玛伐凯泰胶囊

玛伐凯泰胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师或药师的指导下使用

警告：心力衰竭风险

本品可降低左心室射血分数 （LVEF） ， 并可因收缩功能障碍而导致心力衰竭（参见[注意事项]）。在本品治疗前和治疗期间， 需要进行超声心动图检查以评估LVEF。 不建议LVEF < 55%的患者使用本品治疗。如果在任何访视时 LVEF < 50%，或患者出现心力衰竭症状或临床状态恶化， 则应中断本品治疗 （参见[用法用量]和[注意事项]）。本品与某些细胞色素 P450 抑制剂合并用药或停用某些细胞色素 P450 诱导剂可能会增加因收缩功能障碍导致的心力衰竭风险； 因此， 使用本品时有以下禁忌（参见

和

） 。• 中效至强效 CYP2C19 抑制剂或强效 CYP3A4 抑制剂• 中效至强效 CYP2C19 诱导剂或中效至强效 CYP3A4 诱导剂

通用名称：玛伐凯泰胶囊

英文名称：Mavacamten Capsules汉语拼音：Mafakaitai Jiaonang

本品活性成份为玛伐凯泰化学名称：6-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-3-丙-2-基-1H-嘧啶-2,4-二酮

分子式：C15H19N3O2分子量：273.33

辅 料：凝胶二氧化硅，甘露醇，羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，明胶空心胶囊

本品内容物为白色至类白色粉末

本品用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 II-III 级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善运动能力和症状。

（1）2.5 mg（2）5 mg（3）10 mg（4）15 mg

推荐剂量本品的推荐起始剂量为 2.5 mg，口服，每日一次。胶囊应用水整粒吞服，随餐或不随餐服用。不建议 LVEF < 55%的患者起始治疗或上调剂量。治疗监测应定期监测患者的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）症状、超声心动图评估的V alsalva动作激发的左心室流出道 （LVOT） 压差以及左心室射血分数 （LVEF），谨慎进行剂量调整，以达到适当的目标 V alsalva LVOT压差，同时保持 LVEF ≥50%并避免心力衰竭症状。每日一次给药需要数周才能达到药物水平和治疗效果稳态， 代谢的遗传变异和药物相互作用可引起大的暴露量差异。一旦达到个体化维持剂量，应每 12 周对患者进行一次相关评估。当起始本品治疗前或调整其剂量时，首先考虑 LVEF，然后考虑 V alsalvaLVOT 压差和患者临床状态， 以指导适当的给药剂量。 如果在任何一次访视时患者的 LVEF < 50% ，则应中断治疗 4 周，直至恢复至 LVEF ≥ 50% 。有关本品中断、重新启动或终止的方案，遵循中断流程（图 3）。本品治疗起始前的检查在起始本品治疗前， 通过超声心动图评估LVEF。 对于LVEF＜55%的患者，不得起始本品治疗。治疗起始起始治疗遵循图 1 的流程。应在治疗起始后 4 周和 8 周对患者进行评估。第 4 周访视（图 1）如果 V alsalva LVOT压差<20 mmHg，患者应暂停治疗。如果 V alsalva LVOT压差≥20 mmHg 且 LVEF 仍≥50%，则维持 2.5 mg 每日一次。第 8 周访视（图 1）对于第 4 周暂停 2.5 mg 治疗的患者，应继续暂停给药至第 12 周（如果LVEF≥50%且第 8 周时未见安全性问题，可考虑重新开始 2.5 mg 治疗）。对于接受 2.5 mg 剂量治疗的患者，如果 LVEF 仍≥50%，则维持 2.5 mg 每日一次。所有患者应在第 12 周返回并再次评估。

图 1： 起始治疗

维持治疗第 12 周访视（图 1 和 2）应在起始本品治疗后 12 周评估患者的应答情况，包括基于超声心动图评估LVOT 压差和 LVEF。对于 LVEF ≥ 55% 且 V alsalva LVOT压差≥30 mmHg 的患者，可上调一个剂量水平（例如，从 2.5 mg 上调至 5 mg） 。每次剂量上调后4 周均需进行随访访视。如果患者的 LVEF 在 50%至 55%之间（不考虑 V alsalva LVOT压差） ，或患者的 LVEF > 55%且 V alsalva LVOT压差<30 mmHg， 则患者应维持其当前剂量。第 4 周*第 8 周*第 12 周*< 20 mmHg暂停给药暂停给药至第 12 周**1. 如果 LVEF ≥ 50%，则按 2.5 mg 剂量重新开始给药， 并在4 周后复查临床状态和超声心动图。2. 在接下来的 8 周内维持相同的剂量，与图 2 一致，除非 LVEF <50%。2.5 mg，每日一次，仅在 LVEF≥ 55%时开始给药维持 2.5 mg,每日一次维持 2.5 mg，每日一次见图 2。≥ 20 mmHgValsalva LVOT 压差* 如果在任何临床访视时 LVEF < 50%，则中断治疗；4 周后如果 LVEF ≥ 50%，重新开始治疗。见图 3。** 如果 LVEF ≥ 50%且未见安全性问题，可考虑重新开始2.5 mg 治疗。图 2： 维持治疗

