灌注用盐酸氨酮戊酸己酯

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灌注用盐酸氨酮戊酸己酯说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：灌注用盐酸氨酮戊酸己酯商品名称：海克威® / Hexvix®英文名称：Hexaminolevulinate Hydrochloride For Intravesical Solution汉语拼音：Guanzhuyong Yansuan Antongwusuanjizhi

本品活性成份为盐酸氨酮戊酸己酯。化学名称：5-氨基乙酰丙酸己酯盐酸盐

分子式：C11H21NO3·HCl分子量：251.76辅料：无。本品附专用溶剂（50ml） ，专用溶剂所用辅料包括：磷酸氢二钠二水合物、磷酸二氢钾、氯化钠、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为白色至类白色或浅黄色冻干块状物或粉末。

本品是一种光学成像剂， 用于膀胱癌（包括原位癌）患者的膀胱镜检查， 包括既往的膀胱镜检查结果为疑似或已确诊的膀胱癌， 或者随访期需要膀胱镜检查的患者。本品联合蓝光膀胱镜作为白光膀胱镜的辅助检查。

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重要的使用限制 不可以替代膀胱随机活检或其他膀胱癌检测步骤。

85mg （按 C11H21NO3 计）

本品联合蓝光膀胱镜仅可由经专业培训的医疗从业者使用。 灌注前需要排空膀胱。药盒内容物

a: 1 瓶冻干粉b: 1 支装有复溶用溶剂的预灌封注射器（包括推杆）用法以下所有步骤均应在无菌设备和无菌条件下进行。

a b第3页/共13页

复溶程序：本品冻干粉与本品预灌封注射器溶剂

1. 顺时针旋转推杆直至无法再转动，将其固定在预灌封注射器的橡胶塞中。2. 从预灌封注射器上取下针帽，并保留以备后用。将适用于复溶的针头连接到注射器上。保持注射器直立向上，轻轻向上推动推杆以排除其中的空气。3. 将预灌封注射器中约 10ml 溶剂注入装有冻干粉的西林瓶中，注入量约占西林瓶容量的3/4。4. 保持针头不抽出，紧握固定西林瓶和预灌封注射器，轻轻振摇，以确保冻干粉完全溶解。5. 将西林瓶中复溶后溶液全部抽回到预灌封注射器中。6. 将西林瓶与预灌封注射器分离，并丢弃针头。用针帽塞住注射器。轻轻振摇，使预灌封注射器中的内容物充分混匀。

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复溶后的溶液呈无色至淡黄色，澄清至轻微乳光。复溶后溶液应立即使用。 如不立即使用， 则可以在2℃~8℃条件下存储 2 小时，超过 2 小时后应丢弃。本品仅限一次性使用，使用后剩余溶液应丢弃，无特殊处理要求。用量

将配置好的 50ml 复溶溶液（参见以上复溶程序）经导尿管灌注入膀胱，须在患者体内保留约 60 分钟。膀胱镜检查前，排空膀胱，并应在灌注本品 60 分钟后进行蓝光膀胱镜检查，但膀胱镜检查时间不应超过灌注本品后 3 小时。如果本品在膀胱内保留时间明显短于 60 分钟，则仍应在自灌注起至少 60 分钟后再进行膀胱镜检查。由于没有相关数据， 因此尚未确定本品在膀胱内的最短保留时间。本品用于指导手术切除时， 为了获得最佳的膀胱标识图， 建议在开始手术之前， 先在白光和蓝光膀胱镜下检查和绘制整个膀胱标识图。 在白光下活检和切除所有已标识的病灶，手术后切换到蓝光下验证病灶是否被完全切除。本品仅限与批准的膀胱镜联合使用（波长 360-450 nm）。使用时请参考膀胱镜医疗器械使用说明书。

尚无 18 岁以下患者的治疗经验。

本品报告的大多数不良反应是一过性的， 且严重程度多为轻度或中度。 临床研究报告的最常见不良反应为膀胱痉挛 （2.0%） 、 排尿困难 （1.6%）、血 尿（1.5%）以及膀胱痛（1.4%）。基于标准膀胱镜和经尿道膀胱肿瘤电切术的操作经验，这些观察到的不良反应是预期的不良反应。以下表格根据系统器官分类及频率列举境外临床研究和自发报告的不良反应。频率按如下惯例定义：十分常见（＞1/10），常见（＞1/100 到＜1/10），偶见（＞1/1000 到＜1/100），罕 见（ ＞1/10000 到＜1/1000），十分罕见 （＜1/1000），未知（无有效数据进行估测）。

