洛沙平吸入剂

洛沙平吸入剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语支气管痉挛 本品可能引起支气管痉挛， 从而可能会引发呼吸窘迫和呼吸暂停， 特别是对患有肺部疾病的患者。 本品仅可在医疗机构使用， 医疗机构应配备有能力处理急性支气管痉挛的专业医护人员， 以及短效支气管扩张剂 （如： 沙丁胺醇） ，并可进行现场急救（参见

）。短效支气管扩张剂可以通过吸入器或雾化器给药。给药前对所有患者进行哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或其他肺部疾病的当前诊断、 病史或症状的筛查， 并对患者进行包括胸部听诊在内的呼吸系统体征的评估。 给药后， 需监测患者有无支气管痉挛的体征和症状（参见

和

） 。痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加 接受抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。 本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者（参见

） 。

通用名称：洛沙平吸入剂英文名称：Loxapine for Inhalation汉语拼音：Luoshaping Xiruji

本品活性成份为洛沙平。化学名称：2-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）二苯并[b,f][1,4]氧氮杂䓬

分子式：C18H18ClN3O分子量：327.81辅料：本品处方中无辅料。

本品的箔袋封口完整，封口处平整且无明显折痕。从箔袋中取出给药装置，白色塑料壳、激活卡、标签均应无明显缺陷。

本品适用于成人精神分裂症或双相Ⅰ型障碍相关激越的急性治疗。使用限制：本品仅可在医疗机构使用。

每个给药装置涂覆洛沙平 10.0mg，递送剂量为 9.1mg。

本品必须在专业的医护人员指导下使用。 本品仅可经口吸入给药。 治疗急性激越的推荐剂量为 10mg， 采用一次性使用的吸入装置，24 小时内仅可给药一次。给药前，对所有患者进行哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或其他肺部疾病的病史筛查， 并对患者进行包括胸部听诊在内的呼吸系统体征的评估 （如哮鸣） 。给药后，监测患者有无支气管痉挛的体征和症状，监测时间至少一小时。给药指南本品给药前应阅读以下所有给药指南。步骤 1 打开箔袋使用时，撕开箔袋，从包装中取出吸入装置（见图 1）。图 1：撕开箔袋

当从箔袋中取出本品吸入装置后，指示灯为熄灭状态（见图 2）。图 2：带指示灯的吸入装置

步骤 2 拔出激活卡从吸入装置后面用力拉出塑料卡 （见图3） 。 检查绿色指示灯是否亮起， 指示灯亮起表明吸入装置可以使用。应在拔出卡后的 15 分钟内使用，否则吸入装置将自动失效。绿灯熄灭，表明吸入装置不可使用。使用一次后请弃去。图 3：拔出激活卡

步骤 3 向患者解释用药过程使用前应向患者解释用药过程， 并告知患者严格遵从使用指南。 使患者了解吸入装置可能会闪光并发出卡嗒声， 且在使用期间可能会发热。 这些都是正常现

象。步骤 4 指导患者呼气指导患者将吸入装置远离其口部。用力呼气使肺排空（见图 4）。图 4：呼气

步骤 5 指导患者吸气指导患者将吸入装置的吸口置于唇间， 双唇完全包住吸口， 经吸口通过平稳的深呼吸进行吸气（见图 5） 。检查绿灯是否熄灭，如熄灭表明给药成功。图 5：吸气

步骤 6 指导患者屏住呼吸指导患者将吸口从口中移出， 尽可能久地屏住呼吸直至维持10 秒 （见图6）。图 6：屏住呼吸

注意： 如果患者吸入后绿灯仍亮， 表明未成功给药。 指导患者再次重复步骤4、步骤 5 和步骤 6 两次。如果绿灯仍不熄灭，则应弃去该吸入装置，更换一支新品。

临床试验经验以下研究结果基于本品在精神分裂症或双相 Ⅰ型障碍相关的急性激越治疗的 3 项研究的汇总数据，此 3 项研究为短期（24 小时） 、随机、双盲、安慰剂对照试验（第 1、2、3 项研究） 。在这3 项试验中，259 例患者接受了本品给药，263 例患者接受安慰剂给药（参见