如果 LVEF < 50%，则中断治疗（图 3）如果在任何一次临床访视时 LVEF < 50% ，则应中断治疗。4 周后如果患者LVEF ≥ 50%，可降低一个剂量水平（例如，从 5 mg 下调至 2.5 mg；从 10 mg 下调至 5 mg；从 15 mg 下调至 10 mg）重新开始治疗。对于接受 2.5 mg 剂量治疗但因 LVEF < 50%而连续两次暂时中断治疗的患者，应终止治疗。图 3： 如果在任何临床访视时 LVEF < 50%，则中断治疗如果患者出现可能损害心脏收缩功能的并发疾病如感染或心律失常 （包括房颤或其他未被控制的快速性心律失常） ，则不建议上调剂量。对于发生并发疾病的患者，考虑中断本品治疗。后续每 12 周评估访视（图 2）患者接受的本品个体化每日剂量为 2.5、5、10 或 15 mg。 最大剂量为15 mg，每日一次。如果在后续每 12 周评估访视期间，患者的 oHCM 症状未改善、LVOT 压差≥30 mmHg，且 LVEF ≥ 55%，则该患者可考虑进一步上调一个剂量水平，直至最大日剂量 15 mg。当前剂量LVEF < 50%LVEF ≥ 55%且 ValsalvaLVOT 压差 ≥ 30mmHg中断治疗。见图 3。LVEF 50-55%，不考虑Valsalva LVOT压差或LVEF > 55%且 V alsalvaLVOT压差< 30 mmHg第 12 周及后续每 12 周维持相同剂量，12 周后随访。1. 上调至下一个较高的剂量水平（mg，每日一次）：2.5 → 5 ；5→ 10；10 → 15。2. 4 周后复查临床状态和超声心动图，并在接下来的8 周内维持相同剂量，除非 LVEF < 50%。3. 在相同剂量水平下治疗12 周后，方可进一步上调剂量。LVEF < 50%1. 中断治疗。2. 每 4 周复查一次超声心动图，直至 LVEF ≥ 50%。如果 2.5 mg每日一次给药出现两次 LVEF < 50%，则终止治疗。LVEF ≥ 50%1. 下调一个剂量（mg，每日一次）重新开始治疗。 5 → 2.5；10 → 5；15 → 10 如果 2.5 mg 剂量时中断治疗，则以 2.5 mg 重新开始治疗2. 4 周后复查临床状态和超声心动图，并在接下来的 8 周内维持相同剂量，除非 LVEF < 50%。3. 遵循图 2。剂量增加的频率不应超过每 12 周一次。在每次剂量增加后 4 周，应评估V alsalva LVOT压差和 LVEF，且患者应在 8 周后再返回进行随访（即继续每 12周访视） 。漏服或延迟给药如果漏服， 应尽快补服， 下一次计划剂量应在次日的常规时间服用。 不应在同一天进行两次给药。肾功能损害轻度 （eGFR 60 至<90 mL/min/1.73 m2） 至中度 （eGFR 30 至<60 mL/min/1.73m2） 肾功能损害患者无需调整剂量。 由于尚未在重度 （eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）肾功能损害患者中研究本品，因此该人群应慎用本品。肝功能损害轻度（Child-Pugh A 级）至中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者无需调整剂量。由于尚未在重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者中研究本品，因此该人群应慎用本品。合并治疗对于正在稳定接受弱效 CYP2C19 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂治疗的患者，以推荐的起始剂量（2.5 mg，口服，每日一次）起始本品治疗。对于正在接受本品治疗的患者，计划起始使用弱效 CYP2C19 抑制剂或中效CYP3A4 抑制剂，则需要将本品下调一个剂量（即，15 mg → 10 mg、10 mg → 5mg 或 5 mg → 2.5 mg）。在抑制剂开始给药后 4 周进行临床和超声心动图评估，且在抑制剂开始给药后 12 周内不得上调本品剂量。 在稳定接受2.5 mg 本品治疗的患者中，避免起始合并使用弱效 CYP2C19 和中效 CYP3A4 抑制剂，因为无法再降低每日一次的剂量（参见

） 。

• 心力衰竭（参见

）临床研究经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映在实际使用中观察到的发生率。在 EXPLORER-HCM 试验（一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照试验）中评价了本品的安全性。 在本试验的251 例 oHCM 成人患者中，123 例患者接受了2.5 mg、5 mg、10 mg 或 15 mg 玛伐凯泰日剂量的治疗，128 例患者接受了安慰剂治疗。接受玛伐凯泰治疗的患者中位暴露持续时间为 30 周（范围：2-40 周） 。在接受本品治疗的患者中，唯一导致停药的药物不良反应为晕厥（0.8%）。>5%的患者发生且在玛伐凯泰组更常见 （与安慰剂组相比） 的不良反应为头晕（27% vs. 18%）和晕厥（6% vs. 2%）。中国临床试验经验在一项随机、 双盲、 安慰剂对照、 多中心、 平行组、III 期临床研究和长期扩展期研究 EXPLORER-CN 中评价了玛伐凯泰在中国成人患者中的安全性。54 例患者接受玛伐凯泰 2.5-15 mg 每日一次治疗，27 例患者接受安慰剂治疗。 接受玛伐凯泰治疗的患者的平均暴露持续时间为 30 周（范围：26-32 周） 。研究中显示的安全性特征与在全球研究中观察到的安全性特征一致。在接受玛伐凯泰治疗的患者中未发生导致终止治疗的不良反应。玛伐凯泰组>3%的患者报告的不良反应为室内传导障碍（2 例患者，3.7%）和头晕（2 例患者，3.7%）。对收缩功能的影响在 EXPLORER-HCM 试验中， 两个治疗组基线时的平均静息LVEF 均为 74%。与本品的作用机制一致，在 30 周治疗期间，玛伐凯泰组 LVEF 较基线的平均绝对变化为-4%，安慰剂组为 0%。在第 38 周，试验药物中断给药 8 周后，两个治疗组的平均 LVEF 与基线相似。在 EXPLORER-HCM 试验中，玛伐凯泰组 7 例（6%） 患者和安慰剂组2 例（2%） 患者在治疗期间出现可逆性LVEF 降低至<50%（中位值 48%； 范围35%-49%） 。 玛伐凯泰组7 例患者中的 3 例和安慰剂组 2 例患者中的 1 例，LVEF 降低为无症状的。 在接受玛伐凯泰治疗的所有7 例患者中，中断玛伐凯泰后 LVEF 均恢复（参见