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系统器官分类（MedDRA）发生频率 不良反应感染及侵染类疾病 偶见 膀胱炎，脓毒症，尿路感染血液及淋巴系统疾病 偶见 白细胞计数增加，贫血免疫系统疾病 未知 类过敏性休克代谢及营养类疾病 偶见 痛风精神病类 偶见 失眠各类神经系统疾病 偶见 头痛胃肠系统疾病 常见 恶心，呕吐，便秘，腹泻肝胆系统疾病 偶见 血清胆红素增加，肝酶升高皮肤及皮下组织类疾病 偶见 皮疹，瘙痒各种肌肉骨骼及结缔组织疾病偶见 背痛肾脏及泌尿系统疾病常见膀胱痉挛，膀胱痛，排尿困难，尿潴留，血尿症偶见尿道疼痛，尿频，尿急，尿路疾病生殖系统及乳腺疾病 偶见 龟头炎全身性疾病及给药部位各种反应常见 发热各类损伤、中毒及操作并发症常见 操作后疼痛偶见 操作后发热

来自中国的 III 期桥接研究（YHCT-HEX-B1）中的不良反应包括发热 （2.5%），血尿症（0.6%）、膀胱痛（0.6%）、尿道综合征（0.6%）、尿路感染（0.6%）和便秘（0.6%）。

上市后经验本品在上市使用后， 发现了以下不良反应。 由于这些反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此，不能可靠地估计其频率或与药物的因果关系。本品上市使用后， 已有类过敏性休克、 超敏反应、 膀胱痛、 膀胱炎以及尿液检查异常的报告。

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 卟啉症； 明显血尿； 已知存在对盐酸氨酮戊酸己酯或任何盐酸氨酮戊酸己酯衍生物的过敏反应。

速发严重过敏反应已有本品使用后速发严重过敏反应的报告， 包括类过敏性休克 （见

） 。 在使用本品之前和使用期间， 应确保有受过过敏反应治疗培训的专业人员并配有先进且完备的急救及生命支持设备。检测失败本品可能无法检测出所有的膀胱肿瘤， 包括恶性肿瘤。 本品并不能取代随机活检或者在膀胱镜检查中进行的其他评估肿瘤的程序。除非最初已经在白光下检查过膀胱，否则不应仅依赖蓝光膀胱镜检查， 因为这可能会导致恶性病灶的漏检。假阳性荧光在蓝光膀胱镜检查过程中， 荧光区域的出现并不一定意味着膀胱粘膜存在病变。 在临床对照研究中， 大约有20%仅通过蓝光膀胱镜检查发现的病灶既不是异型增生， 也不是肿瘤。 假性荧光可能由炎症、 膀胱镜操作引起的创伤、 之前膀胱镜检查后的瘢痕组织或粘膜活检， 近期接受的卡介苗免疫治疗或膀胱内化疗导致。在最近接受卡介苗免疫治疗或膀胱内化疗的患者中， 蓝光荧光的假阳性率在治疗6 周至 90 天内为 55%，90 天后为 41%；而在白光下，各时间段的假阳性率分别为 53%和 33%。 对于近期接受过膀胱外科手术的患者， 其切除部位产生假阳性荧光的风险增加。 膀胱内尿液或血液可能会干扰组织荧光的检测。 为了提升本品与

• 在进行膀胱镜检查并灌注液体之前，务必确保膀胱已完全排空尿液。• 仅在白光和蓝光膀胱镜全部检查完后，对膀胱粘膜病变进行活检/切除。明显血尿患者给药前应排除严重的明显血尿患者。 严重的膀胱出血会干扰内窥镜检查。 除第7页/共13页