） 。常见不良反应：在急性激越的 3 项试验中，最常见的不良反应为味觉障碍、镇静和咽喉刺激。洛沙平组中这些反应的发生率至少为 2%，高于安慰剂组的发生率（见表 1）。表 1：精神分裂症或双相障碍患者中的 3 项短期、安慰剂对照试验的不良反应汇总数据（第 1、2、3 项研究）不良反应 安慰剂组（n=263） 洛沙平组 (n=259)味觉障碍 5% 14%镇静 10% 12%咽喉刺激 0% 3%急性激越 3 项试验中的气道不良反应精神分裂症或双相障碍的激越患者：在精神分裂症或双相障碍相关的激越患者中开展的 3 项短期 （24 小时） 安慰剂对照试验 （第1、2、3 项研究） 中， 与安慰剂组相比， 洛沙平组中支气管痉挛 （包括哮鸣、 呼吸短促和咳嗽） 发生率较高：安慰剂组为 0%（0/263） ，洛沙平组为0.8%（2/259） 。一名精神分裂症患者出现了严重支气管痉挛 （无肺部疾病史） ， 需要用支气管扩张剂和吸氧进行急救治疗。肺安全性试验中的支气管痉挛和气道不良反应临床肺安全性试验中 FEV1（1s 内用力呼气量的变化）测定和试验中出现的呼吸系统体征和症状表明， 本品可能导致支气管痉挛。 另外， 试验表明患有哮喘或其他呼吸系统疾病 （如COPD） 的患者发生支气管痉挛的风险增加。 分别在健康受试者、 哮喘患者和COPD 患者中开展的 3 项随机、 双盲、 安慰剂对照的肺部安全性临床试验中评价本品对肺功能的影响， 通过一系列FEV1 检测评价肺功能，并评价呼吸系统体征和症状。 在哮喘和COPD 试验中， 根据需要对具有呼吸系统症状或 FEV1 降低≥20%的患者用沙丁胺醇（定量吸入器或雾化器）进行急救治疗，这些患者不可进行第二次给药，但在试验中对其继续进行 FEV1 监测。

在健康受试者交叉试验中，30 名受试者分别接受 2 剂的洛沙平或安慰剂给药（间隔 8 小时） ，在至少4 天后进行交替治疗。FEV1 的最大降低结果见表 2。在该试验中没有受试者出现气道相关的不良反应 （咳嗽、 哮鸣、 胸闷或呼吸困难） 。

在哮喘试验中，52 例轻度至中度持续性哮喘患者（FEV1≥预计值的 60%）随机接受 2 剂的 10mg 洛沙平或安慰剂给药，在第 1 次给药后 10 小时进行第 2次给药。约 67%的患者的基线 FEV1≥预计值的 80%。其余患者的 FEV1 为预计值的 60-80%。9 例患者（17%）曾经吸烟。如表 2 和图 7 所示，在第 1 次给药后，FEV1 立即有显著降低 （FEV1 最大平均降低和 FEV1 最大平均降低预计值%分别为 303mL 和 9.1%） 。此外，第2 次给药后，对 FEV1 的影响更大（FEV1 最大平均降低和 FEV1 最大平均降低预计值%分别为 537mL 和 14.7%） 。本品给药患者和安慰剂给药患者中，呼吸系统相关的不良反应（支气管痉挛、胸部不适、咳嗽、呼吸困难、咽喉发紧和哮鸣）发生率分别为 54%和 12%。无严重不良事件。因 FEV1 降低≥20%，或在第一次给药后出现呼吸系统症状，洛沙平给药组26 例患者中有 9 例（35%）未接受第二次给药，安慰剂组 26 例患者中有 1 例（4%）未接受第二次给药。本品给药组和安慰剂给药组分别有 54%（7 例患者(27%)在第一次给药后、其余 17 例患者中有 7 例（41%）在第二次给药后接受急救药物）和 12%的患者（1 例患者在第一次给药后、2 例患者在第二次给药后）接受急救药物（沙丁胺醇通过定量吸入器或雾化器给药） 。

在 COPD 试验中，53 例轻度至重度 COPD 患者（FEV1≥预计值的 40%）随机接受 2 个剂量的 10mg 洛沙平或安慰剂给药，在第 1 次给药后 10 小时进行第2 次给药。 大约57%的患者患有中度 COPD（慢性阻塞性肺疾病全球倡议 （GOLD）Ⅱ期） ，32%患有重度 COPD（GOLD Ⅲ期） ，11%患有轻度 COPD（GOLD Ⅰ期） 。如表 2 所示， 在第一次给药后，FEV1 立即发生降低 （FEV1 最大平均降低和 FEV1最大平均降低预计值%分别为 96mL 和 3.5%） ，且第2 次给药后对 FEV1 的影响更大， （FEV1 最大平均降低和 FEV1 最大平均降低预计值%分别为 125mL 和4.5%） 。 洛沙平给药组的呼吸系统不良反应发生率 （19%） 高于安慰剂组 （11%）。无严重不良事件。因 FEV1 降低≥20%，或在第一次给药后出现呼吸系统症状，洛沙平给药组 25 例患者中有 7 例（28%）未接受第二次给药，安慰剂组27 例患者中有 1 例（4%） 未接受第二次给药。 洛沙平给药组和安慰剂给药组分别有23%（8%的患者在第一次给药后接受急救药物， 21%的患者在第二次给药后接受急救药物） 和15%的患者接受急救药物 （沙丁胺醇通过定量吸入器或雾化器给药） 。表 2：健康受试者、哮喘和 COPD 试验中 FEV1 相对基线的最大降低值

