玛舒拉沙韦片

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玛舒拉沙韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：玛舒拉沙韦片英文名称：Suraxavir Marboxil Tablets汉语拼音：Mashulashawei Pian

本品活性成份为玛舒拉沙韦化学名称：（（（R）-12′-（（S）-7，8-二氟-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂䓬-11-基）-6′，8′-二氧代-6′，8′，12′，12a′-四氢-1′H，4′H-螺[环丙烷-1，3′-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪]-7′-基）氧基）甲基碳酸甲酯

分子式：C29H25F2N3O7S分子量：597.59辅料：共聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠和薄膜包衣预混剂（含乳糖） 。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。第 2 页/共 16 页

适用于既往健康的 12 岁及以上青少年和成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。

20mg

在症状出现后 48 小时内单次服用本品，可与或不与食物同服（参见

） 。体重≥40kg 的患者，单次口服 40mg。应避免本品与乳制品、 钙强化饮料、 含高价阳离子的泻药、 抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。特殊人群用药肾功能损害尚未在肾功能损害患者中开展临床试验。 根据健康受试者物质平衡研究， 轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，重度肾功能损害患者慎用本品。肝功能损害轻度（Child-Pugh A 级）肝功能不全患者无需调整剂量；中度肝功能不全（Child-Pugh B级） 患者慎用本品； 尚未在重度肝功能损害患者中开展临床试验，重度肝功能损害患者不推荐使用本品。 （参见

）

本品的总体安全性特征基于 1 项 II 期和 1 项 III 期临床试验（研究 GP681-202002 和 GP681-202201）中 540 例接受本品治疗的单纯性流感患者的数据，其中青少年和成人受试者（≥12 岁）519 例（96%）。表 1 列出了在 2 项临床试验汇总分析中， 接受本品治疗的受试者中发生率至少为 1%的常见不良反应。表 1 两项单纯性流感临床试验中，接受本品治疗的受试者中发生率至少为 1%的常见不良反应系统器官分类不良反应 本品（N=540） 安慰剂（N=264）各类检查中性粒细胞计数降低 11% 9%白细胞计数降低 6% 6%胃肠系统疾病第 3 页/共 16 页腹泻 6% 5%恶心 2% 1%呕吐 1% 1%心脏器官疾病窦性心律失常 4% 2%窦性心动过缓 4% 3%代谢及营养类疾病高甘油三酯血症 3% 2%

本品禁用于已知对本品或任何辅料过敏的患者。

过敏反应如果发生或疑似发生类似过敏的反应或症状， 应给予适当的治疗。 本品禁用于已知对本品发生过敏反应的患者（参见

） 。细菌性感染的风险没有证据表明本品对除流感病毒以外其他病原体引起的疾病有效。 严重细菌性感染可能以流感样症状起病， 与流感并存或作为流感并发症出现。 没有证据表明， 本品可防止发生此类并发症。 处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染， 并在合适时给予治疗。对驾驶和机械操作能力的影响尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。体重≥80kg 人群III 期研究中纳入了 79 例体重≥80kg 的受试者，其中 50 例使用了 40mg 本品治疗，症状缓解的中位时间为 36.43 小时（95%CI：29.90，41.07），与总人群中观察到的结果具有可比性。 该人群中报告的不良事件与总人群中报告的不良事件相似。 但群体药代动力学分析表明体重是一个显著协变量， 随着体重增加， 舒拉沙韦暴露量有下降趋势。其他流感病毒会随着时间发生变化， 诸如病毒类型或亚型、 出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。 在决定是否使用本品时， 应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。第 4 页/共 16 页

生育力在非临床的动物研究中未观察到本品对生育力有影响（参见

） 。妊娠期用药尚未在妊娠女性中进行临床研究。 本品对妊娠女性的潜在风险尚未可知。 处于妊娠期内或计划妊娠的女性应避免使用本品。在胚胎-胎仔发育影响研究中，玛舒拉沙韦口服给药的暴露量约为推荐人体剂量 [40mg/人]下舒拉沙韦全身暴露量的 17.5 倍（大鼠）和 2.2~2.8 倍（家兔）时，大鼠或家兔中未见对胚胎/胎仔的不良影响（参见