非血尿较轻，冲洗和/或电灼可减轻对内窥镜检查的干扰，否则应避免使用本品进行诊疗。

妊娠目前尚无在妇女妊娠期间使用本品数据， 无法评估其可能带来的不良发育风险。关于本品的生殖和发育毒性， 尚未在动物模型中进行充分研究。 预计本品在给药后的全身吸收极为微小。建议避免在孕妇中使用本品。哺乳期目前尚无数据显示本品是否存在于人类或动物的乳汁中， 以及其对母乳喂养婴儿和乳汁生成的影响。使用本品后，预计全身吸收极低（见

） 。由于缺乏哺乳期间的临床数据，无法明确哺乳期间使用本品对婴儿的风险。 因此，使用本品期间应暂停母乳喂养。生育力动物实验并未显示本品对雌性生育力有影响 （见

）。尚未开展雄性生育力影响的动物实验。

尚未确定本品对儿童用药的安全性和有效性。

在 2127 名受试者参与的临床试验中，有 67%的受试者年龄在 65 岁及以上。在与年轻受试者对照研究中， 未观察到老年受试者和年轻受试者在安全性或疗效上存在具有临床意义的差异。

尚未开展本品与其他药物的相互作用研究。

尚无药物过量的相关病例报告。有 1 例灌注保留时间为 343 分钟 （保留延时超过180 分钟， 即推荐灌注时间的 3 倍）未报告不良事件。第8页/共13页

在一项使用本品 2 倍推荐灌注浓度的剂量探索研究中，未报告不良事件。无证据表明使用超过推荐光照强度或更长的暴露时间能带来更好效果。

作用机制参见

。药效学体外试验研究显示，暴露于本品后，正常尿路上皮卟啉荧光会有所增强。在人膀胱中， 与正常尿路上皮相比，卟啉较多积累在肿瘤细胞或炎症细胞中。膀 胱灌注本品约 1 小时后，使用 360~450nm 波长的蓝光照射， 卟啉将发出红色荧光。药代动力学健康志愿者膀胱灌注[14C]-标记的盐酸氨酮戊酸己酯（100mg）约1 小时后，本品的绝对生物利用度约为 7%（90%置信区间[CI]：5%~10%）。[14C]-标记的物质显示出双相消除特性，初始消除半衰期为 39 分钟，随后终末半衰期约 76 小时。 全血分析未显示本品与红细胞显著结合的证据。一项体外试验显示，本品在人血中的代谢迅速。遗传药理学本品尚未进行遗传药理学研究。

在两项对照临床试验中， 研究了本品与光动力膀胱镜联合应用的安全性和有效性。研究 1（PC 305/04）：这是一项针对已知或疑似膀胱癌的成人患者进行的前瞻性、多中心、随机对照临床试验。患者被随机分配接受白光（WL）膀胱镜检查（对照组，n = 384）或先进行 WL 膀胱镜检查，然后进行蓝光（BL）膀胱镜检查（研究药物组，n = 395） 。只有研究药物组的患者在膀胱镜检查前接受膀胱灌注本品。 在膀胱排空本品后， 首先在WL 模式下进行膀胱病灶标记， 然后在BL模式下进行病灶标记。 对照组的患者只进行WL 膀胱镜检查并进行病灶标记。 患者平均年龄为 69 岁（范围 24-96 岁） ；其中78%为男性，94%为白种人。所有的患者都曾经接受过膀胱镜检查。在药物研究组中对主要诊断效果进行了评估。 这项评估将初次膀胱镜检查时发现的病变与其对应的中心组织学结果 （即标准结果） 进行了对比。 在首次诊断性膀胱镜检查后，两个研究组中被组织学证实为 Ta 和/或 T1 病灶的患者在 3、6和 9 个月时进行了 WL 膀胱镜复查；这些组织学评估基于初次和复查膀胱镜检第9页/共13页

查时的研究中心评估。诊断有效性评估主要针对研究药物组中仅通过 BL 检测出至少一例额外 Ta或 T1 膀胱癌的患者数量，将这些患者的比例与预设阈值 10%进行对比。在研究药物组中， 有286 名患者至少存在一个 Ta 和/或 T1 病灶， 其中47 名患者的病灶至少有一个病灶仅通过 BL 检测得出（详见表 1）。

