炔雌醇环丙孕酮片

本品为复方制剂，其组份为 2 mg 醋酸环丙孕酮和 0.035 mg 炔雌醇。

每片含醋酸环丙孕酮 2 mg 和炔雌醇 0.035 mg

治疗育龄女性雄激素敏感所致的中重痤疮（有或无皮脂溢）及/或多毛，这其中包括需要治疗这些症状的多囊卵巢综合征患者。对治疗痤疮，炔雌醇环丙孕酮片应用于不适宜采用局部治疗或全身抗生素治疗的痤疮。

给药途径口服如何服用炔雌醇环丙孕酮片达英-35 可抑制排卵，从而产生避孕作用。服用达英-35 的患者不应同时服用其他的激素类避孕药，因为这可能导致过量服用激素，并且要达到有效的避孕保护不必额外服用其他激素类避孕药。另外，希望妊娠的女性不应服用达英-35。达英-35 必须按规律服用，以达到充分的治疗效果和有效的避孕保护。必须按照包装所指方向每天约在同一时间用少量液体送服。每日 1 片，连服 21 天。停药 7 天后开始下一盒药，其间通常发生撤退性出血。通常在该周期最后一片服完后 2-3 天开始出血，而在开始下一盒药时出血可能尚未结束。如何开始服用炔雌醇环丙孕酮片应该在妇女自然月经周期的第 1 天开始服药（即月经出血第 1 天）。漏服药的处理如果漏服药物的时间是在 12 小时以内，对避孕的保护作用不会降低。一旦想起，必须立即补服，同时应仍在规时间服用下一片药物。如果漏服药物的时间超过 12 小时，避孕保护可能降低。漏服药的处理可遵循以下两项基本原则：1. 停止服药不能超过 7 天2. 需要不间断地连服 7 天，以保持对下丘脑-垂体-卵巢轴的适当抑制如果女性有漏服药物，且在随后的第一个正常停药间隔则没有发生撤退性出血，应考虑妊娠的可能。对发生胃肠道紊乱时的服药建议呕吐或者严重的腹泻可能导致药物活性成分的不完全吸收。应加用其他的非激素避孕方法（不包括节律避孕法和体温避孕法）。如果在服药后的 3 至 4 小时内发生呕吐或者严重的腹泻，则应参考“漏服药的处理”。如果患者不希望改变其正常的服药周期，则必须从另一盒药中取出药物补服。使用时间长度使用时间取决于雄性化症状的严重程度以及对治疗的反应，通常治疗需要进行几个月的时间。症状减轻需要至少 3 个月时间。通常痤疮、脂溢性皮炎对治疗的反应要早于多毛症。是否需要持续治疗应由治疗医生进行阶段性评估。如果停药数周或数月后又有症状出现，可以重新服用炔雌醇环丙孕酮片。如果重新服用炔雌醇环丙孕酮片（在停药 4 周或更长时间后），应该考虑到静脉血栓栓塞（VTE）风险升高（见

）。特殊人群用药肝脏损伤患者有严重肝脏疾病的妇女只要肝脏功能指标未恢复至正常，禁用本品。见

。应该在病毒性肝炎康复（当肝脏参数指标恢复到正常）约六个月后再使用药物，如达英-35。肾脏损伤患者未对肾脏损伤患者进行过特殊研究，已有数据不建议在此类人群中改变治疗方式。

本品只能在初潮后使用。

·安全性特征总结服用达英-35 的女性中，最常报告的不良反应是恶心、腹痛、体重增加、头痛、抑郁、心境不稳，乳房疼痛及乳房触痛。在所有服药者中发生率介于 1% 至 10% 之间。所有服用炔雌醇环丙孕酮片的女性静脉和动脉血栓的风险增加，见

。· 不良反应列表下列为可能的不良反应，这些不良反应在炔雌醇环丙孕酮片使用者中曾有报告，他们之间的相关性未被确认：列出的是描述某一不良反应的最适宜的 MedDRA 术语（12.0 版）。其它名称或相关的情况未在此列出，但也应该考虑。· 对特定不良反应的描述在服用雌-孕激素的女性中观察到动脉及静脉血栓形成及血栓栓塞事件（包括心肌梗死、中风、短暂性脑缺血、静脉血栓形成及肺栓塞）风险增加，在