健康受试者 哮喘患者 COPD 患者FEV1 降低最大 %安慰剂组n（%）洛沙平组n（%）安慰剂组n（%）洛沙平组n（%）安慰剂组n（%）洛沙平组n（%）任一给药后

≥10≥15≥20N=267 (27)1 (4)0N=267 (27)5 (19)1 (4)N=263 (12)1 (4)1 (4)N=2622 (85)16 (62)11 (42)N=2718 (67)9 (33)3 (11)N=2520 (80)14 (56)10 (40)第一次给药后

≥10≥15≥20N=264 (15)1 (4)0N=265(19)2 (8)0N=262 (8)1 (4)1 (4)N=2616 (62)8 (31)6 (23)N=278 (30)4 (15)2 (7)N=2516 (64)10 (40)9 (36)第二次给药后

 当前诊断出以下疾病或具有对应病史： 哮喘、 慢性阻塞性肺疾病 （COPD）或与支气管痉挛相关的其他肺疾病（参见

） ； 急性呼吸系统症状或体征（如哮鸣） （参见

） ； 正在使用治疗气道疾病（如哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD） ）的药物（参见

） ； 具有使用本品治疗后出现支气管痉挛的病史（参见

） ； 已知对洛沙平或阿莫沙平过敏。 口服洛沙平和阿莫沙平发生严重的皮肤反应。

正确使用本品吸入装置对于洛沙平完整剂量给药非常重要。 专业医护人员需确保患者正确使用吸入装置。 患者合并使用其他药物时 （主要是其他抗精神病药） ，本品的有效性可能会受限。1、支气管痉挛本品可能引起支气管痉挛， 从而可能会引发呼吸窘迫和呼吸暂停 （参见

。本品仅可在医疗机构使用，医疗机构应配备有能力处理急性支气管痉挛的专业医护人员，以及短效支气管扩张剂（如：沙丁胺醇） ，并可进行现场急救。短效支气管扩张剂可以通过吸入器或雾化器给药。 （参见

） 。本品给药前， 就以下几点对患者进行筛查： 当前是否诊断出哮喘、COPD 和其他与支气管痉挛有关的肺部疾病或有相应病史、 当前是否有急性呼吸系统症状或体征、当前是否使用治疗气道疾病（如哮喘或COPD）的药物，并对患者进行包括胸部听诊在内的呼吸系统异常 （如哮鸣） 检测 （参见

和

） 。本品给药后， 监测患者有无支气管痉挛的症状和体征， 监测时间至少1 小时 （参见

） 。本品会导致镇静，该作用会掩盖支气管痉挛症状。在哮喘和 COPD 患者中开展的临床试验表明，本品第二次给药后支气管痉挛的程度（以 1s 内用力呼气量的变化（FEV1）来表示）较高，因此本品限制在24 小时内使用 1 剂。向所有患者告知支气管痉挛的风险。 建议患者如在本品治疗后出现呼吸问题，如哮鸣、呼吸短促、胸闷或咳嗽，应立即通知专业医护人员。2、痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加接受抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。对 17项安慰剂对照试验（持续时间为 10 周，大多数患者正在接受非典型抗精神病药物治疗） 进行分析， 研究数据表明药物治疗患者中的死亡风险是安慰剂治疗患者死亡风险的 1.6 到 1.7 倍。 在代表性的10 周对照试验过程中， 药物治疗患者的死亡率约为 4.5%，安慰剂治疗患者的死亡率为 2.6%。尽管死亡事件情况各异，但大多数死亡在本质上显示与心血管问题（如心力衰竭、猝死）或感染（如肺炎）有关。 观察性研究表明， 与非典型抗精神病药物相似， 传统抗精神病药治疗会增加死亡率。 尚不清楚在观察性研究中观察到的死亡率增加在多大程度上可归因于抗精神病药治疗而不是患者的某些特征。 本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病老年患者（参见