） 。

禁止合并使用中效至强效 CYP2C19 抑制剂或强效 CYP3A4 抑制剂；禁止合并使用中效至强效 CYP2C19 诱导剂或中效至强效 CYP3A4 诱导剂（参见

和

） 。

心力衰竭本品可降低心脏收缩力， 进而可导致心力衰竭或完全阻断心室功能。 出现严重并发疾病的患者， 例如， 严重感染或心律失常 （包括房颤或其他未被控制的快速性心律失常） ，或接受大型心脏手术的患者，可能存在更大的收缩功能障碍及其进展为心力衰竭的风险。在治疗前和治疗期间定期评估患者的临床状态和LVEF， 并相应调整本品剂量 （参见[用法用量]） 。 新发或加重的呼吸困难、 胸痛、疲劳、 心悸、 腿水肿或N 末端 B 型利钠肽前体 （NT-proBNP） 升高可能是收缩功能障碍的体征和症状， 应视为提示进行心脏功能评估。 在开始治疗前应测量LVEF，并在开始治疗后密切监测 LVEF。为了确保 LVEF ≥ 50%，可能需要中断治疗。无症状性 LVEF 降低、并发疾病和心律失常患者给药时需要额外的考量。不建议 LVEF < 55%的患者开始本品治疗。避免服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合 β 受体阻滞剂、或地尔硫卓联合 β 受体阻滞剂的患者合并使用本品，因为这些药物和联合用药会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险， 且临床经验有限（参见

） 。CYP450 药物相互作用导致发生心力衰竭或本品治疗疗效丧失的风险本品主要经 CYP2C19 和 CYP3A4 酶代谢， 与这些酶相互作用的药物合并使用可能导致危及生命的药物相互作用，如心力衰竭或有效性丧失（参见

和

）在本品治疗之前和治疗期间， 告知患者可能会发生的药物相互作用， 包括与非处方药 （如奥美拉唑、 埃索美拉唑或西咪替丁） 的相互作用。 要求患者将其在本品治疗前和治疗期间的所有合并用药告知医护人员。合并使用负性肌力药本品合并使用丙吡胺，或合并使用 β 受体阻滞剂联合维拉帕米或地尔硫卓的情况未在 EXPLORER-HCM 中进行研究。因此，在合并使用这些药物或药物联合治疗时应谨慎，同时应密切监测患者的收缩功能障碍情况。胚胎-胎儿毒性基于动物研究数据， 妊娠女性接受本品给药时， 可能会引起胎儿毒性。 在治疗前应确认有生育能力的女性未妊娠， 并建议患者在本品治疗期间和末次给药后4 个月内采取有效的避孕措施。本品可能会降低复合激素避孕药（CHC）的有效性。建议使用 CHC 的患者使用不受 CYP450 酶诱导影响的替代避孕方法或增加非激素避孕措施（参见

） 。告知有生育能力的女性妊娠期间母体暴露于本品对胎儿的潜在风险。

妊娠期风险概述基于动物试验数据，妊娠女性接受本品治疗时，可能会对胎儿造成伤害。尚无关于妊娠期间使用本品以评价重大出生缺陷、 流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险的人体数据。妊娠期间的基础母体疾病对母体和胎儿构成风险。告知妊娠女性妊娠期间母体暴露于本品对胎儿的潜在风险。在动物胚胎-胎仔发育研究中， 在与人体最大推荐剂量给药后暴露量相似的暴露量下， 在大鼠中观察到玛伐凯泰相关的平均胎仔体重下降、 胎仔骨骼骨化减少和着床后丢失增加（早期和/或晚期吸收） ，在家兔和大鼠中均观察到内脏和骨骼畸形增加。目前尚不明确本品适应症人群中重大出生缺陷和流产的预估背景风险。所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良妊娠结局的背景风险。临床考量疾病引起的母体和胚胎-胎儿风险妊娠期梗阻性 HCM 会导致早产风险增加。动物研究数据当在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予玛伐凯泰（0.3-1.5 mg/kg/ 天）时，在高剂量组 （1.5 mg/kg/天） 观察到着床后丢失增加、 平均胎仔体重下降、 胎仔骨骼骨化减少和胎仔畸形 （内脏和骨骼） 。 在MRHD 下， 在与人体相似的暴露量下观察到内脏畸形 （胎仔心脏畸形， 包括一例全内脏反位） 和骨骼畸形 （主要为胸骨融合） 发生率增加。 大鼠胚胎-胎仔发育无作用剂量下的血浆暴露量 （基于药时曲线下面积或 AUC）是 MRHD 下人体暴露量的 0.3 倍。当在器官形成期间对妊娠家兔经口给予玛伐凯泰（0.6-2.0 mg/kg/ 天）时，在1.2 mg/kg/天及以上剂量下，胎仔畸形（内脏和骨骼）发生率增加，1.2 mg/kg/天剂量下的血浆暴露量与 MRHD 下的人体暴露量相似。内脏异常包括大血管畸形（肺动脉干和/或主动脉弓扩张）。骨骼畸形包括≥1.2 mg/kg/天剂量组胸骨融合发生率较高。 家兔胚胎-胎仔发育无作用剂量下的血浆暴露量 （AUC）是 MRHD 下人体暴露量的 0.4 倍。在产前/产后发育研究中，从妊娠第 6 天至哺乳期/产后第 20 天，对妊娠大鼠经口给予玛伐凯泰（0.3 至 1.5 mg/kg/天） 。从出生前（子宫内）至哺乳期，在每天暴露的亲代动物或子代动物中， 均未见不良反应。 未见不良反应剂量 （NOAEL）为 1.5 mg/kg/天（最高试验剂量水平） ，暴露量（AUC）与 MRHD 下的人体暴露量相似。哺乳期尚不清楚人或动物乳汁中是否存在玛伐凯泰、 药物对母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁分泌的影响。 考虑母乳喂养对胎儿发育和健康的获益时， 应权衡母体对玛伐凯泰的临床需求， 以及玛伐凯泰或母体基础疾病对母乳喂养幼儿的任何潜在不良影响。有生育能力的女性和男性基于动物试验数据， 妊娠女性接受本品治疗时， 可能会对胎儿造成伤害 （参见

