玛硒洛沙韦片

1核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

玛硒洛沙韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：玛硒洛沙韦片商品名称：济可舒英文名称：Sebaloxavir Marboxil Tablets汉语拼音：Maxiluoshawei Pian

本品活性成份为玛硒洛沙韦。化学名称： [[(12aR)-12-[(11S)-7,8- 二氟 -6,11- 二 氢 二 苯 并 [b,e] 硒杂䓬 -11- 基 ]-3,4,6,8,12,12a-六氢-6,8-二氧代-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧基]甲基碳酸甲酯

分子式：C27H23F2N3O7Se分子量：618.45辅料：微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚山梨酯 80、羟丙甲纤维素（LV）、凝胶二氧化硅、硬脂富马酸钠、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为蓝色圆形薄膜衣片， 一面刻字“S”， 另一面无刻字， 除去包衣后显白色或类白色。2

用于既往健康的成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。

40mg。

在出现流感症状后 48 小时内单次口服本品，推荐剂量为 80mg，可与或不与食物同服。应避免本品与乳制品、钙强化饮料、泻药、抗酸剂或含铁、锌、硒、钙或镁的口服补充剂同时服用。肾功能损害尚未在肾功能损害患者中确立本品的安全性与有效性。肝功能损害无需调整轻度（Child-Pugh A 级）至中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者的用药剂量（参见

）。尚未在重度肝功能损害患者中对本品进行研究。

本品的总体安全性特征基于 1 项Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据（研究 ZX-7101A-202），595 例既往健康的成人单纯性流感患者接受本品治疗。表 1 列出了在本试验汇总分析中， 接受本品治疗的成人受试者中发生率至少为1%的常见不良反应。表 1 一项单纯性流感临床试验中，接受本品治疗的成人受试者中发生率至少为 1%的常见不良反应系统器官分类不良反应本品 40mg（N=298）本品 80mg（N=297）安慰剂（N=300）各类检查中性粒细胞计数降低 2.3% 2.7% 4.0%白细胞计数降低 1.0% 1.0% 1.0%血肌酸磷酸激酶升高 0.7% 1.0% 0.3%尿蛋白检出 0.0% 1.0% 0.0%胃肠系统疾病3腹泻 1.0% 0.3% 0.0%

对本品活性成分或其他任何辅料过敏的患者禁用。

细菌性感染的风险没有证据表明本品对除流感病毒以外其他病原体引起的疾病有效。 严重细菌性感染可能以流感样症状起病， 与流感并存或作为流感并发症出现。 没有证据表明， 本品可防止发生此类并发症。处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染，并在合适时给予治疗。对驾驶和机械操作能力的影响尚未开展对驾驶和机械能力操作影响研究，对其产生的影响未知。其他流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、病毒毒力变化或出现耐药性等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。 在决定是否使用本品前， 应考虑有关流行的流感病毒毒株药敏性的可用信息。

对生育力的影响尚未评估本品对人的生育能力的影响，对生育力的潜在风险未知。动物研究中未观察到本品对生育力有影响（参见

）。妊娠期用药尚无孕妇使用的数据，妊娠期间应避免使用本品。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，玛硒洛沙韦口服给药后硒洛沙韦的暴露量约为推荐人体剂量[80 mg/人]下硒洛沙韦系统暴露量（AUC）的 1.2 倍（大鼠）和1.1 倍（兔）时，未见对胚胎/胎仔的不良影响（参见

）。哺乳期用药尚无哺乳期妇女使用的数据，尚不清楚本品及活性代谢产物是否在人乳中分泌或摄入后全身吸收。哺乳期间应避免使用本品。在 40~1000 mg/kg 剂量范围内， 哺乳期雌鼠乳汁中能检测到玛硒洛沙韦和硒洛沙韦 （参4见

）。

在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

65 岁及以上老年患者中的安全性和有效性尚未确立。

与药物的相互作用玛硒洛沙韦是前药，在体内通过酯酶水解转化为活性成分硒洛沙韦。体外研究中，玛硒洛沙韦及硒洛沙韦对于CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 无诱导作用， 对于CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 的抑制能力较弱或无抑制作用， 对于P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2-K、OCT2、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制能力较弱或无抑制作用。体外转运体研究表明，玛硒洛沙韦和硒洛沙韦是P-gp 的底物。在临床用药剂量下，玛硒洛沙韦和硒洛沙韦血浆暴露量未达到对CYP3A（咪达唑仑作为底物）的直接抑制浓度。伊曲康唑是一种 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可使活性代谢物硒洛沙韦的 Cmax 和 AUC0-inf 分别增加 1.38 倍和 1.59 倍。这些增幅无临床意义。本品与P-gp 抑制剂联合使用时，不需要调整剂量。磷酸奥司他韦是一种用于流感治疗的神经氨酸酶抑制剂，本品与磷酸奥司他韦联合用药后， 未对活性代谢物硒洛沙韦、 奥司他韦以及奥司他韦羧酸盐的药代动力学产生明显影响。与神经氨酸酶抑制剂联合使用时，本品不需要调整剂量。与疫苗的相互作用尚未评价本品与鼻内流感减毒活疫苗（LAIV）同时使用的情况。同时使用抗病毒药物可能会抑制 LAIV 的病毒复制， 从而降低LAIV 疫苗接种的有效性。 尚未评价流感灭活疫苗与本品之间的相互作用。