） 。3、抗精神病药恶性综合征抗精神 病药 可导 致潜 在的 致命 性综 合征 ， 即“抗 精神 病药 恶性 综合征（NMS）”。NMS 的临床表现包括高热、肌强直、精神状态改变和自主神经失调（脉搏或血压不规则、心动过速、出汗、心律失常） 。相关特征包括血清肌酸磷酸激酶 （CPK） 浓度升高、 横纹肌溶解、 血清和尿液肌红蛋白浓度升高和肾衰竭。本品临床试验中未发生 NMS。对该综合征的患者的诊断评价比较复杂。 重要的是要考虑是否存在其他严重的病症（如肺炎、全身感染、中暑、原发性中枢神经系统病症、中枢抗胆碱能毒性、椎体外系症状、药物热） 。NMS 的管理措施应包括：1） 立即停用抗精神病药或其他可能导致潜在疾病的药物；2） 强化对症治疗和医疗监护；3） 治疗任何伴随的严重疾病。 对于NMS的具体药物治疗方案，目前还没有达成普遍的共识。若患者在 NMS 恢复后需要抗精神病药物治疗，需谨慎考虑再次用药的可能性。由于报道有 NMS 复发的情况，故需仔细监测患者。4、低血压和晕厥本品可导致低血压、 直立性低血压和晕厥。 故具有已知心血管疾病 （心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史） 、脑血管疾病或具有导致易患低血压的情况 （脱水、 低血容量、 使用抗高血压药物或其他可影响血压或降低心率的其他药物治疗）的患者需慎用本品。在出现需要进行升血压药物治疗的严重低血压的情况下， 首选药物可能是去甲肾上腺素或苯肾上腺素。不能使用肾上腺素，因为在本品诱导部分 α 受体阻断的情况下，β 受体刺激可能会加重低血压。在精神分裂症或双相Ⅰ型障碍相关激越的患者中开展的短期（24 小时）安慰剂对照试验中，洛沙平组和安慰剂组的低血压发生率分别为 0.4%和 0.8%。未出现直立性低血压、 体位性症状、 晕厥前兆或晕厥。 在洛沙平组和安慰剂组中分别有 1.5%和 0.8%的患者出现收缩压≤90mmHg 且降低≥20mmHg。在洛沙平组和安慰 剂组中 分别有 0.8%和 0.4%的患者 出现舒 张压≤ 50mmHg 且 降低≥15mmHg。在健康受试者的 5 项 1 期研究中，本品和安慰剂组低血压发生率分别为 3%和 0%，晕厥和晕厥前兆发生率分别为 2.3%和 0%。在健康受试者中，洛沙平组和安慰 剂组中 分别有 5.3%和 1.1%的患者 出现收 缩压≤ 90mmHg 且 降低≥20mmHg， 分别有7.5%和 3.3%的患者出现舒张压≤50mmHg 且降低≥15mmHg。5、跌倒本品可能会导致嗜睡、 体位性低血压、 运动和感觉不稳定， 这些症状可能会导致跌倒， 从而引发骨折或其他损伤。 对于具有可能加重这些症状的疾病、 状态或用药的患者， 在开始抗精神病治疗时需完成跌倒风险评估， 且需对长期抗精神病治疗的患者进行周期性评估。6、惊厥发作本品会降低惊厥发作阈值。 洛沙平口服给药的患者出现过惊厥。 癫痫患者甚至在接受抗癫痫药物维持治疗时也可能会发生惊厥。 在本品短期 （24 小时） 安慰剂对照试验中，无惊厥发作的报道。7、认知和运动障碍的可能性本品可损害判断、 思维和运动技能。 在短期、 安慰剂对照试验中， 洛沙平组和安慰剂组分别有 12%和 10%的患者发生镇静和/或嗜睡。无患者由于镇静或嗜睡停止治疗。本品在与其他中枢神经系统抑制剂同时给药时， 会增加认知和运动损伤的可能性，参见

。警告患者在操作危险机械，包括驾驶汽车时需注意，除非患者能合理确定本品治疗对其无不利影响。8、脑血管不良反应，包括痴呆相关精神病老年患者的卒中在痴呆相关精神病老年患者接受非典型抗精神病药治疗的安慰剂对照试验中， 与安慰剂治疗患者相比， 药物治疗组患者脑血管不良反应 （卒中和短暂性脑缺血发作）发生率较高，包括死亡。本品未被批准用于痴呆相关精神病患者（参见