） 。哺乳期用药尚不清楚本品及其活性代谢物舒拉沙韦是否会分泌至人乳汁中。 在大鼠围产期研究进行 20-500mg/kg 用药时，本品或其代谢物会分泌至哺乳期大鼠乳汁中。本品治疗时应避免母乳喂养（参见

） 。

本品临床试验中 56 例青少年 （12~17 岁） 单纯性流感患者使用本品40mg 后，流感症状缓解时间中位值为 36.7h（总人群为 41.95h） ， 不良反应的发生率为35.71%（总人群为 28.35%） ， 与总人群中观察到的结果数据具有可比性。 用法用量参见

。本品用于 11 岁及以下儿童人群的安全有效性尚未充分确立。

目前尚无＞65 岁以上的老年流感患者使用本品的数据。

其他药物对本品的影响CYP3A4 酶参与了本品代谢过程。本品与诱导 CYP3A4 酶的药物合用可能会降低活性代谢产物舒拉沙韦的血浆浓度。 未考察CYP3A4 酶诱导剂对本品的影响， 如发生联用， 可能导致本品有效性降低。本品与抑制 CYP3A4 酶的药物合用可能会升高活性代谢产物舒拉沙韦的血浆浓度，与强效、中效 CYP3A4 酶抑制剂联用时应剂量减半。第 5 页/共 16 页与强效 CYP3A4 酶抑制剂伊曲康唑联用本品开展了与强效 CYP3A4 酶抑制剂伊曲康唑的药物相互作用研究。与玛舒拉沙韦片 20mg 单独给药相比，多次口服伊曲康唑胶囊 200mg 和玛舒拉沙韦片 20mg 后，活性代谢产物舒拉沙韦的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约 38%、115%、155%，半衰期 t1/2 延长，Tmax 中位值相近。表 2 与强效 CYP3A4 酶抑制剂伊曲康唑联用药代参数参数 玛舒拉沙韦片20mg（N=12）伊曲康唑胶囊0.2g+玛舒拉沙韦片20mg（N=12）Cmax（ng/mL） 19.2796（58.48%） 23.5198（34.29%）AUC0-t（hng/mL） 1040.120（39.44%） 2151.494（28.88%）AUC0-∞（hng/mL） 1122.891（38.25%） 2844.723（21.95%）t1/2（h） 65.805（18.31%） 107.873（10.61%）Tmax（h） 4.0（2，6） 4.5（3，6）表中数据为算数均值 （%CV） ， 其中Tmax 为中位数 （范围） 。 后文表格相同。与中效 CYP3A4 酶抑制剂（如氟康唑、维拉帕米）联用本品开展了中效 CYP3A4 酶抑制剂 （如氟康唑、 维拉帕米）的药物相互作用定量药理学研究。与基于生理药代动力学（PBPK）模型模拟结果，与玛舒拉沙韦片 20mg 单独给药相比，多次口服氟康唑 200mg 与玛舒拉沙韦片 20mg 后， 活性代谢产物舒拉沙韦的 Cmax、AUC 分别升高约 51%、182%；多次口服维拉帕米80mg 与玛舒拉沙韦片 20mg 后，活性代谢产物舒拉沙韦的 Cmax、AUC 分别升高约 65%、135%。与弱效 CYP3A4 酶抑制剂（如西咪替丁、氟伏沙明）联用本品开展了与弱效 CYP3A4 酶抑制剂 （如西咪替丁、 氟伏沙明）的药物相互作用定量药理学研究。基于生理药代动力学（PBPK）模型模拟结果，与玛舒拉沙韦片 20mg 单独给药相比，多次口服西咪替丁 400mg 与玛舒拉沙韦片 20mg 后，活性代谢产物舒拉沙韦的 Cmax、AUC 分别升高约 3%、4%；多次口服氟伏沙明50mg 与玛舒拉沙韦片 20mg 后，活性代谢产物舒拉沙韦的 Cmax、AUC 分别升高约 7%、5%。本品对其他药物的影响体外研究显示， 在临床相关浓度水平下， 本品对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 等无显著的抑制作用，对外排转运蛋第 6 页/共 16 页白 P-gp 和 BCRP 无显著的抑制作用，对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 等无显著的诱导作用。