临床试验中，单次给药剂量最高达 320mg，未出现严重与药物相关的不良事件。5本品用药过量无特殊治疗方法。若出现药物过量，建议监测患者是否出现任何不良反应体征或症状。对于发生不良反应的患者，应给予适当的治疗。

药代动力学口服给药后，通过羧酸酯酶水解转化为活性代谢物硒洛沙韦。玛硒洛沙韦血浆浓度极低或低于定量检测限（< 0.2 ng/mL）。吸收健康成人受试者在空腹状态下单次口服 40mg 本品后，活性代谢产物硒洛沙韦的血浆浓度达峰时间（Tmax）约为服药后 4 小时。尚未确定本品的人体绝对生物利用度。健康成人受试者空腹和餐后接受 80 mg 本品给药的食物影响研究表明，进食状态下硒洛沙韦的 Cmax和 AUC0-inf 分别下降约 43%和 33%。在进食状态下 Tmax 未发生变化。在流感患者的临床研究中，本品与或不与食物同服，没有观察到临床相关的疗效差异。分布在人体物质平衡研究中， 单次口服80mg [14C]标记本品后， 健康受试者中的硒洛沙韦表平均表观分布容积（Vz/F）约为 808 升。代谢体外研究表明本品主要基于羧酸酯酶转化成硒洛沙韦，硒洛沙韦有高代谢稳定性，可以通过 UGT2B7 代谢。在人体质量平衡研究中， 单次口服80mg [14C]标记本品后， 硒洛沙韦占血浆总放射性暴露量的 88.63%；次级代谢产物为硒洛沙韦的葡萄糖醛酸结合产物（M707），占血浆总放射性暴露量的 9.04%。排泄本品及其代谢产物硒洛沙韦在人体主要通过粪便排泄。在人体质量平衡研究中，单次口服 80mg [14C]标记的本品后，粪便中活性代谢产物硒洛沙韦是最主要放射性成分，占给药量的 84.49%，原形药占给药量的 3.99%。尿液中的主要代谢产物是硒洛沙韦的葡萄糖醛酸结合物，占给药量的 4.22%，原型药仅占给药量的 0.01%。血浆总放射性消除较慢，平均消除半衰期约为 82.5 小时。特殊人群药代动力学体重：群体药代动力学分析表明，体重为活性代谢物硒洛沙韦中央室表观分布容积6（V1/F） 的显著协变量， 但对当前推荐剂量下的疗效和安全性事件无显著影响， 体重对暴露的影响无明显临床意义，无需根据体重进行剂量调整。性别： 群体药代动力学分析表明， 性别为活性代谢物硒洛沙韦中央室表观清除率 （CL/F）的显著协变量， 但对当前推荐剂量下的疗效和安全性事件无显著影响， 性别对暴露的影响无明显临床意义，无需根据性别进行剂量调整。年龄：一项利用 18-64 岁受试者临床试验中的血浆中活性代谢产物硒洛沙韦浓度进行的群体药代动力学分析表明，对于硒洛沙韦药代动力学，年龄不是具有临床意义的协变量。肾功能损害患者：本品已完成的临床研究中未纳入肾功能损害患者，肾功能损害对活性代谢物硒洛沙韦药代动力学特征的影响未知。肾脏非玛硒洛沙韦及硒洛沙韦的主要消除器官，推测肾功能损害对暴露无明显临床意义。肝功能损害患者：中度肝功能不全受试者中活性代谢物硒洛沙韦的 Cmax 降低约 16%，AUC0-inf 降低约 38%。基于群体药代动力学分析结果，肝功能损害对暴露的影响无明显临床意义。因此轻度或中度肝功能损害患者无需进行剂量调整。遗传药理学未进行相关研究。

在一项操作无缝适应性设计的Ⅱ/Ⅲ期临床试验 （ZX-7101A-202） 共纳入866 例受试者，评价本品用于治疗无流感相关并发症高风险因素的单纯性流感成年患者的有效性及安全性。III 期阶段在 2022-2023 年北半球流感季节，共有 689 名中国患者被随机分配并接受治疗。基于患者的体重（<80kg，≥80kg）、基线流感症状总分（<12 分或≥12 分）两个因素分层后， 分别按1:1:1 的比例随机接受本品 40mg 剂量、80mg 剂量或安慰剂治疗。 主要有效性终点为所有流感症状 （鼻塞、 咽痛、 咳嗽、 肌肉或关节痛、 乏力、 头痛、 发热或恶寒/发汗）缓解的时间。本研究中的主要流感病毒株为甲型流感病毒（99.4%），其次为乙型流感病毒(0.3%) 。其中甲型流感病毒 H1N1 亚型占 52.8%，H3N2 亚型占 45.5%。观察到本品单次口服给药对比安慰剂的主要终点具有统计学意义的改善，所有流感症状缓解时间见表2。