中进行详细描述。由于炔雌醉环丙孕酮片是一种雌-孕激素组成的复方制剂，下列严重不良事件在其他服用这类药物的女性中已有报道，详见

静脉血栓栓塞症动脉血栓栓塞症高血压肝脏肿瘤（良性和恶性）急性或慢性肝功能紊乱患者在肝功能指标恢复正常前应暂停使用雌-孕激素复方制剂黄褐斑在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状以下病情发生或加重并没有确凿的证据证明与服用雌-孕激素复方制剂相关：克罗恩氏症、溃疡性结肠炎、癫痫、子宫肌瘤、卟啉症、系统性红斑狼疮、妊娠疱疹、Sydenham 舞蹈症、溶血性尿毒症综合征、胆汁淤积性黄疸使用雌-孕激素复方制剂的女性乳腺癌诊断率略微上升。由于乳腺癌在 40 岁以下妇女属罕见病，因此，额外增加乳腺癌的风险相对于乳腺癌总体风险是很小的。服用雌-孕激素复方制剂是否为其治病的原因也未知。更多信息见

和

。若多毛患者近期情况明加重，应通过不同的诊断方式查明原因（如是否存在雄激素导致的肿瘤，肾上腺皮质中酶缺乏）。相互作用当雌-孕激素复方制剂与其他药物（酶诱导剂）发生相互作用时，会出现月经间期出血及/或避孕失败。对临床生化指标的影响红细胞沉降而不伴有疾病出现。还有报道血清铜、铁及白细胞碱性磷酸酶活性升高。其他代谢功能少见的叶酸和色氨酸代谢紊乱。

由雌-孕激素组成的复方制剂在下列任何一种情况出现时都禁用。出现下列任何一种情况，必须立即停药。合并使用其他雌-孕激素复方制剂、单雌激素或单孕激素类药物（见

、

及

）个人或家族有特发性静脉血栓栓塞（VTE）病史（兄弟姐妹或者父母在较年轻时有与 VTE 相关的病史）出现或既往有静脉或动脉血栓形成/血栓栓塞性疾病（如：深静脉血栓形成、肺栓塞）出现或既往有动脉血栓或栓塞事件（如心肌梗死）或者疾病（如心绞痛和短暂性脑缺血发作）出现或既往有脑血管意外静脉或动脉血栓形成的重度或者多个危险因素也是禁忌症（见

），如糖尿病伴有血管改变重度高血压重度异常脂蛋白血症提示可能有静脉或动脉血栓形成的遗传或获得性的生物化学因素，包括活化蛋白 C（APC） 抵抗，高半胱氨酸血症，抗凝血酶 III 缺乏，蛋白 C 缺乏，蛋白 S 缺乏，抗磷脂抗体（抗心肌磷脂抗体，狼疮抗凝剂）。镰状细胞贫血中度肝功能不全（包括排泄系统障碍，如 Dubin-Johnson 和 Rotor 综合征） 且肝功能指标未恢复正常出现或既往有肝脏肿瘤（良性或恶性）未确诊的阴道出血带有局灶性神经系统症状的偏头痛病史吸烟者（见

）确诊或疑似有与性激素相关的恶性肿瘤（如性器官或者乳腺）妊娠期特发性黄痘病史、严重的妊娠期瘙痒症或者妊娠疱疹、随着每次妊娠加重的耳硬化症希望妊娠、妊娠、哺乳对活性成分或者任何辅料过敏炔雌醇环丙孕酮片应禁用于男性服用达英-35 时禁止同时服用含奥比他韦/帕利普韦/利托那韦（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）的药物和达萨布韦 （dasabuvir）。 （见