体外研究显示， 在临床相关浓度水平下， 本品原形药玛舒拉沙韦对OATP1B1和 OATP1B3 的转运活性具有抑制作用，活性代谢产物舒拉沙韦对转运体的抑制效力较弱， 预期在体内对OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或 MATE2K 等无显著抑制作用。 考虑到玛舒拉沙韦在体内迅速转化为舒拉沙韦，预期本品对上述转运体无显著抑制作用， 与对应转运体底物药物发生显著相互作用的可能性较小。与 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 和 BCRP 指针底物（瑞舒伐他汀）联用本品开展了与 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 和 BCRP 指针底物（瑞舒伐他汀）的药物相互作用研究。与瑞舒伐他汀钙片 10mg 单独给药相比，单次口服瑞舒伐他汀钙片 10mg 和玛舒拉沙韦片 40mg 后，瑞舒伐他汀的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约 25%、22%、20%。Tmax、半衰期 t1/2 相近。表 3 与瑞舒伐他汀联用药代参数参数 瑞舒伐他汀钙片10mg（N=12）瑞舒伐他汀钙片10mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=10）Cmax（ng/mL） 11.1735（52.88%） 8.4462（43.56%）AUC0-t（hng/mL） 110.475（47.42%） 89.524（43.71%）AUC0-∞（hng/mL） 114.127（47.31%） 93.808（41.98%）t1/2（h） 19.729（40.59%） 22.734（58.78%）Tmax（h） 4.0（2，5） 4.0（2，5）与 P-gp 指针底物（地高辛）联用本品开展了与 P-gp 指针底物（地高辛）的药物相互作用研究。与地高辛片0.25mg 单独给药相比，单次口服地高辛片 0.25mg 和玛舒拉沙韦片 40mg 后，地高辛的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约 19%、11%、7%。Tmax、半衰期 t1/2 相近。表 4 与地高辛联用药代参数参数 地高辛片0.25mg（N=12）地高辛片0.25mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=11）Cmax（pg/mL） 2067.5438（35.54%） 1629.7354（20.84%）AUC0-t（hpg/mL） 15503.372（16.39%） 13823.064（18.56%）AUC0-∞（hpg/mL） 19212.295（13.50%） 17042.927（15.53%）t1/2（h） 36.988（11.36%） 33.364（20.14%）第 7 页/共 16 页Tmax（h） 1.0（0.5，1.5） 1.0（0.5，3）与临床用药（奥司他韦）联用本品开展了与磷酸奥司他韦胶囊的药物相互作用研究。与玛舒拉沙韦片 20mg 单独给药相比，多次口服磷酸奥司他韦胶囊 75mg 和玛舒拉沙韦片 40mg 后，活性代谢产物舒拉沙韦的 Cmax 几何均值降低约 1%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约 0.2%、1%，Tmax、半衰期 t1/2 相近。表 5 与奥司他韦联用舒拉沙韦药代参数参数 玛舒拉沙韦片40mg（N=18）磷酸奥司他韦胶囊75mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=18）Cmax（ng/mL） 35.3663（55.64%） 33.1476（35.70%）AUC0-t（hng/mL） 1791.321（26.09%） 1791.910（24.37%）AUC0-∞（hng/mL） 1916.735（25.31%） 1945.072（23.50%）t1/2（h） 60.042（18.62%） 68.416（23.26%）Tmax（h） 4.5（2，6） 5.0（3，6）与磷酸奥司他韦胶囊 75mg 单独给药相比， 单次口服磷酸奥司他韦胶囊 75mg和玛舒拉沙韦片 40mg 后，奥司他韦的 Cmax 几何均值降低约 9%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约 11%、12%，Tmax、半衰期 t1/2 相近。