海博麦布片

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通用名称：海博麦布片商品名称：赛斯美®英文名称：Hybutimibe Tablets汉语拼音：Haibomaibu Pian

本品主要成份为海博麦布。化学名称： 1-（4-氟苯基） -3(R)-[3-（4-氟苯基） -4-羟基丁基 -2（Z）-烯]-4(S）-（4-羟基苯基）-2-氮杂环丁烷酮

分子式：C25H21F2NO3分子量：421.44

本品为白色或类白色片。

本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与 HMG-CoA 还原酶抑制剂NOFOHFOHHS-25第 2 页/共 14 页（他汀类）联合用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC） 、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 、载脂蛋白B（Apo B）水平。

（1）10mg； （2）20 mg 。

患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。口服；本品单独服用推荐剂量为每次 10mg 或 20mg，每天一次；与他汀类联合应用，每次 10mg 或 20mg。空腹或与食物同时服用。老年患者不需要调整剂量。鉴于本品对儿童、肝 肾功能受损患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品。

目前已完成的研究共纳入原发性高胆固醇血症患者 1503 例（用药 1488 例） ，合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症的高胆固醇血症患者 255 例（用药 253例） 。其中包括中国受试者共 1600 例，美国受试者共 158 例。不 良 反 应 的 发 生 频 率 按 照 下 列 规 定 分 类： 非 常 常 见（≥1/10）；常 见（≥1/100 至<1/10）；不常见（≥1/1000 至<1/100）；罕见（≥1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000） ；未知（根据现有数据，无法进行评估） 。中国Ⅲ期单药临床试验（HS-25-Ⅲ-01）该项研究 242 例高胆固醇血症患者接受了海博麦布 20mg 为期 12 周治疗。常见不良反应（发生率≥1%）为乏力（1.24%），未发生导致停药的不良反应。发生的所有不良反应见表 1。表 1 中国Ⅲ期单药临床试验（HS-25-Ⅲ-01）治疗期不良反应不良反应发生率海博麦布 20 mg 安慰剂（N=242） （N=119）所有不良反应 4.55% 8.40%胃肠系统疾病腹痛 0.83% 0%第 3 页/共 14 页不良反应发生率海博麦布 20 mg 安慰剂（N=242） （N=119）便秘 0.41% 0.84%恶心 0.41% 0%腹泻 0.41% 1.68%上腹痛 0.41% 0%全身性疾病及给药部位各种反应乏力 1.24% 0.84%胸部不适 0.83% 0%代谢及营养类疾病高尿酸血症 0.83% 0.84%各类检查转氨酶升高 0.41% 0%各类神经系统疾病困倦 0.41% 0%头晕 0.41% 1.68%各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肢体疼痛 0.41% 0%精神病类烦躁不安 0.41% 0%治疗期结束后，两组共 302 例再延续接受海博麦布为期 40 周治疗（其中203 例连续接受海博麦布治疗为期 52 周） ，未见常见不良反应。分别有1（1/302，0.33%）或 2 例受试者（2/302，0.66%）发生以下其他不常见的不良反应：胃肠道系统疾病：腹泻、腹部不适、口干、上腹痛；各类检查：肝酶升高、肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）升高、血肌酸磷酸激酶升高；代谢及营养类疾病：高尿酸血症；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、肢体疼痛；肝胆系统疾病：肝功能异常；各类神经系统疾病：头痛；精神类疾病：睡眠障碍；皮肤及皮下组织类疾病：湿疹；全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。中国Ⅲ期加入临床试验（HS-25-Ⅲ-02）第 4 页/共 14 页该项研究 127 例合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症的高胆固醇血症患者接受了海博麦布 20 mg+阿托伐他汀 10 mg 为期 12 周治疗，125 例服用阿托伐他汀 20 mg。两组间导致中止试验的不良事件发生率及不良反应发生率的差异均无统计学意义（ P＞0.05）。常见不良反应为腹部不适（ 2.36%） 、血肌酸磷酸激酶升高（1.57%）。分别仅有 1 例受试者（1/127，0.79%）分别发生以下不良