）。

达英-35 是由孕激素醋酸环丙孕酮和雌激素炔雌醇组成的复方制剂，并采用每个月给药 21 天的给药方式，与复方口服避孕药的组成相似。注意：达英-35 不应与其他/孕激素类药物同时服用，在服用达英-35 前应停止服用这类药品。治疗持续时间症状减轻需至少 3 个月，医生应进行常规检查确定患者是否需要继续服药。如果下述任何一种情况/危险因素存在，应对每位女性评估服药的获益及潜在风险，并在患者决定服药前进行讨论。如果以下任何情况或危险因素加重、恶化或首次出现，患者应与医生联系。医生应决定是否需要停用炔雌醇环丙孕酮片。循环系统疾病与不服药相比，服用炔雌薛环丙孕酮片会增加静脉血栓栓塞（VTE）的风险。首次服药第一年或停药至少一个月后重新恢复服药发生 VTE 的风险最高。VTE 的致死率为 1-2%。流行病学研究显示服用达英-35 的患者 VTE 风险是服用含左炔诺孕酮的其他雄/孕激素复方制剂女性的 1.5-2 倍，可能与服用含去氧孕烯/孕二烯酮/屈螺酮的药物风险相当。服用炔雌醇环丙孕酮片的患者人群中可能有一些本身心血管风险因素较高的患者，如伴随多囊卵巢综合征。流行病学研究显示服用雌/孕激素复方制剂的动脉血栓风险增加（心肌梗死，短暂性脑缺血发作）服用雌/孕激素复方制剂的女性中，其他器官，如肝脏、肠系膜、肾脏、脑或视网膜静脉和动脉血管的血栓形成极罕见。

单侧下肢不正常的疼痛或肿胀突然发作的严重胸痛，可能放射至左臂部突然发作的呼吸困难突然发作的咳嗽不正常、重度或者持续的头痛突然部分或全部失明复视口齿不清或者失语症眩晕摔倒伴有或不伴有局灶性癫痫突然虚弱或显著单侧或身体一部分麻木运动功能障碍急性腹痛

年龄增加吸烟 （35 岁以上女性，随吸烟和年龄增加风险增大。对于 35 岁以上女性，如服用达英-35，则不应再吸烟）阳性家族史（即：兄弟姐妹或者父母在较年轻时发生静脉血栓事件），如果怀疑有遗传倾向，则应该进行专项检查，再决定是否服药长期制动、大手术、腿部手术或者大面积创伤。在这些情况下，建议最好停止服用含雌孕激紫的药物如择期手术最好在术前 4 周停药），在完全恢复活动两周后，可以再开始服用药物。如果没有提前停用达英 -35，则应考虑使用抗凝药物预防血栓形成。肥胖（体重指数超过 30 kg/m2）动脉血栓并发症或者脑血管意外风险随着以下因素而增加：年龄增加吸烟 （35 岁以上女性，随吸烟和年龄增加风险增大。对于 35 岁以上女性，如服用炔雌酮醇环丙孕酮片，则不应再吸烟）脂代谢紊乱肥胖（体重指数超过 30 kg/m2）高血压偏头痛心脏瓣膜疾病心房纤颤阳性家族史（即：兄弟姐妹或者父母在较年轻时发生静脉血栓事件），如果怀疑有遗传倾向，则应该进行专项检查，再决定是否服药其他可能发生血管并发症的疾病如糖尿病、系统性红斑狼疮、溶血性尿毒症综合征、慢性感染性肠道疾病（克罗恩氏病或者溃疡性结肠炎）及镰状细胞贫血应考虑到产褥期血栓栓塞的危险增加（见