7表 2 甲/乙流感患者总人群所有流感症状缓解的时间

40 mg(95% CI)N=22280 mg(95% CI)N=213安慰剂(95% CI)N=218流感症状缓解时间（中位值[小时]）50.8(41.1, 56.1)39.4(35.8, 49.1)62.9(56.3, 71.7)Log-rank 检验 P 值 0.007 <0.001 -

• 发热缓解时间在本品给药后，与安慰剂组相比，治疗组的发热缓解时间更快。本品 40 mg 组为 22.7小时（95% CI：20.2，24.7），80 mg 组为 22.2 小时（95% CI：19.8，25.7），安慰剂组为32.6 小时（95% CI：26.9，36.3）。• 流感病毒转阴时间接受本品治疗的患者显示出流感病毒转阴时间缩短。本品40 mg 组、80 mg 组和安慰剂组流感病毒 RNA 中位转阴时间分别为 42.8 小时（95% CI：38.9，44.5）、41.2 小时（95%CI：38.2，43.2）和 90.8 小时（95% CI：87.3，94.9）。

药理作用作用机制玛硒洛沙韦是前药，在体内通过酯酶水解转化为活性成分硒洛沙韦，硒洛沙韦抑制聚合酶酸性 （PA） 蛋白的帽依赖性核酸内切酶活性， 从而抑制流感病毒复制。帽依赖性核酸内切酶是病毒基因转录所需的 RNA 聚合酶复合物中的一种流感病毒特异性酶。在体外酶活性测试中，硒洛沙韦对流感病毒帽依赖性核酸内切酶的半数抑制浓度（IC50）为 21.7 nM。抗病毒活性在 MDCK 细胞空斑减少试验中，硒洛沙韦对试验测试的 14 株流感病毒株（包括甲型和乙型病毒株） 均具有活性抑制作用， 对甲型流感病毒株的半数有效浓度 （EC50）在0.30 nM-1.6 nM 之间 （n=10, 中位值 0.95 nM)，对乙型流感病毒株的 EC50 值在 8.3 nM-42 nM 之间（n=4, 中位值 13 nM)。耐药性硒洛沙韦体外耐药筛选研究显示耐药病毒株的聚合酶酸性蛋白 （PA）38 位氨基酸由异亮氨酸（I）突变为苏氨酸（T），即 I38T 氨基酸突变。I38T 氨基酸置换导致流感病毒对硒8洛沙韦的敏感性降低， 在成人临床试验中药物治疗出现的与耐药相关的氨基酸置换与体外耐药筛选结果一致，均为 I38T 氨基酸置换，发生率为 1.7%（6/359）。交叉耐药性应用病毒细胞病变效应法 （CPE） 测试硒洛沙韦对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦耐药流感病毒株的体外抑制活性， 结果表明硒洛沙韦与奥司他韦无交叉耐药性。 流感病毒可能同时携带与硒洛沙韦敏感性下降相关的 PA 氨基酸突变和与神经氨酸酶抑制剂耐药性相关的突变。表型交叉耐药性评价的临床相关性尚未确立。毒理研究遗传毒性玛硒洛沙韦及其活性代谢产物硒洛沙韦的 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雄鼠于交配前 4 周至解剖、雌鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予玛硒洛沙韦 10、100、1000 mg/kg/天，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。最高剂量下硒洛沙韦的系统暴露量（AUC）约为人推荐剂量（RHD）80mg 暴露量 AUC0-24h 的 0.4-0.8 倍。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至第 17 天经口给予玛硒洛沙韦 10、100 或 1000 mg/kg/天[高剂量下硒洛沙韦系统暴露量 （AUC） 约为RHD 下暴露量的 1.2 倍]，未见对胚胎/胎仔的不良影响。兔自妊娠第 6 天至第 19 天经口给予玛硒洛沙韦 40、200 或1000 mg/kg/天，≤200 mg/kg [此剂量下硒洛沙韦系统暴露量（AUC）约为 RHD 下暴露量的1.1 倍]剂量下未见对胚胎/胎仔的不良影响；1000 mg/kg 剂量下可见亲代毒性和胚胎-胎仔发育毒性，亲代毒性主要表现为体重增重及摄食量降低、胎盘及子宫重量降低，胚胎-胎仔发育毒性主要表现为有死胎孕兔百分率升高、活胎数及妊娠率降低。在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予玛硒洛沙韦 40、200、1000 mg/kg/天[高剂量下硒洛沙韦系统暴露量（AUC）约为 RHD 下暴露量的 1.7 倍]，未见对母体和子代的不良影响。给药组亲代雌鼠产后/哺乳期第 14 天给药 2h 后采集的乳汁中可检测到玛硒洛沙韦和硒洛沙韦，其中硒洛沙韦的浓度约为同时间点母体血药浓度的2.9~4.1 倍。致癌性尚未开展玛硒洛沙韦的致癌性研究。9

密封，不超过 25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、药用铝箔。1 片/板，1 板/盒。

18 个月

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