） 。妊娠试验在治疗开始前，确保有生育能力的女性没有妊娠。避孕建议有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后 4 个月内采取有效避孕措施。 使用本品可能会降低CHC 的有效性。 建议使用CHC 的患者使用替代避孕方法或增加非激素避孕措施。

尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。

临床研究纳入了 319 例接受玛伐凯泰治疗的患者，其中 119 例患者年龄≥65岁（37.3%），25 例患者（7.8%）年龄≥75 岁。年龄≥65 岁的患者和年轻患者的安全性、有效性和药代动力学相似。

其他药物影响玛伐凯泰血浆浓度的可能性玛伐凯泰主要经 CYP2C19 代谢， 其次经CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。CYP2C19的诱导剂和抑制剂以及 CYP3A4 的中效至强效抑制剂或诱导剂可能影响玛伐凯泰的暴露量（参见

和

） 。 （见表 1）表 1： 与玛伐凯泰的已确定的和潜在显著的药代动力学药物相互作用其他药物对玛伐凯泰的影响中效 至强 效 CYP2C19 抑制剂或强效 CYP3A4 抑制剂临床影响 与中效至强效 CYP2C19 抑制剂或强效 CYP3A4 抑制剂合并用药可增加 本品暴露量，这可能会增加因收缩功能障碍导致的心力衰竭风险[参见禁忌、注意事项、临床药理]。预防或管理 禁忌与中效至强效 CYP2C19 抑制剂或强效 CYP3A4 抑制剂合并用药。中效 至强 效 CYP2C19 诱导剂或中效至强效 CYP3A4 诱导剂临床影响 与中效至强效 CYP2C19 诱导剂或中效至强效 CYP3A4诱导剂合并用药可降低本品暴露量，这可能会降低本品的有效性[参见临床药理]。停用这些诱导剂后随着诱导酶水平恢复正常，可能会增加因收缩功能障碍导致心力衰竭的风险[参见禁忌以及注意事项]。预防或管理 禁忌与中效至强效 CYP2C19 诱导剂或中效至强效CYP3A4 诱导剂合并用药。弱效 CYP2C19 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂临床影响 与弱效 CYP2C19 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂合并用药可增加本品暴 露 量 ， 这 可 能 会 增 加 药 物 不 良 反 应 的 风 险[参见注意事项]。预防或管理 对于正在接受弱效 CYP2C19 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂稳定治疗的患者，以推荐的起始剂量（2.5 mg，口服，每日一次）起始本品治疗。如果正在接受本品治疗的患者计划起始使用弱效 CYP2C19抑制剂或中效CYP3A4 抑制剂，则需要将本品下调一个剂量（即 15→10 mg、10→5 mg 或 5→2.5 mg）。在接受 2.5 mg 本品稳定治疗的患者中，避免起始合并使用弱效CYP2C19 和中效 CYP3A4 抑制剂，因为无法再降低本品剂量[参见用法用量]。玛伐凯泰影响其他药物血浆浓度的可能性玛伐凯泰是 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 的诱导剂。 与CYP3A4、CYP2C19或 CYP2C9 底物合并用药可能会降低这些药物的血浆浓度 （参见

） 。玛伐凯泰与 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 底物合并用药时， 应进行密切监测，因为这些药物的血浆浓度降低可能会降低其活性。激素避孕药： 孕酮和炔雌醇是CYP3A4 的底物。 合并使用玛伐凯泰可能会降低炔雌醇和孕酮的暴露量 （参见

） ， 这可能会导致避孕失败或突破性出血增加。告知患者在玛伐凯泰合并用药期间和末次给药后 4 个月内使用不受CYP450 酶诱导影响的避孕方法（如宫内节育器系统）或同时使用非激素避孕措施（如避孕套） 。降低心脏收缩力的药物预期玛伐凯泰与其他降低心脏收缩力的药物合并使用时， 负性肌力作用将会叠加。避免服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米联合 β 受体阻滞剂、或地尔硫卓联合β 受体阻滞剂的患者合并使用玛伐凯泰，因为这些药物和联合用药会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，且临床经验有限（参见