表 1：研究药物组 BL 对 Ta 和/或 T1 膀胱病灶的检测WL 或 BL 检测到任何 Ta 和/或 T1 病灶的患者数量 286仅在 BL 中检测到 Ta 和/或 T1 病灶的患者数量（%） 47 (16%)P 值 * 0.001* 进行精确检验比较，以 10%为阈值

表 2：研究药物组 WL 和/或 BL 膀胱镜检测膀胱肿瘤的结果病灶数量 WL 和 BL 均检测到的病灶仅 WL 检测到的病灶仅 BL 检测到的病灶CIS, n = 66 33 6 27Ta, n = 580 472 52 56T1, n = 95 76 10 9T2 - T4, n = 47 38 8 1

在仅通过 BL 检测到的病灶中， 有23%的病灶在任何肿瘤相关病理学 （包括异型增生） 检查中均呈阴性。 同样， 在仅通过WL 检测发现的病灶中， 有17%的病灶在任何肿瘤相关病理学（包括异型增生）检查中均呈阴性。

研究 2 （PC B308/13）：这是一项前瞻性、开放性、患者自身对照的临床试验，旨在使用 BL 膀胱镜检查来监测发现膀胱癌。我们对 304 名随访是否复发的膀胱癌患者给予本品膀胱灌注。患者的平均年龄为 69 岁（范围 35-92 岁） ，其中80%为男性，89%为白种人。在膀胱排空本品后，我们进行标准的白光膀胱软镜进行检查， 然后使用蓝光膀胱软镜进行膀胱镜检查。 我们对可疑的恶性病灶进行了计数和评估。对于疑似复发的患者（103 名） ，我们在手术室（OR）进行本品灌注，然后进行 WL 和 BL 硬性膀胱镜检查，对病灶进行定位。我们对可疑病灶进行了活检， 并通过TURBT 手术进行切除。 通过仅在蓝光膀胱镜而非WL 膀胱镜检查就能发现的恶性肿瘤患者的比例来评估 本品在膀胱镜检查监测期间的有效性。 我们在患者层面进行了评估， 并将膀胱镜检查监测期间检测到的恶性肿瘤与在 OR 检查中获得的中心组织学结果 （即标准结果） 进行了比较。 表3 展示在手术室分期（n=103）中证实的，经膀胱镜监测分期发现疑似恶性肿瘤患者层面的结果。在这 103 例患者中，有 63 例被确诊为恶性肿瘤：其中 49 例在 WL 和第10页/共13页

BL 检查中均发现恶性肿瘤；1 例仅在 WL 检查中发现恶性肿瘤；13 例仅在 BL检查中发现恶性肿瘤[12.6%, 95% CI:7%~21%, p<0.0001]。在 这103 例患者中， 有40 例出现假阳性检查结果：其中 17 例在 WL 和 BL 检查中均为假阳性，3 例仅在 WL 检查中为假阳性，20 例仅在 BL 检查中为假阳性。

表 3：在 BL 膀胱镜监测中疑似并在手术室中确认的患者层面恶性肿瘤的检出WL 和 BL 均检出 仅 WL 检出 仅 BL 检出 总计真阳性 49 1 13 63假阳性 17 3 20 40总计 66 4 33 103* 进行精确检验比较，以 0.5%为阈值。

在 26 例被确诊为 CIS 恶性病灶的患者中，有 9 例仅通过 BL 检测出 CIS 恶性肿瘤，而另外 17 例则是通过 WL 和 BL 共同检测出 CIS 恶性病灶。在同样研究中， 在手术室的膀胱镜检查共发现315 个病灶。 表4 详细列出了这些病灶的恶性肿瘤类型。

表 4：在 OR 中确认的病灶恶性肿瘤类型恶性肿瘤类型 WL 和 BL 均检测出 仅 WL 检测出 仅 BL 检测出CIS, n = 43 24 3 16Ta, n = 94 61 9 24T1, n = 10 7 0 3T2 - T4, n = 5 5 0 0PUNLMP n = 3 2 0 1假阳性 n = 160 65 22 73病灶总数 164 34 117* 低恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤

中国研究在中国进行的 III 期桥接研究（YHCT-HEX-B1）是一项前瞻性、 患者自身对照的多中心临床试验。在膀胱排空本品后，首先在 WL 模式下进行膀胱病灶标记，然后在 BL 模式下进行病灶标记，随后分别将标记的病灶切除送检。诊断有效性评估是 ：与白光膀胱镜相比， 本品联合蓝光膀胱镜额外检出一个或多个膀胱癌病灶 （Ta，T1，和 CIS 期） 的受试者比例。共有 158 例可疑或已确诊的膀胱癌患者入组。结果表明，与标准白光内窥镜相比，本品联合蓝光膀胱内窥镜额外检出一个或多个膀胱癌病灶（Ta、T1 和 CIS 期）的受试者比例为 43.3%（42 例/97第11页/共13页

例，95%CI：33.27%~53.75%），95%CI 的下限 33.27%大于 10%，具有统计学意义（P<0.0001）；额外检出一个或多个 CIS 病灶的受试者比例为 9.6%（11 例/114例，95%CI：4.9%~16.6%）。

药理作用盐酸氨酮戊酸己酯是生物合成血红素前体氨基酮戊酸的一种酯化物。 膀胱灌注后， 进入膀胱粘膜细胞的胞内， 在细胞内形成光活性中间产物原卟啉IX（PpIX）和其他光活性卟啉（PAP s）的前体。与正常尿路上皮相比，PpIX 和 PAP s 在肿瘤细胞中优先积累，部分原因是由于肿瘤细胞中酶活性的改变。PpIX 和其他 PAP s 在波长为 360~450nm 的光激发后，通过产生荧光恢复到较低的能量水平，可用于膀胱镜检查。肿瘤组织荧光呈鲜红色，界限分明，背景正常组织呈深蓝色。类似的过程也可能发生在炎症的细胞中。毒理研究遗传毒性盐酸氨酮戊酸己酯的体外 Ames 试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性；在无光诱导情况下， 小鼠静脉注射盐酸氨酮戊酸己酯45mg/kg的体内微核试验结果为阴性。未进行足够的光诱导条件下遗传毒性试验。生殖毒性盐酸氨酮戊酸己酯未进行足够的生殖发育毒性研究， 未进行足够的生育力评价研究。致癌性盐酸氨酮戊酸己酯尚未进行致癌性研究。其他毒性大鼠单次给药毒性试验显示，给药剂量≥30mg/kg（根据体表面积计算相当于人体全身暴露量的 24 倍）可见剂量依赖性的神经系统毒性，如震颤、自发活动增加、 惊吓反应和触觉反应增加；给药后 60min 恢复正常。 其他单次与重复给药毒性试验中也可见神经系统毒性。小鼠局部淋巴结试验结果显示盐酸氨酮戊酸己酯具有中等至 强烈的引发皮肤过敏的潜在风险。

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不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

灌注用盐酸氨酮戊酸己酯： 中硼硅玻璃管制注射剂瓶、 注射用冷冻干燥用覆聚乙烯-四氟乙烯膜丁基橡胶塞包装。灌注用盐酸氨酮戊酸己酯专用溶剂：环烯烃共聚物 （乙烯-降冰片烯） 预灌封注射器（带溴丁基橡胶胶塞和推杆）包装。每盒中含灌注用盐酸氨酮戊酸己酯 1 瓶和灌注用盐酸氨酮戊酸己酯专用溶剂 1 支。

48 个月

进口药品注册标准：JX20240106

名称： Photocure ASA注册地址：Hoffsveien 4, NO-0275 Oslo, Norway

企业名称：Patheon Italia S.p.A.生产地址：Viale GB Stucchi 110, 20900 Monza (MB), Italy

企业名称：Fresenius Kabi Austria GmbH生产地址：Hafnerstrasse 36, 8055 Graz, Austria

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企业名称：Tjoapack Netherlands B.V .包装地址：Nieuwe Donk 9, Etten-Leur, 4879 AC, Netherlands

名称：江苏亚虹医药科技股份有限公司注册地址：泰州药城大道一号（创业路东侧、园南路北侧）的新药创制基地二期 D 幢大楼 1009 房间电话：021-68583869传真：021-68583870网址：www.asieris.cn