）服用炔雌醇环丙孕酮片期间，偏头痛发作频率或严重程度增加 （可能为脑血管意外的前驱症状）可能是立即停药一个原因当出现疑似血栓栓塞症状时，患者应立即联系医生。若怀疑或确诊为血栓，应停止服药。由于抗凝药物 （香豆素）的致畸作用，应选择恰当的避孕方式。动脉血栓栓塞可能危及生命或出现致命的结果。应当注意的是，如果使用者出现单个危险因素的协同效应、这些危险因素联合发生，或出现任一显著危险因素，则其血栓形成风险升高。当服用达英-35 带来的获益小于风险时，医生不应给该患者处方药物。肿瘤对于宫颈癌来说最重要的危险因素是持续性的 HPV 感染。些流行病学研究已经显示长期使用雌孕激素复方制剂会进一步增加此种危险，但是仍然存在争议，即这种增加的危险性在多大程度上可归因于混淆作用，如宫颈筛查和包括使用屏障避孕法的性行为。一项 54 项流行病学研究的荟萃分析显示，现正服用雌孕激索复方制剂的女性被诊断为乳腺癌的相对危险性 （RR = 1.24）稍有增加。在停止服药后的 10 年间，增加的危险性逐渐消失由于乳腺癌很少在 40 岁以下年龄的妇女中见到，因此，相对于乳腺癌的总体危险性，正在使用和近期服用雌孕激素复方制剂的女性中诊断乳腺癌增加的数目很少。这些研究没有提供因果证据。所见的危险性增加，可能是由于服用雌孕激案复方制剂的女性乳腺癌诊断较早、药物的生物效应，或两者的综合。诊断的乳腺癌在曾使用者中比从未使用者中临庆上更为早期。服用雌孕激素复方制剂的女性中 曾有报告发生罕见的良性肝脏肿瘤，甚至更罕见的恶性肝脏肿瘤。在个别病例中，这些肿瘤引起危及生命的腹腔内出血。服用这类药物的女性出现严重的上腹疼痛、肝脏肿大或有股腔内出血的体征时，鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。恶性肿瘤可危及生命或出现致命的结果其他情况患有高甘油三脂血症或有家族史的妇女，服用雄孕激素复方制剂时胰腺炎的风险可能增加。虽然在很多服用雌孕激素复方制剂（如口服避孕药或达英-35）的女性中有报道血压轻度升高，但是有临床意义的升高罕见。然而，如果服用达英-35 期间发生了持续有临床意义的高血压，则医生应该慎重考虑停用药物并且治疗高血压。如果经降压治疗后血压恢复正常，在适当的时候可以恢复服用达-35。有报告在妊娠期和服用雌 - 孕激素复方制剂时，有下列情别发生或恶化，但是没有与服用药物有关的结论性证据：与胆汁淤积有关的黄疽和/或瘙痒、胆石形成、卟啉症、系统性红斑狼疮、溶血性尿毒症综合征、Sydenham 舞蹈病、妊娠疱疹、与耳硬化症相关的听力丧失、癫痫。在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱守或加重血管性水肿症状。急性或慢性肝脏功能异常需要停止服用达英-35，直到功能指标恢复正常。首次发生于妊娠期的或既往使用性华体激素期间发生的胆汁淤积性黄痘的复发，需停药。虽然服用雌- 孕激素复方制剂可能影响外周胰岛素抵抗和糖耐量，但是没有证据表明服用低剂量雌- 孕激素复方制剂（<0.05 mg 炔雌醇）的糖尿病患者需要改变治疗方案。但是应仔细观察糖尿病的妇女服用达英-35 期间的情况。克罗恩氏病和溃疡性结肠炎与服用雌/孕激察复方制剂有关。ALT 升高在治疗丙型肝炎病毒感染（HCV） 的临床试验中，服用含有奥比他韦/帕利普韦/利托那韦 （ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）的药品和达萨布 （dasabuvir），不论是否合并使用利巴韦林，在同时服用或使用含有炔雌醇药物（如复方口服避孕药）的女性中发生转氨酶 （ALT）升高超过正常值上限 5 倍更频繁。（见

、

）。少见出现黄褐斑，特别是有妊娠黄褐斑史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，服用达英-35 期间应避免暴露在阳光或紫外线辐射下。每片达英-35 含有 31 mg 乳糖和 19 mg 糖。对于罕见遗传性半乳糖或者果糖不耐受，乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收障碍或蔗糖酶- 异麦芽糖酶缺陷的患者，不能服用达英-35。医学检查 /咨询使用前，建议进行彻底的全身医学检查（包括体重、血压、心脏下肢和皮肤、尿检是否有糖尿病、和必要时的肝脏诊断性检查）以及妇科检查（包括乳腺以及宫颈和宫颈阴道部分的细胞学涂片），并且记录完全的家族病史，以查明需要治疗的疾病和风险。妊娠者必须被排除。在使用过程中，有必要每 6 个月进行一次体格检查。如果有血缘关系的亲属在年轻时发生过凝血事件（如，深怖脉血栓、中风、心脏病发作），则要排除凝血系统疾病的能性。应告诉用药妇女炔雌醇环丙孕酮片不能防止 HIV 感染（艾滋病）和其它性传播疾病。药效降低在出现漏服药物、胃肠道紊乱或者合并服用某些药物的情况下，达英-35 的治疗效果及避孕效果可能会降低。影响周期控制服用雌- 孕激素复方制剂的女性可能发生不规则出血（点滴或突破性出血），特别是使用的第一个月内。因此，对任何不规则出血的评价要在约 3 个周期的适应期后才有意义。如果不规则出血持续出现或在前一个规则周期后发生，则应考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施，以除外恶性肿瘤或妊娠。这些可能包括刮宫术。一些女性在停药间隔期（两次服药之间停药 7 天）可能未出现撤药后出血。如按照用法用量的要求规律服用达英 -35，不太可能发生妊娠。但如未按用法用量的要求规律服药，或在连续两个停药期都未发生突破性出血，在继续服药前必须排除妊娠。对驾驶及机械操作能力的影响未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究，未观察到使用本品对驾驶和机械操作能力的影响。使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。同时使用其它药品，请告知医生。