） 。如果开始合并使用负性肌力药， 或如果负性肌力药的剂量增加， 则密切监测LVEF，直至达到稳定剂量和临床缓解。

本品在人体用药过量的经验有限。 在肥厚型心肌病 （HCM） 患者中， 进行了高达 144 mg 剂量的本品单次给药。 在该剂量下， 报告了1 例血管迷走神经反应、低血压和心搏停止（持续 38 秒）的严重不良反应，该受试者痊愈。在健康受试者接受了高达 25 mg 剂量的给药，持续 25 天。接受 25 mg 剂量水平治疗的 8 例受试者中有 3 例出现 LVEF 降低 20%或以上。1 例婴儿报告了意外摄入 3 粒 15mg 胶囊后死亡。收缩功能障碍是本品过量用药最有可能的结果。用药过量的处理如有必要， 针对本品用药过量的治疗包括终止本品治疗以及维持血流动力学状态的医学支持措施 （例如， 开始合并使用肾上腺素能药物进行正性肌力支持） ，包括密切监测生命体征和 LVEF 以及管理患者的临床状态。 人体用药过量可能危及生命，并导致任何医疗干预难以挽救的心搏停止。

药效学左心室射血分数和左心室流出道梗阻在 EXPLORER-HCM 试验中， 患者在第4 周达到平均静息和激发 （V alsalva）LVOT 压差的降低，并在整个 30 周试验中一直保持。第 30 周时，玛伐凯泰组的静息和 V alsalva LVOT压差较基线的平均 （标准差SD） 变化分别为-39（29）mmHg和-49（34）mmHg， 安慰剂组分别为-6（28）mmHg 和-12（31）mmHg。ValsalvaLVOT 压差降低伴随 LVEF 降低，通常在正常范围内。停用玛伐凯泰后 8 周，平均 LVEF 和 Valsalva LVOT压差与基线相似。心脏结构在 EXPLORER-HCM 试验中，心脏结构的超声心动图检查显示玛伐凯泰治疗组第 30 周时左心室质量指数 （LVMI） 较基线平均 （SD） 降低 （-7.4[17.8] g/m2），而安慰剂治疗组 LVMI 增加（8.9[15.3] g/m 2）。玛伐凯泰治疗组的左心房容积指数（LA VI）较基线平均（SD）降低（-7.5[7.8] mL/m2） ，而安慰剂治疗组无变化（-0.1[8.7] mL/m2） 。相关结果的临床意义尚不清楚。心脏生物标志物在 EXPLORER-HCM 试验，第 4 周时观察到心脏室壁应力生物标志物 NT-proBNP 降低， 并持续至治疗结束。 第30 周时， 与基线相比，玛伐凯泰治疗组的NT-proBNP 降低比安慰剂组高 80%（两组之间几何均值比的比例为 0.20[95%CI：0.17，0.24]）。NT-proBNP 的临床意义尚不清楚。心脏电生理学在接受玛伐凯泰多次给药的健康志愿者中， 在达25 mg 每日一次的剂量下观察到 QTc 间期呈浓度依赖性延长。在单次给药研究期间，在相似暴露量下未观察到急性 QTc 变化。QT 间期延长作用的机制尚不清楚。HCM 患者临床研究的荟萃分析表明，在治疗暴露量范围内，QTc 间期未出现临床相关延长。在 HCM 患者中，QT 间期可能由于基础疾病、心室起搏或合并使用 HCM 人群常用的具有延长 QT 间期潜力的药物而延长。尚未表征本品与其它延长 QT 间期的药物合并使用或在钾通道变异导致长 QT 间期的患者中使用本品的效应。药代动力学玛伐凯泰在 1 mg 至 15 mg 剂量范围每日一次多次给药后，其暴露量的增加通常与剂量成比例。与健康受试者相比，在玛伐凯泰相同剂量水平下，HCM 患者的玛伐凯泰暴露量高 170%。吸收玛伐凯泰的估计口服生物利用度至少为 85%，达峰时间（Tmax）为 1 小时。食物效应与高脂餐同服，未观察到玛伐凯泰的药代动力学存在具有临床意义的差异。Tmax 增加至 4 小时。分布玛伐凯泰的血浆蛋白结合率为 97%-98%。消除玛伐凯泰的终末 t1/2 随 CYP2C19 代谢状态不同而改变。在 CYP2C19 正常代谢者（ NM）中，玛伐凯泰 终末半衰期为 6-9 天，在CYP2C19 慢代谢者 （PM） 中延长至23 天。玛伐凯泰可发生药物蓄积， 在CYP2C19NM 中 Cmax 的蓄积比约为 2 倍，AUC 的蓄积比约为 7 倍。 蓄积取决于CYP2C19的代谢状态，在 CYP2C19 PM 中观察到的蓄积最大。稳态时，每日一次给药的峰-谷血浆浓度比约为 1.5。代谢玛伐凯泰被广泛代谢， 主要代谢途径为CYP2C19（74%）、CYP3A4（18%）和 CYP2C9（8%）。排泄单次给予 25 mg 放射性标记的玛伐凯泰后， 粪便和尿液中的回收率分别为剂量的 7%（1%原形）和 85%（3%原形）。特殊人群玛伐凯泰的药代动力学在不同年龄 （范围：18-82 岁） 、 性别、 人种、 种族、或轻度（eGFR：60-89 mL/min/1.73 m2）至中度（eGFR：30-59 mL/min/1.73 m2）肾功能不全中未观察到具有临床意义的差异。重度（ eGFR：15-30 mL/min/1.73m2）肾功能不全和肾衰竭（eGFR：< 15 mL/min/1.73 m2；包括透析患者）的影响尚不清楚。肝功能损害患者轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者的玛伐凯泰暴露量（AUC）增加可达 220%。重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害的影响尚不清楚。药物相互作用临床研究和模型引导的方法弱效 CYP2C19 抑制剂：在健康 CYP2C19 NM和快代谢者 （RM； 例如*1/*17）中，玛伐凯泰（15 mg） 与奥美拉唑 （20 mg） 每日一次合并用药使玛伐凯泰 AUCinf增加 48%，对 Cmax 无影响。中效 CYP3A4 抑制剂：在中等代谢者（IM；例如，*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17）和CYP2C19 的 NM 中， 玛伐凯泰 （25 mg） 与维拉帕米缓释剂 （240 mg）合并用药使玛伐凯泰 AUCinf 增加 16%，Cmax 增加 52%。在 CYP2C19 PM 中，预计玛伐凯泰与地尔硫卓合并用药可使玛伐凯泰 AUC0-24h 和 Cmax 分别增加 55%和42%。强效 CYP3A4 抑制剂：预计玛伐凯泰（15 mg）与酮康唑（400 mg）每日一次合并用药可使玛伐凯泰 AUC0-24 和 Cmax 分别增加 130%和 90%。强效 CYP2C19 和 CYP3A4 诱导剂：在 CYP2C19 NM 中， 预计玛伐凯泰（15mg 单次给药）与 CYP2C19 和 CYP3A4 强效诱导剂（利福平 600 mg 每日一次给药） 合并用药可使玛伐凯泰 AUC0-inf 和 Cmax 分别降低 87%和 22%， 而在CYP2C19PM 中，预计可使玛伐凯泰 AUC0-inf 和 Cmax 分别降低 69%和 4%。CYP3A4 底物：在健康 CYP2C19 NMs 中，合并使用 16 天的玛伐凯泰（第 1天和第 2 天 25 mg，随后 14 天为 15 mg）可使咪达唑仑的 AUCinf 和 Cmax 分别降低 13%和 7%。 根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型， 预计HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰，可使咪达唑仑 AUCinf 和 Cmax 分别降低 21%-64%和 13%-48%。CYP2C8 底物：根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型，预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰，可使瑞格列奈 （CYP2C8 和 CYP3A 底物） 的AUC 和Cmax 降低 12%-39%。CYP2C9 底物：根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型，预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰可使 CYP2C9 底物甲苯磺丁脲的 AUC 和 Cmax降低 33%-65%。CYP2C19 底物：根据玛伐凯泰的剂量和 CYP2C19 表型，预计 HCM 患者合并使用每日一次玛伐凯泰，可使 CYP2C19 底物奥美拉唑的 AUC 和 Cmax 降低48%-67%。体外研究CYP 酶：玛伐凯泰不抑制 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP2C8。在临床相关浓度下，玛伐凯泰不是 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C1 或 CYP3A4 的抑制剂。玛伐凯泰是 CYP2B6 的诱导剂。转运蛋白系统：玛伐凯泰不抑制 P-gp、BCRP、BSEP、MATE1、MATE2-K、 有机阴离子转运多肽 （OATP） 、 有机阳离子转运蛋白 （OCT） 或有机阴离子转运蛋白（OAT）。中国人群中的药代动力学特征在一项 I 期研究（LB2001-101）中的 44 例健康中国受试者中表征了玛伐凯泰单次口服给药后的药代动力学。研究发现，在具有相同 CYP2C19 代谢型表型的中国、其他亚洲和高加索健康受试者中，药代动力学特征相似。药物基因组学在 15 mg 玛伐凯泰单次给药后，与正常代谢者（NM）相比，CYP2C19 慢代谢者（PM） 的玛伐凯泰AUCinf 增加 241%，Cmax 增加 47%。与NM 相比，CYP2C19PM 的平均半衰期延长（分别为 6-9 天和 23 天）。具有多态性的 CYP2C19 是参与玛伐凯泰代谢的主要酶。携带两个正常功能等位基因的个体为 NM（例如，*1/*1）。携带两个无功能等位基因的个体为 PM（例如，*2/*2、*2/*3、*3/*3）。CYP2C19 慢代谢者的占比因血统而异。大约 2%的欧洲血统和 4%的非洲血统个体为 PM；PM 在亚洲人群占比较高（例如，大约 13%的东亚人）。