胃肠道系统疾病：便秘、腹痛、腹泻；各类检查： 丙氨酸氨基转移酶升高 、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）升高；代谢及营养类疾病：食欲下降；肝胆系统疾病：肝功能异常；各类神经系统疾病：头痛、头晕；心脏器官疾病：心悸。中国Ⅲ期联合临床试验（HS-25-Ⅲ-03）该项研究 232 例高胆固醇血症患者接受了海博麦布为期 12 周治疗（122 例服用安慰剂，114 例服用阿托伐他汀 10mg，237 例服用海博麦布+阿托伐他汀） 。与药物相关不良事件情况，海博麦布 10 mg、20 mg 单用组（D、B 组）分别为 13 例（11.61%，20 例次） 、17 例（14.17%，48 例次） ，海博麦布10 mg、20 mg 联用组（E、C 组）分别为 31 例（25.41%，47 例次） 、23 例（20.00%，37例次） 。与药物相关且导致停药的不良事件：海博麦布 10 mg 、20 mg 单用组分别为 2 例（1.79%，3 例次） 、2 例（1.67%，3 例次） ，海博麦布10 mg、20 mg 联用组分别为 12 例（9.84%，16 例次） 、5 例（4.35%，6 例次） 。表 2 中国Ⅲ期联合临床试验（HS-25-Ⅲ-03）治疗期常见不良反应（＞1%）不良反应 发生率（N（%））

海博麦布10mg(N=112)海博麦布20mg(N=120)海博麦布10mg+阿托伐他汀10mg(N=122)海博麦布20mg+阿托伐他汀10mg(N=115)所有不良反应 13(11.61) 17(14.17) 31(25.41) 23(20.00)第 5 页/共 14 页不良反应 发生率（N（%））

海博麦布10mg(N=112)海博麦布20mg(N=120)海博麦布10mg+阿托伐他汀10mg(N=122)海博麦布20mg+阿托伐他汀10mg(N=115)各类检查 5(4.46) 7(5.83) 12(9.84) 13(11.30)血肌酸磷酸激酶升高 3(2.68) 2(1.67) 4(3.28) 2(1.74)天门冬氨酸氨基转移酶升高 0(0.00) 2(1.67) 4(3.28) 2(1.74)γ_谷氨酰转移酶升高 1(0.89) 2(1.67) 1(0.82) 1(0.87)丙氨酸氨基转移酶升高 1(0.89) 2(1.67) 5(4.10) 3(2.61)肝酶升高 0(0.00) 0(0.00) 1(0.82) 2(1.74)血葡萄糖升高 0(0.00) 0(0.00) 2(1.64) 0(0.00)转氨酶升高 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 4(3.48)胃肠系统疾病 4(3.57) 8(6.67) 9(7.38) 4(3.48)腹部不适 2(1.79) 1(0.83) 1(0.82) 2(1.74)腹胀 0(0.00) 3(2.50) 2(1.64) 0(0.00)口干 0(0.00) 2(1.67) 1(0.82) 1(0.87)恶心 0(0.00) 1(0.83) 2(1.64) 0(0.00)腹泻 1(0.89) 4(3.33) 0(0.00) 2(1.74)上腹痛 0(0.00) 2(1.67) 0(0.00) 0(0.00)各类神经系统疾病 0(0.00) 1(0.83) 5(4.10) 4(3.48)头晕 0(0.00) 1(0.83) 3(2.46) 2(1.74)困倦 0(0.00) 0(0.00) 2(1.64) 0(0.00)头痛 0(0.00) 0(0.00) 1(0.82) 2(1.74)肝胆系统疾病 2(1.79) 0(0.00) 3(2.46) 2(1.74)肝功能异常 2(1.79) 0(0.00) 3(2.46) 2(1.74)全身性疾病及给药部位各种反应 1(0.89) 2(1.67) 1(0.82) 0(0.00)胸部不适 0(0.00) 2(1.67) 0(0.00) 0(0.00)治疗期结束后，共 504 例患者进入为期 40 周的长期治疗阶段，分别接受海博麦布、阿托伐他汀、海博麦布+阿托伐他汀治疗，其中，178 例连续接受海博麦布治疗 52 周。各组导致终止治疗的不良反应发生率均衡。发生率＞1%的所有不良反应见表 3。表 3 中国Ⅲ期联合临床试验（HS-25-Ⅲ-03）长评期不良反应（＞1%）不良反应 发生率（N（%））