多次口服磷酸奥司他韦胶囊 75mg 和玛舒拉沙韦片 40mg 后，奥司他韦的 Cmax 几何均值降低约 6%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约 9%、9%，Tmax、半衰期 t1/2 相近。表 6 与玛舒拉沙韦联用奥司他韦药代参数参数（单次给药）磷酸奥司他韦胶囊75mg（N=18）磷酸奥司他韦胶囊75mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=18）Cmax（ng/mL） 82.5253（50.19%） 75.8114（47.31%）AUC0-t（hng/mL） 149.199（21.76%） 165.081（21.78%）AUC0-∞（hng/mL） 151.097（21.61%） 168.363（21.57%）t1/2（h） 1.698（25.84%） 1.977（29.44%）Tmax（h） 0.5（0.5，2） 0.5（0.5，4）参数（多次给药）磷酸奥司他韦胶囊75mg（N=18）磷酸奥司他韦胶囊75mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=18）Cmax,ss（ng/mL） 101.9203（45.41%） 97.2584（53.24%）AUC0-t,ss（hng/mL） 180.428（22.08%） 195.522（22.57%）AUC0-∞,ss（hng/mL） 185.950（21.79%） 203.198（22.27%）t1/2,ss（h） 2.790（20.19%） 2.852（29.35%）Tmax,ss（h） 0.5（0.5，2） 0.5（0.5，2）与磷酸奥司他韦胶囊 75mg 单独给药相比， 单次口服磷酸奥司他韦胶囊 75mg第 8 页/共 16 页和玛舒拉沙韦片 40mg 后，奥司他韦羧酸的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约 6%、8%、3%，Tmax、半衰期 t1/2 相近。多次口服磷酸奥司他韦胶囊 75mg和玛舒拉沙韦片 40mg 后，奥司他韦羧酸的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约 2%、1%、2%，Tmax、半衰期 t1/2 相近。表 7 与玛舒拉沙韦联用奥司他韦羧酸药代参数参数（单次给药）磷酸奥司他韦胶囊75mg（N=18）磷酸奥司他韦胶囊75mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=18）Cmax（ng/mL） 308.7983（25.13%） 290.1682（24.64%）AUC0-t（hng/mL） 2430.495（21.30%） 2228.084（20.07%）AUC0-∞（hng/mL） 3277.284（5.53%） 2968.949（6.73%）t1/2（h） 3.719（18.81%） 3.472（9.73%）Tmax（h） 4.5（2，6） 5（3，8）参数（多次给药）磷酸奥司他韦胶囊75mg（N=18）磷酸奥司他韦胶囊75mg+玛舒拉沙韦片40mg（N=18）Cmax,ss（ng/mL） 477.6106（17.22%） 464.6991（17.22%）AUC0-t,ss（hng/mL） 4071.260（14.04%） 4023.999（16.37%）AUC0-∞,ss（hng/mL） 4312.859（NA） 4197.987（14.26%）t1/2,ss（h） 4.349（NA） 4.313（0.44%）Tmax,ss（h） 3.0（2，5） 3.5（2，6）