梗阻性肥厚型心肌病全球研究，EXPLORER-HCM在 EXPLORER-HCM 中评价了玛伐凯泰的有效性，EXPLORER-HCM 是一项 III 期、 双盲、 随机、 安慰剂对照、 多中心、 国际性、 平行分组试验， 在251 例症状性 NYHA II级和 III 级梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）、左心室射血分数（LVEF）≥ 55%且静息或激发时 LVOT 峰值压差≥50 mmHg 的成人患者中进行。大多数患者接受了 HCM 背景治疗，具体如下：玛伐凯泰组共 96%的患者（76%接受 β 受体阻滞剂，20%接受钙通道阻滞剂），安慰剂组共 87%的患者（74%接受 β 受体阻滞剂，13%接受钙通道阻滞剂）接受了 HCM 背景治疗。患者以 1:1 的比例随机接受起始剂量为 5 mg 的玛伐凯泰 （n=123） 或安慰剂（n=128） ，每日一次，持续30 周治疗。定期调整剂量以优化患者反应（V alsalvaLVOT 压差降低），维持 LVEF ≥ 50%，同时根据玛伐凯泰的血药浓度进一步指导剂量调整。治疗分配按基线疾病严重程度 NYHA 心功能分级（II 或 III）、当前 β 受体阻滞剂治疗情况（是或否） 、用于评估峰值耗氧量（pVO2）的测力计类型（跑步机或运动自行车） 和是否同意参与心脏磁共振成像 （CMR） 子研究 （是或否） 进行分层。接受 β 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂双联背景治疗或丙吡胺或雷诺嗪治疗的患者被排除。还排除了已知因浸润性或贮积性疾病引起心脏肥厚（类似 oHCM）的患者，如伴左心室肥厚的法布雷病、淀粉样变性或努南综合征。各治疗组在年龄 （平均59 岁） 、BMI（平均 30 kg/m2） 、 心率 （平均62 bpm）、血压（平均 128/76 mmHg）和人种（90%为高加索人）方面一致。男性在玛伐凯泰组中占 54%，在安慰剂组中占 65%。基线时，约 73%的随机分组患者为 NYHA II 级，27%为 NYHA III 级。平均LVEF 为 74%，平均 V alsalva LVOT压差为 73 mmHg。约 10%的患者既往接受过室间隔减容治疗，75%接受过 β 受体阻滞剂治疗，17%接受过钙通道阻滞剂治疗，14%存在房颤病史。在 EXPLORER-HCM 试验中，81%（100/123）的患者在治疗期结束时接受5 mg 或 10 mg 剂量，49%（60/123） 的患者接受5 mg 剂量。 在EXPLORER-HCM试验期间，7 例接受玛伐凯泰治疗的患者中，有 3 例在第 30 周访视前 LVEF <50%，因此暂时中断给药；其中 2 例患者以相同的剂量恢复治疗，1 例患者的剂量从 10 mg 下调至 5 mg。主要终点主要终点是由第 30 周时通过 pVO2 测量的运动能力变化和通过 NYHA 心功能分级确定的症状构成的复合终点，定义为 pVO2 改善≥1.5 mL/kg/min 且 NYHA心功能分级改善至少 1 个级别或者 pVO2 改善≥3.0 mL/kg/min 且 NYHA 心功能分级未恶化。第 30 周时， 玛伐凯泰组达到主要终点的患者比例高于安慰剂组 （分别为36.6%和 17.2%，p=0.0005） （参见表 2）。表 2： 主要复合终点分析玛伐凯泰N=123安慰剂N=128治疗差异（95% CI） p 值第 30 周时达到主要终点的患者，n（%） 45 (37%) 22 (17%) 19(8.67, 30.13) 0.0005第 30 周时 pVO2 较基线变化≥1.5 41 (33%) 18 (14%) 19(8.99 - 29.55)mL/kg/min且 NYHA 心功能分级改善≥1 个级别的患者，n（%）第 30 周时 pVO2 较基线变化≥3.0mL/kg/min 且 NYHA 心功能分级未恶化的患者，n（%）29 (24%) 14 (11%) 13(3.39 - 21.89)考察了一系列人口统计学特征、 基线疾病特征和基线合并用药对终点的影响。在分析的所有亚组中，主要分析结果始终有利于玛伐凯泰（图 4）。图 4： 主要复合功能终点的亚组分析

