多中心试验，两项试验对本品最多三个剂量水平（200/100 mg 每日两次[仅限研究 720]、400/100 mg 每日两次和 400/200 mg 每日两次）的治疗进行评估。研究 720 中，所有患者在第 48～72 周的剂量调整为 400/100 mg 每日两次。研究 720 中患者的平均年龄为 35 岁，其中 70% 为白种人，96% 为男性，而研究 765 中患者的平均年龄为 40 岁，其中 73% 为白种人，90% 为男性。研究 720 和研究 765 中患者的基线时 CD4 细胞计数平均（范围）分别为 338 (3～918)和 372 (72～807) 个细胞/mm3。研究 720 和研究 765 中患者的基线血浆 HIV-1 RNA 水平平均（范围）分别为 4.9 (3.3～6.3)和 4.0 (2.9～5.8) log10拷贝/mL。在研究 720 中，经过 360 周的治疗，HIV RNA < 400 (< 50)拷贝/mL 的患者比例为 61% (59%) [n = 100]。在完成 360 周治疗且进行 CD4 细胞计数测定的患者[n = 60]，CD4 细胞计数平均（中位）增加 501 (457) 个细胞/mm3。39 名（39%）患者退出研究，其中，15 名（15%）患者由于不良事件退出，1 名(1%)患者死亡。在研究 765 中，经过 144 周的治疗，HIV RNA < 400 (< 50)拷贝/mL 的患者比例为 54% (50%) [n = 70]，相对应的 CD4 细胞计数平均增加 212 个细胞/mm3。27 名（39%）患者退出研究，其中 9 名(13%)患者由于不良事件退出，2 名(3%)患者死亡。儿童患者研究 1030 是一项开放、多中心、剂量探索试验，在 14 天至 6 个月的 HIV-1 感染婴幼儿中对每次 300/75 mg/m2，每日两次 + 2NRTIs 剂量的含洛匹那韦 80 mg/mL 和利托那韦 20 mg/mL 本品口服液的药代动力学特点、耐受性、安全性和疗效进行评价。共招募 10 例 14 天至 6 周的婴幼儿，中位（范围）年龄是 5.7（3.6-6.0）周，所有婴幼儿均完成了 24 周研究。入选时的中位（范围）HIV-1RNA 是 6.0（4.7-7.2）log10拷贝/mL。10 例婴幼儿中的 7 例，其第 24 周时的 HIV-1 RNA<400 拷贝/mL。进入时，中位（范围）CD4 + 比例是 41（16-59），在 6 例获得了数据的婴幼9 儿中，第 24 周与基线相比的中位降低是 1%（95%C1：-10，18）。所招募的 21 例婴幼儿在 6 周至 6 个月间，中位（范围）年龄是 14.7（6.9-25.7）周，21 例中的 19 例婴幼儿完成了 24 周研究。进入时，中位（范围）HIV RNA 水平是 5.8（3.7-6.9）log10拷贝/mL。21 例中的 10 例婴幼儿第 24 周时的 HIVRNA<400 拷贝/mL。进入时，中位（范围）CD4 + 比例是 32（11-54），在 19 例获得了数据的婴幼儿中，第 24 周与基线相比的中位增高是 4%（95%C1：-1，9）。研究 940 是一项开放性、多中心试验，在 100 例初次接受抗反转录病毒治疗（44%）和有治疗经验（56%）的儿童患者中对的本品口服液的药代动力学特征、耐受性、安全性和疗效进行评价。所有患者均为初次接受非核苷反转录酶抑制剂治疗。患者随机分组接受 230 mg 洛匹那韦/57.5 mg 利托那韦/m2或 300 mg 洛匹那韦/75 mg 利托那韦/m2。初次治疗患者同时接受拉米夫定和司他夫定。经治患者接受奈韦拉平十最多两种核苷反转录酶抑制剂。每位患者经过三周的治疗后，评价两种给药方案的安全性、疗效和药代动力学特征。经分析，所有的患者继续接受 300 mg 洛匹那韦/75 mg 利托那韦/m2剂量。患者的平均年龄是 5 岁（范围：6 个月-12 岁），其中 14% 的患者不到 2 岁。平均基线 CD4 + 细胞计数是 838 个细胞/mm3，平均基线血浆 HIV-1 RNA 是 4.7log10拷贝/mL，经过 48 周的治疗后，在初治患者中，达到并维持 HIV-1RNA<400 拷贝/mL 的患者比例是 80%，经治患者的对应比例是 71%。直至 48 周中，在初治患者中，CD4 + 细胞计数与基线相比的平均增高是 404 个细胞/mm3，经治患者的对应数值是 284 个细胞/mm3。48 周时，2 例患者（2%）提前退出了研究。一例初治患者继不良反应后提前退出，一例经治患者在发生 HIV-1 相关性事件后提前退出。

遗传毒性洛匹那韦和利托那韦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性洛匹那韦和利托那韦以 2：1 比例联合给药时，10/5、30/15 或 100/50 mg/kg/日的剂量下均未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响。以 AUC 计，100/50 mg/kg/日剂量下雄性和雌性大鼠洛匹那韦和利托那韦暴露量约分别为人在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 0.7 倍和 1.8 倍。妊娠大鼠或家兔给予洛匹那韦/利托那韦，未见与给药相关的胎仔畸形。在母体中毒剂量（100/50 mg/kg/日）下，大鼠中可见胚胎和胎仔发育毒性（早期吸收、胎仔运动能力下降、胎仔体重下降、骨骼变异发生率增高和骨骼骨化延迟）。家兔在母体中毒剂量（80/40 mg/kg/日）下未见胚胎和胎仔发育毒性。以 AUC 计，家兔在 80/40 mg/kg/日剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 0.6 倍和 1.0 倍。在一项大鼠围产期毒性试验中，洛匹那韦/利托那韦在 40/20 mg/kg/日及更大剂量下具有发育毒性（分娩过程中及产后 21 天内新生仔鼠的存活率降低）。致癌性小鼠和大鼠连续 104 周经口给予洛匹那韦/利托那韦，结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量（以 AUC0-24hr 计）的 1.6-2.2 倍（小鼠）、0.5 倍（大鼠）时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。以 AUC 计，试验中雄性小鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量（本品 400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 4 倍。在此剂量下，在雌性小鼠中未见肿瘤发生率升高。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的 9 倍。大鼠中未见肿瘤发生率升高，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 0.7 倍。根据动物试验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。

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