炔雄醇环丙孕酮片是由雌激素炔雌醇和孕激素醋酸环丙孕酮组成的复方制剂。炔雌醇环丙孕酮片可阻断雄激素受体，并通过对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈作用和抑制雄性激素合成酶来减少雄激素合成。

醋酸环丙孕酮吸收口服醋酸环丙孕酮后吸收迅速而且完全。单次服药约 1.6 小时后达到血清峰浓度 15 ng/mL。生物利用度约为 88%。分布醋酸环丙孕酮几乎专一性地与血清白蛋白结合。血药总含量中仅有 3.5%-4.0% 以游离类固醇的形式存在。炔雌醇造成的性激素结合球蛋白（SHBG）的增加并不影响醋酸环丙孕酮的血清蛋白结合。醋酸环丙孕酮的表观分布容积约为 986±437L。代谢醋酸环丙孕酮几乎能完全代谢。发现的血浆主要代谢产物为 15β-OH-CPA，它是通过细胞色素 P450 酶 CYP3A4 形成。血清清除率约为 3.6 mL/min/kg。清除醋酸环丙孕酮血清水平分两个时相下降，分别以半衰期 0.8 小时和 2.3-3.3 天为特征。部分醋酸环丙孕酮以原型排泄。代谢物以 1：2 的比率从尿和胆汁排出。代谢物排泄半衰期约为 1.8 天。稳态醋酸环丙孕酮的药代动力学不受 SHBG 水平影响。每天药，血药水平在后半个治疗周期会上升约 2.5 倍，达到稳态。炔雌醇吸收口服炔雌醇吸收迅速而且完全。口服 1.6 小时后可达血清峰浓度 71pg/mL。通过吸收和肝脏的首过效应，炔雌醇倍大量代谢，从而导致平均口服生物利用度约为 45%，且个体差异很大，约为 20%-65%。分布炔雌醇高度但非特异性地与血清蛋白结合（约 98%）。它可造成血清 SHBG 浓度增加。测得的表观分布容积约为 2.8-8.6L/Kg。代谢炔雌醇在到达全身各系统前先在小肠粘膜和肝脏内结合。炔雌醇主要被芳香羟基化代谢，但形成多种羟基、甲基化代谢物，这些代谢产物以游离或与葡萄糖苷酸或硫酸盐结合的形式存在。报告的清除率约为 2.3-7 mL/min/kg。清除炔雌醇血清水平在两个处理相下降，半衰期分别为 1 小时和 10-20 小时。炔雌醇不以原型排泄，代谢物在尿液和胆汁以 4：6 比率排泄，半衰期约为 1 天。稳态在后半个治疗周期炔雌醇的血药水平在比单剂量高出 60% 时即可达到稳态。

炔雌醇在使用含炔雌醇的其它药物中，既往观察到炔雌醇可在啮齿类动物中诱发肿瘤，认为这是由雌激素对啮齿类催乳素分泌的种属特异性影响所致。醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮一线遗传毒性试验结果为阴性，但是，醋酸环丙孕酮在大鼠、猴、人肝细胞中形成 DNA 加合物且 DNA 修复活性增强。该 DNA 加合物发生于推荐的人醋酸环丙孕酮给药方案下预计可能产生的暴露量时。体内试验中，醋酸环丙孕酮在细胞酶升高的雄性大鼠中可造成局灶性、可能是肿瘤前的肝损伤。这些结果的临床意义尚不明确。动物试验显示醋酸环丙孕酮在外生殖器官分化的胚胎发育期给药可能导致雄性胎仔出现雌性化特征。醋酸环丙孕酮在啮齿类动物致癌性试验中未发现与其他类固醇激素有根本性不同的结果。需谨记，性类固醇激素可以促进某些依赖激素的组织生长及肿瘤生长。

Bayer (South East Asia) Pte Ltd

Bayer Weimar GmbH and Co. KG