垂直虚线表示总体治疗效果，垂直实线（无效应）表示治疗组间无差异。注：上图显示了基于基线特征的各亚组的效应。所示的95%置信区间未考虑进行比较的次数，并且可能无法反映校正所有其他因素后特定因素的影响。对于组间的明显同质性或异质性不应过度解读。次要终点通过第 30 周时运动后 LVOT 峰值压差和 pVO2 值较基线的变化、NYHA 心功能分级改善的患者比例以及堪萨斯城心肌病问卷-23（KCCQ-23）临床总结评分（CSS）和肥厚型心肌病症状问卷（HCMSQ）呼吸短促（SoB）领域评分较基线的变化， 评估玛伐凯泰对LVOT 梗阻、 功能能力和健康状况的治疗效果。 第30周时， 接受玛伐凯泰治疗的患者在所有次要终点方面的改善均大于安慰剂组 （参见表 3、表 4、图 5 和图 6）。表 3： 次要终点分析亚组符合主要终点的患者例数 n/患者总例数 N（%）玛伐凯泰安慰剂平均百分比差异（95% CI）安慰剂较优玛伐凯泰较优体重指数，kg/m2基线时 LVEF基线时 NYHA 心功能分级基线时 β 受体阻滞剂的使用情况是否运动试验类型踏车运动平板基线 NT-proBNP，ng/L≤中位值 710 ng/L>中位值 710 ng/L性别女性男性玛伐凯泰 安慰剂第 30 周时运动后 LVOT 峰值压差较基线的变化，mmHg N=123 N=128平均值（SD） -47 (40) -10 (30)治疗差异（95% CI） -35 (-43, -28)p 值 < 0.0001第 30 周时 pVO2 值较基线的变化，mL/kg/min N=123 N=128平均值（SD） 1.4 (3) -0.05 (3)治疗差异（95% CI） 1.4 (0.6,2)p 值 < 0.0006第 30 周时 NYHA 心功能分级改善≥1 个级别的患者 N=123 N=128N，（%） 80 (65%) 40 (31%)治疗差异（95% CI） 34 (22,45)p 值 < 0.0001

图 5： LVOT 峰值压差从基线至第 30 周变化的累积分布

运动后 LVOT 压差变化<阈值的受试者百分比安慰剂玛伐凯泰运动后 LVOT 压差（mmHg）从基线至第 30 周变化的阈值图 6： pVO2 从基线至第 30 周变化的累积分布