临床经验在临床试验中， 没有发现提示药物依赖、 药物滥用以及有关药物过量使用的报告。 由于暂无与不良事件相关的过量用药病例， 暂不探讨玛舒拉沙韦的药物依赖性、药物滥用和过量使用的情况。管理无已知的本品特效解毒剂。 若发生用药过量事件， 应基于患者的体征和症状启动标准支持性医疗护理。由于血清蛋白结合率较高，透析不可能大量去除舒拉沙韦。

药代动力学已在中国健康受试者中开展了玛舒拉沙韦片的药代动力学研究。吸收健康受试者空腹单次口服玛舒拉沙韦片 20~80mg， 原形药物玛舒拉沙韦的血第 9 页/共 16 页浆浓度低于定量下限。 主要活性代谢产物舒拉沙韦在血浆中较快出现，Tmax 中位值约为 3.0~4.5h。尚未确定本品的绝对生物利用度。活性代谢产物舒拉沙韦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）随着剂量的增加而增加，药代动力学（PK）特征未呈剂量线性关系。表 8 健康受试者口服玛舒拉沙韦片舒拉沙韦药代参数给药剂量 20mg 40mg 60mg 80mgPK 参数（算数均值（CV%））Cmax（ng/mL） 23.63（29.34%） 68.87（31.64%） 84.52（52.65%） 109.99（28.05%）C24h（ng/mL） 13.48（29.35%） 39.92（22.65%） 40.83（42.44%） 53.00（27.75%）C72h（ng/mL） 7.49（24.53%） 16.06（27.12%） 25.57（38.13%） 23.51（22.29%）AUC0-t（ng•h/mL） 1509.63（21.84%） 3595.47（21.17%）4384.83（38.55%）5067.38（19.31%）AUC0-∞（ng•h/mL） 1639.63（22.09%） 3867.57（20.83%）4572.37（37.78%）5290.55（19.59%）Tmax（h） 4.5（4，8） 4.5（3，6） 3.0（2，8） 3.0（2，5）t1/2（h） 75.90（16.99%） 74.51（34.53%） 59.82（14.12%） 58.09（18.54%）CL/F（L/h） 12.73（23.04%） 10.68（17.81%） 15.67（54.93%） 15.67（20.79%）Vz/F（L） 1389.05（27.99%） 1149.24（41.57%）1370.77（56.31%）1298.79（20.59%）Tmax：中位值（最小值~最大值）。食物影响与空腹状态相比，玛舒拉沙韦片 40mg 与高脂高热餐同服后，活性代谢产物舒拉沙韦的 Tmax 中位值稍延长（3.5h vs 5.0h） ，半衰期t1/2 无显著差异（62.235hvs 59.250h），Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别降低约 21%、16%、17%。食物对本品的吸收速度和程度有一定的影响，可能不具有临床意义的影响。分布健康受试者空腹单次口服玛舒拉沙韦片 20~80mg 后，活性代谢产物舒拉沙韦的表观分布容积 VZ/F 算数均值约为 1149~1389L。 体外研究显示， 活性代谢产物舒拉沙韦的血清蛋白（主要为白蛋白）结合率为 95.1%~97.3%。空腹单次口服[14C]玛舒拉沙韦混悬液 40mg（约 100µCi）后，全血和血浆中总放射性物质浓度比约为 0.93~1.43。代谢健康受试者空腹单次口服玛舒拉沙韦后， 原形药物玛舒拉沙韦快速水解代谢。单次口服[14C]玛舒拉沙韦混悬液 40mg（约 100µCi）后，血浆中总放射性物质和第 10 页/共 16 页主要活性代谢产物舒拉沙韦的中位 Tmax 均为 5.5h。体外研究显示， 原形药物主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶在肝脏中转化为活性代谢产物舒拉沙韦，其次是羧酸酯酶 2。舒拉沙韦主要通过 CYP3A4 酶代谢。在人体内共鉴定了 8 个代谢产物。血浆中主要放射性物质为 O-去烷基化代谢产物（舒拉沙韦） ，约占血浆总放射性物质的80.4%，其他代谢产物有舒拉沙韦进一步形成单氧化物和葡萄糖醛酸结合物 （O-去烷基化并单氧化代谢产物、O-去烷基化后的葡萄糖醛酸结合物） ，约占血浆总放射性物质的19.6%。