） 。9、抗胆碱能反应，包括青光眼恶化和尿潴留本品具有抗胆碱能活性， 故可能会导致抗胆碱能不良反应， 包括青光眼恶化和尿潴留。 其他抗胆碱能药物 （如抗帕金森药物） 与本品合并使用可能具有叠加效应。10、通气不足由于洛沙平对中枢神经系统(CNS)的主要作用，呼吸受损的患者应慎用本品，如警觉性低的患者或由于酒精或其他中枢作用药物 （如抗焦虑药、 大多数抗精神病药、催眠药、阿片类药物等）导致中枢神经系统抑郁的患者。11、心血管系统没有关于本品在潜在心血管疾病患者中使用的数据。 本品不建议用于患有已知心血管疾病（具有心肌梗塞或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常的病史） 、脑血管疾病或具有易患低血压的身体状态 （脱水、 低血容量、 使用抗高血压药物治疗）的患者。12、QT 间期本品单次和重复剂量给药与临床相关的 QT 间期延长似乎无关。 患已知心血管疾病、具有 QT 间期延长的家族史或与其他已知可延长 QT 间期的药物合并使用的患者应慎用本品。与已知可延长 QTc 间期的药物发生相互作用而导致 QTc间期延长的潜在风险尚不明确。13、锥体外系症状锥体外系症状 （包括急性肌张力障碍） 为已知的抗精神病药物类效应。 已知具有锥体外系症状病史的患者需慎用本品。14、迟发性运动障碍接受洛沙平治疗的患者若出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。这些症状可能会暂时恶化，甚至可能在停止治疗后出现。15、中毒或身体疾病（谵妄）本品在因中毒或身体疾病 （谵妄） 导致激越的患者中的安全性和有效性尚未进行评估。中毒或谵妄的患者慎用本品。

妊娠期用药风险总结妊娠晚期暴露于抗精神病药物 （包括本品） 的新生儿在分娩后有出现锥体外系和/或戒断症状的风险（参见临床考虑） 。从已发表的病例报告和孕妇使用本品的活性成分洛沙平的药物警戒病例中获得的现有数据不足以确定重大出生缺陷、流产或不利的母体或胎儿结局的药物相关风险。 妊娠期间未治疗的精神分裂症或I 型双相障碍以及暴露于抗精神病药物(包括本品)对母体有风险 （参见临床考虑）。指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。 所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。美国普通人群在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2%至 4%和 15%至 20%。临床考虑胎儿/新生儿不良反应据报道， 在妊娠晚期接触抗精神病药物 （包括本品） 的新生儿出现锥体外系和/或戒断症状， 包括激动、 张力过大、 张力过低、 震颤、 嗜睡、 呼吸窘迫和进食障碍。 这些症状的严重程度各不相同。 监测新生儿锥体外系和/或戒断症状， 并适当处理这些症状。 一些新生儿无需特殊治疗可在数小时或数天内康复； 其他则需要长期住院治疗。哺乳期用药风险总结目前还没有关于母乳中是否存在洛沙平、 洛沙平对母乳喂养婴儿的影响或洛沙平对乳汁产生的影响的可用信息。 洛沙平存在于哺乳期犬的乳汁中。 当一种药物存在于动物乳汁中时， 该药物很可能存在于人乳汁中。 母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对本品的临床需求， 以及任何本品给药对母乳喂养婴儿的潜在不良反应及母亲的状况一并考虑。

本品在儿童患者（未满 18 周岁）中的有效性和安全性尚不明确。

接受抗精神病药物治疗的患有痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加 （参见

和

） 。本品未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。 本品在精神分裂症或双相障碍患者中的安慰剂对照研究不包括 65 岁以上的患者。

1、苯二氮䓬类、其他镇静催眠药或呼吸抑制剂合并用药可能会导致过度镇静和呼吸抑制或呼吸衰竭。 如果认为除洛沙平治疗外还需要苯二氮䓬类药物治疗，应监测患者是否出现过度镇静和直立性低血压。2、一项联合洛沙平吸入给药和 1mg 劳拉西泮肌内给药的研究发现，与任一药物单独使用相比， 联合用药对呼吸速率、 脉搏血氧测定、 血压或心率无显著影响。 没有对较高剂量的劳拉西泮进行研究。 合并用药对镇静作用的影响似乎是叠加的。3、洛沙平与肾上腺素合并用药可能会加重低血压。4、洛沙平具有抗胆碱能活性，与其他抗胆碱能药物合并使用会增加发生抗胆碱能不良反应的风险，包括青光眼恶化和尿潴留。5、本品对其他药物的潜在影响1） 洛沙平预计不会与通过细胞色素P450（CYP450） 同工酶代谢或通过人尿苷 5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）进行葡萄糖醛酸化的药物产生临床重要的药代动力学相互作用。2）洛沙平与其他可降低惊厥发作阈值的药物合并使用时需谨慎，如酚噻嗪类或丁酰苯类、 氯氮平、 三环类或选择性五羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs） 、 曲马多、甲氟喹。3）体外研究表明洛沙平不是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，但可抑制 P-gp。然而在治疗浓度下，预计洛沙平不会以临床显著性方式来抑制 P-gp 介导的其他药物转运。4） 洛沙平是一种中枢神经系统 （CNS） 抑制剂。 本品与其他CNS 抑制剂 （酒精、阿片类镇痛药、苯二氮卓类药物、三环类抗抑郁药、全身麻醉药、酚噻嗪类药物、镇静/催眠药、肌松药或违禁的 CNS 抑制剂）同时使用会增加呼吸系统抑制、低血压、深度镇静和晕厥的风险。因此，如果与本品同时用药，应考虑降低CNS 抑制剂的剂量。6、其他药物对本品的潜在影响洛沙平是黄素单加氧酶（FMOs）和几种 CYP450 同工酶的底物。因此，对单个同工酶的影响导致发生代谢相互作用的风险是有限的。 在与这些酶的抑制剂或诱导剂的其他药物合并用药时需谨慎， 尤其是已知合并使用的药物可抑制或诱导参与洛沙平代谢的几种酶， 这类药物可能会不确定性地改变本品的安全性和有效性。 尽可能避免与CYP1A2 抑制剂合并使用 （如氟伏沙明、 环丙沙星、 依诺沙星、普萘洛尔、罗非昔布） 。