对本品任何成份过敏者。活动性肝病，或原因不明的肝酶（ALT/AST/GGT）持续升高的患者。所有 HMG-CoA 还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考 HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书（见

）。

当本品与他汀类联合应用时，请同时参考该他汀类药物的使用说明书。

单 独 应 用 本 品 或 与 他 汀 类 联 合 应 用 的 研 究 中 ， 发 现 有 肝 酶 升 高（ALT/AST/GGT≥正常值上限 3 倍） 。当本品与他汀类联合应用时，建议治疗前进行肝功能检查，同时参照他汀类的产品说明书。第 8 页/共 14 页

在临床研究中，本品未发生肌病和横纹肌溶解症，发生的肌痛，严重程度多为轻度。而肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。10mg 或 20mg 本品单独使用引起 CPK 升高（≥正常值上限 10 倍）的发生率为 0.40%，未发现安慰剂引起 CPK升高（≥正常值上限 10 倍） 。10mg 或 20mg本品与阿托伐他汀联用引起 CPK 升高（≥正常值上限 10 倍）的发生率为 0.27%，未发现单独应用阿托伐他汀引起 CPK 升高（≥正常值上限 10 倍） 。建议所有患者在开始本品的治疗时，应被告知肌病潜在发生的危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。对于 CPK≥正常值上限10 倍患者需密切监测 CPK 及相关肌肉骨骼症状，若持续或加重则考虑停用海博麦布和/或他汀类药物。如果患者被诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及 CPK 升高（≥正常值上限 10 倍）时表明发生肌病。肝功能不全鉴于本品对轻、中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品。贝特类目前本品与贝特类联合应用的安全性及有效性尚不明确，故暂不推荐此两种药物联合应用。环孢霉素目前本品与环孢霉素联合应用的安全性及有效性尚不明确，使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。抗凝剂目前本品与抗凝剂联合应用的安全性及有效性尚不明确，如本品与华法令、其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值（INR）。

动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。临床研究中，有 1 例原发性高胆固醇血症患者服用药物过程中意外怀孕的报道。该患者在服用药物 20mg 治疗 10 周后确认怀孕第 9 页/共 14 页并停药（孕期服用药物时间约为 5 周） ，孕39 周 5 天自然分娩，新生儿初评 10分，体重 3kg，其他各项检查均正常，随访至 9 个月发育正常。然而，目前尚无本品用于孕妇的充足的和良好对照的临床研究，孕妇仍应谨慎应用本品。本品尚未进行与他汀联合应用的生殖毒性研究。对大鼠的研究发现，本品可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定本品是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，否则本品不宜用于哺乳期妇女。

尚无本品用于 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性数据。

老年健康受试者（≥65 岁）体内海博麦布暴露量更大。对于 60~75 岁的患者，Ⅲ期试验不良事件、肝酶、肌酶、心电图异常等发生情况相较 60 岁以下患者未见显著差异，因此无需调整剂量；＞75 岁患者，暂未进行临床研究，建议在医生指导下使用。

临床前研究未发现本品对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 酶活性及 mRNA表达的明显诱导。体外研究表明海博麦布对人 CYP2C19、CYP2D6 及 CYP3A4 酶的药物代谢活性有明显抑制作用（IC50 <10 μM），对 CYP1A2 酶有一定程度的抑制作用。预期在本品临床推荐剂量下，与已知的可能被 CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 及CYP1A2 酶代谢的药物之间不会产生有临床意义的药代动力学相互作用。 海博麦布-葡萄糖醛酸结合物对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4酶无抑制作用（IC50>50 μM）。健康男性受试者同时服用海博麦布和 阿托伐他汀钙 后，总海博麦布（海博麦布+海博麦布-葡萄糖醛酸结合物）平均 AUC 略有增加（15.6%），本品与阿托伐他汀钙联合用药，不存在有临床意义的药代动力学相互作用。本品与其他药物的人体相互作用研究尚未开展。