表 4： 第 30 周 KCCQ‐23 CSS 和 HCMSQ SoB 域评分较基线的变化

基线，平均值（SD） 第 30 周较基线的变化，平均值（SD）差异，LS 均值（95%CI）和p 值 玛伐凯泰 安慰剂 玛伐凯泰 安慰剂KCCQ-23 CSS† n=9971 (16)n=9771 (19) 14 (14) 4 (14) 9 (5, 13)p < 0.0001KCCQ-23 TSS 71 (17) 69 (22) 12 (15) 5 (16)KCCQ-23 PL 70 (18) 72 (19) 15 (17) 4 (15)HCMSQ SoB‡ n=1085 (3)n=1095 (3) -3 (3) -1 (2) -2 (-2, -1)p < 0.0001† KCCQ-23 CSS 是 KCCQ-23 的总症状评分 （TSS） 和体力活动限制 （PL） 评分的加和。CSS评分范围为 0-100，评分越高表示症状越轻和/或体力活动限制越小。‡ HCMSQ SoB 领域评分用于评价呼吸短促的频率和严重程度。HCMSQ SoB 领域评分范围为 0-18，评分越低表示呼吸短促程度越轻。汇总过程中，未插补基线值和第 30 周较基线变化的缺失数据。使用重复测量的混合模型估计了治疗组间较基线平均变化的差异。第 30 周时，KCCQ-23 CSS 显示玛伐凯泰优于安慰剂。第 30 周时，与安慰剂组相比， 玛伐凯泰组KCCQ-23 CSS 较基线的平均改善幅度更大 （p < 0.0001），早在第 6 周时就观察到了这种趋势（图 7）。安慰剂玛伐凯泰pVO2（mL/kg/min）从基线至第 30 周变化的阈值pVO2 变化>阈值的受试者百分比图 7： KCCQ-23 CSS：随时间推移较基线的平均变化

药理作用玛伐凯泰是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构、 可逆性抑制剂， 能够调节可进入产生动力状态的肌球蛋白头的数量， 从而降低动力产生 （收缩期） 和残留 （舒张期） 横桥形成的概率。 横桥过量形成和肌球蛋白超松弛状态失调是HCM的机制特征。本品可将整体肌球蛋白群转变为节能、但可募集的超松弛状态。HCM 患者中， 本品抑制肌球蛋白可减少动态左心室流出道 （LVOT） 梗阻， 并改善心脏充盈压。毒理研究遗传毒性本品在体外 Ames 试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验、 大鼠体内微核试验中均未见遗传毒性。生殖毒性大鼠经口给予本品剂量达 1.2mg/kg/天，未见对雄性及雌性大鼠交配及生育力的影响， 剂量达1.5mg/kg/天未见对子代存活率及生育力的影响。 最高剂量下，大鼠血浆暴露量（AUC）与人最大推荐剂量（MRHD）下人体暴露量相当。妊娠大鼠于器官发生期经口给予本品 0.3~1.5mg/kg/天， 高剂量下 （1.5mg/kg/天） 可见着床后丢失增加、 平均胎仔体重降低、 胎仔骨化减少及胎仔内脏和骨骼畸形。与 MRHD 人体暴露量相当时，可见内脏畸形（胎仔心脏畸形，包括 1 例全内脏反位） 和骨骼畸形 （主要为胸骨融合） 发生率增加。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验的未见不良反应剂量水平 （NOAEL） 下的血浆暴露量为MRHD 人体暴露量的 0.3 倍。妊娠兔于器官发生期经口给予本品 0.6~2.0mg/kg/天，≥1.2mg/kg/天剂量下可见胎仔内脏和骨骼畸形增加，1.2mg/kg/天剂量下兔血浆暴露量与 MRHD 人体暴露量相当。内脏畸形包括大血管畸形（肺动脉干和/或主动脉弓扩张） ，骨骼畸形包括≥ 1.2mg/kg/天剂量下胸骨融合发生率较高。兔胚胎 -胎仔发育毒性试验NOAEL 下的血浆暴露量是 MRHD 人体暴露量的 0.4 倍。围产期毒性试验中， 大鼠于妊娠第6 天至哺乳期/产后第 20 天经口给予本品0.3~1.5mg/kg/天 ， 未 见 母 体 及 子 代 异 常 。 大 鼠 围 产 期 毒 性 试 验NOAEL 为1.5mg/kg/天，该剂量下大鼠暴露量与 MRHD 人体暴露量相当。致癌性RasH2 转基因小鼠 6 个月（雄性和雌性小鼠剂量分别达 2.0、3.0mg/kg/天）及大鼠 2 年致癌性试验（剂量达 0.6mg/kg/天）中，本品均未见致癌性。以 AUC计，小鼠、大鼠体内暴露量分别约为 MRHD 人体暴露量的 3 倍、0.2 倍。其他大鼠 6 个月及犬 9 个月重复给药毒性试验中 （剂量0.06~10mg/kg/天） ， 可见超声心动图异常、收缩功能降低、心脏扩张、死亡，以及大鼠心脏重量增加，与本品作用机制和主要药理学活性相关。 其他结果包括大鼠心脏骨化生和犬QTc 间期延长。大鼠和犬 NOAEL 下的 AUC 分别为 MRHD 人体暴露量的 0.1、0.3 倍。

密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片及药用铝箔包装；14 粒/板，2 板/盒。

24 个月

JX20240024

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