药物过量的体征和症状从洛沙平的药理作用可预期， 临床表现可能包括中枢神经系统抑制、 神志不清、 严重低血压、 呼吸抑制、 锥体外系症状和癫痫发作。 口服洛沙平过量引起的肾衰竭也有报道。药物过量的管理药物过量的治疗本质上是对症和支持性的。 提供支持性护理， 包括密切的医疗监护和监测。 治疗应包括在管理任何药物过量时采用的一般性措施。 考虑多重药物过量的可能性。 保证气道通畅、 适宜的氧合和通气。 监测心脏节律和生命体征。采取支持性和对症措施。预期去甲肾上腺素或苯肾上腺素可用于治疗严重低血压。 不能使用肾上腺素，因为在部分肾上腺素能阻滞的患者中使用肾上腺素会进一步降低血压 （参见

和

） 。 对于严重的锥体外系反应， 应使用抗胆碱能抗帕金森药物或盐酸苯海拉明进行治疗， 需要时进行抗惊厥治疗。 其他措施包括吸氧和静脉输液。

药效学洛沙平作为单胺能拮抗剂，对中枢 5-羟色胺 5-HT2A、多巴胺 D1、D2、D3 和D4 以及组胺 H1 受体的结合亲和力（Ki 值）分别为 2、18、10、21、9 和 15nM。洛沙平还作为毒蕈碱 M1 和肾上腺素能 α2 受体的拮抗剂，其结合亲和力分别为117 和 250 nM。全面 QT c研究本品不延长 QTc 间期。 在一项随机、 双盲、 阳性 （莫西沙星400mg） 和安慰剂对照的健康受试者平行组研究中，评价本品对 QTc 延长的影响。共有 48 例健康受试者接受本品 10mg 给药。在这项具有检测较小影响能力的研究中，基于个体校正方法的最大安慰剂调整基线校正的 QTc 的 90%置信区间（CI）上限低于10ms，这是监管关注的阈值。药代动力学吸收：健康成人受试者在本品 10mg 给药后，洛沙平的单剂量药代动力学参数见表 4 和图 8。本品给药后洛沙平吸收快速， 最大血浆浓度的中位时间 （Tmax）为 2min。本品给药后的前 2 小时的洛沙平暴露量（AUC0-2h）为 66.7ng·h/mL。因此洛沙平经口吸入给药后， 可快速吸收， 洛沙平早期血浆浓度存在很大差异。 本品给药后洛沙平的平均血浆浓度在临床剂量范围内呈线性。AUC0-2h、AUCinf、AUCmax 呈剂量依赖性增加。表 4：健康成人受试者接受本品 10mg 单剂量给药后的药代动力学参数 健康受试者10mg 本品（N=114）AUC0-2h(ng·h/mL)，平均值±SD 66.7±18.2AUCinf(ng·h/mL)，平均值±SD 188±47Cmax (ng /mL)，平均值±SD 257±219Tmax (min)，中位值（25%，75%） 1.13（1，2）半衰期（h） ，平均值±SD 7.61±1.87