临床研究中，31 名原发性高胆固醇患者连续 4 周服用海博麦布 30mg，30mg组与其他组相比，不良反应、不良事件发生率未见显著增加，严重程度未见加第 10 页/共 14 页重，耐受性良好。

单独应用在一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究（ HS-25-Ⅲ-01）及一项多中心、随机、双盲双模拟的临床研究（ HS-25-Ⅲ-03）中，分别有 248和 122 例，共 370 例高胆固醇血症患者接受了每天 20mg 的本品治疗，为期 12周。结果表明，试验组较对照组的 LDL-C、TC、Apo B、non-HDL-C 水平有明显的降低（见表 4）。表 4 原发性高胆固醇血症患者接受本品 12 周治疗后的各指标变化（较基线的平均变化率%）组别 N LDL-C TC Apo B non-HDL-CHS-25-Ⅲ-01安慰剂 125 +4 +2 +1 +3本品 20mg 248 -10 -8 -12 -11HS-25-Ⅲ-03安慰剂 122 -3 -3 -4 -3本品 20mg 122 -15 -13 -13 -16HS-25-Ⅲ-01：结束 12 周治疗后，海博麦布组 203 例进入长评期继续接受20mg 本品治疗 40 周，安慰剂组 99 例改用 20mg 海博麦布治疗 40 周。在后续 40周治疗期间，原安慰剂组患者 LDL-C 显著降低并维持小幅持续降低水平，第 52周较基线变化率达-16%，连续服用本品 52 周的患者 LDL-C 也持续小幅降低，并维持较稳定水平，第 52 周较基线变化率达-16.5%。HS-25-Ⅲ-03：结束 12 周治疗后，海博麦布组 92 例进入长评期继续接受20mg 本品治疗 40 周，安慰剂组 44 例改用 20mg 本品治疗 40 周。在后续 40 周治疗期间，原安慰剂组患者 LDL-C 显著降低并维持小幅持续降低水平，第 52 周较基线变化率达-18%，连续服用 20mg 本品 52 周的患者 LDL-C 也持续小幅降低，并维持较稳定水平，第 52 周较基线变化率达-21.2%。本品与阿托伐他汀联合用药在应用他汀类药物治疗过程中加入本品在一项多中心、随机、双盲双模拟、为期 12 周的临床研究（HS-25-Ⅲ-02）中，共有 253 例合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症的高胆固醇血症患者 。第 11 页/共 14 页这些患者在接受至少 6 周阿托伐他汀 10 mg 药物治疗后尚未达标，进而在其进行的他汀治疗基础上随机加服本品 20 mg 或阿托伐他汀 10 mg。此研究表明，在应用他汀类药物治疗过程中加入本品的方案可明显降低 LDL-C、TC、Apo B、non-HDL-C 血浆浓度（见表 5）。表 5 合并 ASCVD 及等危症的高胆固醇血症患者接受本品 12 周治疗后的各指标变化（较基线的平均变化率%）组别 N LDL-C TC Apo B non-HDL-C他汀 20mg 125 -7 -6 -6 -7他汀 10mg+本品 20mg 128 -16 -11 -11 -15