图 8：健康成人受试者接受本品 10mg 单剂量给药后洛沙平平均血浆浓度

分布： 洛沙平可从血浆中快速清除并分布到组织中。 动物口服给药研究表明洛沙平在组织中分布的初始优先顺序为肺、 大脑、 脾脏、 心脏和肾脏。 洛沙平与人血浆蛋白的结合率为 96.6%。代谢： 洛沙平经口服给药后可在肝脏中被广泛代谢， 形成多种代谢产物。 主要代谢路径包括：1）通过 CYP1A2 羟基化生成 8-OH 洛沙平，通过 CYP3A4 和CYP2D6 羟基化生成 7-OH 洛沙平；2） 通过黄烷类单胺氧化酶 （FMOs） 发生N-氧化作用生成洛沙平 N-氧化物；3）去甲基化生成阿莫沙平。由于存在多种代谢路径， 对单个亚型的影响导致代谢相互作用的风险非常低。 对于本品， 在人体中观察到代谢产物顺序（根据全身暴露）为：8-OH 洛沙平>>洛沙平 N-氧化物，7-OH 洛沙平>阿莫沙平。8-OH 洛沙平的血浆水平与母体化合物相似。通过体外检测 CYPs 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和 3A4 来研究洛沙平与其代谢产物（阿莫沙平、7-OH 洛沙平、8-OH 洛沙平和洛沙平 N-氧化物） 抑制CYP450（介导药物代谢） 的潜力。 未观察到显著的抑制作用。 体外研究表明洛沙平和 8-OH 洛沙平在临床相关浓度下不是 CYP1A2、2B6或 3A4 酶的诱导剂。另外，体外研究表明洛沙平和 8-OH 洛沙平不是 UGT1A1、1A3、1A4、2B7 和 2B15 的抑制剂。排泄： 排泄主要发生在前24 小时。 代谢产物以结合物的形式通过尿液排出，以非结合物的形式通过粪便排出。终末消除半衰期（T1/2）在 6 到 8 小时之间。

转运蛋白相互作用： 体外研究表明洛沙平不是P-糖蛋白 （P-gp） 的底物： 但洛沙平可抑制 P-gp。

吸烟者的药代动力学：非吸烟者和吸烟者中的洛沙平暴露相似， AUC0-2h、AUCinf 和 Cmax 的几何均值比分别为 92%、85%和 99%。不建议根据吸烟情况调整剂量。女性吸烟者中的洛沙平及其活性代谢产物 7-OH 洛沙平的暴露（AUCinf）低于女性非吸烟者 （7-OH 洛沙平/洛沙平比值分别为 84%和 109%） ， 可能是由于吸烟者中洛沙平清除率增加。人口统计学效应：在年龄、体重、体重指数、性别或种族亚组中，本品给药后洛沙平的药代动力学无临床显著性差异。

在 2 项短期（24 小时） 、随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量的试验中，确定了本品 10mg 急性治疗精神分裂症或双相Ⅰ型障碍相关激越的有效性。 第1 项研究纳入 344 例符合精神分裂症 DSM-IV 标准的患者。第 2 项研究纳入 314 例符合双相Ⅰ型障碍（躁狂或混合发作，伴或不伴有精神病特征）DSM-IV 标准的患者。临床研究者判断患者为临床激越，根据阳性和阴性症状量表（PEC）评估患者的激越水平是否符合或超过特定的严重度阈值。PEC 是研究者评级的工具， 包括 5 项：冲动控制障碍、紧张、敌意、不可协调性和兴奋。每项均通过1 到 7 的量表进行评分 （1=无，4=中度，7=极度） 。 因此，PEC 总分在 5 到 35 之间。 对于研究中的患者入组，患者的 PEC 评分需≥14，至少有单项评分≥4。排除与急性酒精或药物中毒相关的激越患者。 另外试验还排除具有临床显著性急性或慢性肺部疾病的患者 （如哮喘、COPD、 慢性支气管炎和肺气肿） （参见

） 。两项试验的主要有效性终点为给药后 2 小时 PEC 评分相对基线的平均变化。关键的次要终点为给药后 2 小时的平均临床总体印象改善（CGI-I）量表评分。CGI-I 是一种由研究者评级的症状改善的总体评价，以 1 到 7 的量表评分：1=很大改善；4=与基线相比无变化；7=非常糟糕。在两项研究的所有治疗组中，平均基线 PEC 评分相似，平均在 17.3 到 17.7之间（表 5） ，个体患者评分在14 到 31 之间，表明主要为中度水平的激越。两项研究中，平均基线临床总体印象严重度量表（CGI-S）评分为 4（中度疾病） 。在第 2 项研究中，69%的患者当前有躁狂发作，31%的患者有混合性/躁狂发作。在第 1 和第 2 项研究中，对于 2 小时的 PEC 评分的平均变化，洛沙平给药组统计学显著优于安慰剂组 （表5） 。 在两项研究中， 本品的效应在给药10min 时很明显（图 9 和 10）。表 5：精神分裂症（第 1 项研究）和双相Ⅰ型障碍（第 2 项研究）试验中给药2 小时后 PEC 评分相对基线的变化安慰剂组 洛沙平组第 1 项研究（精神分裂症）N 115 112PEC 评分平均基线 17.4 17.62 小时的变化 a -5.8 -8.7与安慰剂的差异（95%CI）b - -2.9（-4.2,-1.6）p 值 - <0.0001第 2 项研究（双相障碍）N 105 105PEC 评分 a平均基线 17.7 17.32 小时的变化 -4.7 -9.2与安慰剂的差异（95%CI）b - -4.5（-5.8，-3.1）p 值 - <0.0001a 差异（相对基线变化）的最小二乘均值b 药物组减去安慰剂组在给药后 2 小时的差异（相对基线变化）的最小二乘均值对主要终点人群亚组 （年龄、 种族、 性别） 的审查显示这些亚组中未出现任何差异响应。图 9 和图 10 表明试验中各评价时间点的 PEC 评分的降低。 在两试验中， 本品治疗后各评价时间点（给药后 10、20、30、45、60、90 和 120min）激越降低明显。图 9：在精神分裂症相关的激越患者中，单剂量给药后 2 小时内 PEC 评分相对基线的平均变化（第 1 项研究）