治疗初期本品即与阿托伐他汀联合用药在一项多中心、随机、双盲双模拟的临床研究（ HS-25-Ⅲ-03）中，共有363 例高胆固醇血症患者，接受了每天 20mg 的本品单独治疗，或 10mg、20mg本品联合阿托伐他汀治疗，为期 12 周。结果表明，本品联合阿托伐他汀钙能有效降低 LDL-C、TC、Apo B、non-HDL-C 的水平（见表 6）。表 6 原发性高胆固醇血症患者接受本品 12 周治疗后的各指标变化（较基线的平均变化率%）组别 N LDL-C TC Apo B non-HDL-C安慰剂 122 -3 -3 -4 -3他汀 10mg 116 -31 -25 -28 -31本品 20mg 122 -15 -13 -13 -16他汀 10mg+本品 10mg 123 -39 -31 -34 -39他汀 10mg+本品 20mg 118 -40 -32 -35 -40

结束 12 周治疗后，试验组 162 例进入长评期继续接受 10mg 或 20mg 本品联合阿托伐他汀治疗 40 周，患者 LDL-C 持续小幅降低，并维持较稳定水平，第52 周较基线变化率分别为-39.3%和-41.9%。

药理作用海博麦布可抑制甾醇载体 Niemann-Pick C1 -like1（NPC1L1）依赖的胆固醇第 12 页/共 14 页吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，降低血胆固醇水平，降低肝脏胆固醇贮量。毒理研究遗传毒性：海博麦布 Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠或兔经口给予海博麦布 500mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为人每天 20mg 剂量的 240 倍或 500 倍），进行生育力、胚胎-胎仔以及加强的围产期生殖毒性试验，未见对生育力、胚胎-胎仔或子代的影响。致癌性：大鼠经口给予海博麦布 500mg/kg/天（按体表面积换算，约为人每天 20mg 剂量的 240 倍） ，雌性给药 94 周，雄性给药 99 周，可见雄性大鼠肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤发病率增加，与人相关性不明确。RasH2 小鼠经口给予海博麦布 1500mg/kg/天（按体表面积换算，约为人每天 20mg 剂量的 366 倍） ，连续给药 6 个月，未见肿瘤发生率增加。

吸收口服后，海博麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖醛酸（海博麦布-葡萄糖醛酸结合物） 。海博麦布-葡萄糖醛酸结合物在服药后约 1.5小时达到平均血浆峰浓度（Cmax） ，而海博麦布则在服药后2~5 小时出现平均血浆峰浓度。由于海博麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。海博麦布片同食物一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可 以与食物一起或分开服用。分布海博麦布及与海博麦布-葡萄糖醛酸结合物与血浆蛋白结合率分别约为 96.9%及 94.5%。代谢海博麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖醛酸结合（Ⅱ相反应） ，并随后由胆汁及肾脏排出。海博麦布和海博麦布-葡萄糖醛酸结合物是血浆中的主要循环产物，海博麦布-葡萄糖醛酸结合物约占血浆中总药物浓度的 86~95%。海博麦布血药浓度-时间曲线多为双峰相或三峰，提示有明显的肠肝循环。海博麦布和海博麦第 13 页/共 14 页布-葡萄糖醛酸结合物的平均消除半衰期分别为 15 小时和 14 小时，健康受试者每日 1 次连续服药 7 日后可达稳态浓度。排泄男性健康受试者口服 14C-海博麦布（20 mg）后，海博麦布和海博麦布-葡萄糖醛酸结合物约占血浆总放射性的 93%。在给药后 8 天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 77%和 16 %。24 小时后，血浆中检测不到放射性。特殊人群肝功能不全本品未在肝功能不全患者中进行临床研究。肾功能不全本品未在肾功能不全患者中进行临床研究。性别健康女性受试者总海博麦布的血浆暴露水平较男性略高（升高值 <30%），男性和女性患者用药安全性无明显差异，故不需要根据性别调整剂量。种族尚无相关研究信息。

遮光，密封，不超过 25℃保存。

10mg：铝塑泡罩包装，外加聚酯 /铝/聚乙烯 药用复合袋，复合袋内加 固体药用纸袋装硅胶干燥剂。10 片/板，2 板/盒。20mg：铝塑泡罩包装，外加聚酯 /铝/聚乙烯 药用复合袋，复合袋内加 固体药用纸袋装硅胶干燥剂。7 片/板，2 板/盒。

18 个月

YBH08992021

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