图 10：在双相障碍相关的激越患者中，单剂量给药后 2 小时内 PEC 评分相对基线的平均变化（第 2 项研究）

次要终点 CGI-I 评分的结果见表 6。表 6：精神分裂症和双相Ⅰ型障碍试验中给药后 2 小时的 CGI-I 评分安慰剂组 洛沙平组

第 1 项研究（精神分裂症）N 115 1122 小时的 CGI-I 评分 a 2.8 2.1与安慰剂的差异（95%CI） — -0.8（-1.1，-0.4）P 值 — <0.0001第 2 项研究（双相障碍）N 105 1052 小时的 CGI-I 评分 a 3.0 1.9与安慰剂的差异（95%CI） — -1.1（-1.4，-0.8）P 值 — <0.0001a 最小二乘均值

药理作用洛沙平治疗精神分裂症和双相Ⅰ型障碍相关的激越的作用机制尚不明确， 但其疗效可能是通过对中枢多巴胺和 5-羟色胺受体的联合拮抗作用来介导的。毒理研究遗传毒性洛沙平 Ames 试验、 体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。洛沙平代谢产物 8-OH 洛沙平 Ames 试验和体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠于交配前 14 天至妊娠第 20 天掺食法经口给予洛沙平 0.19 和 1.28mg/kg[以 mg/m2 计，分别约为临床最大推荐剂量（MRHD）10 mg/天的 0.2 和 1倍]， 两个剂量下交配率均降低， 在高剂量下未见交配， 因为大鼠处于持续动情间期。雄性大鼠于交配前 60 天至整个交配期掺食法经口给予洛沙平 0.197 和 1.69mg/kg（以 mg/m2 计，分别约为 MRHD 的 0.2 和 1.6 倍） ，未见对雄性生育力的影响。雌性兔于交配前 60 天至整个妊娠期掺食法经口给予洛沙平 0.23 和0.7mg/kg（以 mg/m2 计，分别约为 MRHD 的 0.4 和 1.5 倍） ，未见对雌性生育力的影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予洛沙平 1、4 和 12 mg/kg/ 天（按 mg/m2 计，约为 MRHD 的 1、4 和 12 倍） ，可见胚胎/胎仔毒性（吸收胎增加、体重减轻、肾盂积水伴输尿管积水） 。妊娠兔于器官发生期经口给予洛沙平20 和 60 mg/kg/天（以 mg/m2 计，约为 MRHD 的 40 和 120 倍） ，未见发育毒性。雌性大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予洛沙平 0.21、0.62 和 1.86 mg/kg/天（以 mg/m2 计，约为 MRHD 的 0.2、0.6 和 1.8 倍） ，在中、高剂量下可见胎仔/子代毒性 （出生前死亡增加， 出生后存活率降低， 胎仔体重减轻， 骨化延迟， 和/或肾盂扩张伴肾乳头减少或缺失） 。其他大鼠连续 14 天吸入给予洛沙平 1.7~13 mg/kg/天 （以mg/m2 计， 约为MRHD的 2 倍~13 倍） ，可见喉部有轻微和可逆性的鳞状上皮化生，该发现被认为是非特异性的颗粒撞击的效应。 在所有剂量下雌雄大鼠均可见乳腺增生， 雌性可见卵巢滤泡囊肿和阴道上皮粘液化，在 14 天恢复期后可见部分或完全恢复。犬连续28 天吸入给予洛沙平剂量达 1.8 mg/kg/ 天（以 mg/m2 计，约为 MRHD 的 6 倍） ，未见对呼吸道或生殖系统组织的影响。

密闭，不超过 30℃保存。

每个给药装置密封于箔袋中，然后每个箔袋装于外包装盒中。1 个/袋。1 袋/盒或 5 袋/盒。

48 个月

JX20230121

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