尿液中总放射性物质主要为 O-去烷基化并单氧化代谢产物、O-去烷基化后的葡萄糖醛酸结合物， 粪便中总放射性物质主要为原形药物、O-去烷基化代谢产物、O-去烷基化并单氧化代谢产物、O-去烷基化后的葡萄糖醛酸结合物。排泄健康受试者空腹单次口服[14C]玛舒拉沙韦混悬液 40mg（约 100µCi）后，0-336h 时间段内粪便和尿液的放射性物质总回收率约为 90.1%。总放射性物质主要经粪便排出，约占给药量的 84.1%，部分经尿液排出，约占给药量的 6.0%。健康受试者空腹单次口服玛舒拉沙韦片 20~80mg， 主要活性代谢产物舒拉沙韦的半衰期 t1/2 为 58.1h~75.9h，表观清除率 CL/F 约为 10.7~15.67L/h。特殊人群体重基于 II 期临床研究数据的相关性分析显示，活性代谢产物舒拉沙韦的血浆药物浓度随受试者体重增加而降低。 “体重与C24”的相关性进行分析结果显示，与成人相比， 体重≥80kg 成人的活性代谢产物舒拉沙韦 C24 降低约 30%， 体重≥40kg 儿童及青少年的活性代谢产物舒拉沙韦 C24 升高约 2%，体重 20-40kg 儿童及青少年的活性代谢产物舒拉沙韦 C24 升高约 51%。群体药代动力学（PopPK）分析显示，体重是影响本品 PK 特征的显著协变量。PopPK 模拟结果显示，对于体重 20-40kg 的 5-11 岁儿童，在单次口服 40mg剂量下， 药物暴露量 （C24、C120、AUC24h、AUC120h、Cmax） 较成人升高约2 倍。性别尚未开展临床研究考察性别对本品 PK 特征的影响。PopPK 分析显示， 性别不是影响本品 PK 特征的显著协变量。第 11 页/共 16 页种族本品仅在中国人群中开展相关临床研究， 尚无除中国人群以外的其他人群的药物暴露数据。年龄PopPK 分析显示，年龄不是影响本品 PK 特征的显著协变量。儿科人群尚未考察本品在 5 岁以下儿童人群中的 PK 特征。对于 5~18 岁儿童和青少年人群， 本品的PK 特征主要与体重相关 （详见“体重”）。老年人群尚未考察本品在 65 岁以上老年人群中的 PK 特征。肾功能不全尚未在肾功能不全受试者中开展临床研究。健康受试者物质平衡研究显示，本品部分经尿液排出， 约占给药量的6.0%， 预计肾功能不全对本品的PK 特征影响较小。肝功能不全一项单剂量、 开放性的临床研究评估了轻、 中度肝功能不全受试者单次口服玛舒拉沙韦片 40mg 后主要活性代谢产物舒拉沙韦的 PK 特征。与肝功能正常受试者相比， 轻度肝功能不全 （Child-Pugh 分级为 A 级） 受试者血浆舒拉沙韦的 Cmax 几何均值升高约 1.5%，AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别降低约 13.0%、12.9%。与肝功能正常受试者相比， 中度肝功能不全 （Child-Pugh 分级为 B 级） 受试者血浆舒拉沙韦的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值分别升高约 103.63%、55.23%、57.26%。中度肝功能不全患者慎用本品，必要时应考虑适当降低本品给药剂量。表 9 肝功能不全受试者单次口服玛舒拉沙韦片药代参数参数 肝功能正常受试者（N=8）轻度肝功能不全受试者（N=8）中度肝功能不全受试者（N=8）Cmax（ng/mL） 35.80（29.79%） 37.49（38.06%） 75.09（42.06%）AUC0-t（hng/mL） 2071.53（22.67%） 1967.51（29.01%） 3468.57（25.45%）AUC0-∞（hng/mL） 2269.52（19.56%） 2125.56（27.22%） 3801.47（24.23%）t1/2（h） 72.36（30.96%） 75.80（29.25%） 77.54（19.91%）第 12 页/共 16 页Tmax（h） 4.00（3.00，5.00） 2.99（2.00，4.00） 3.00（2.00，3.00）尚未在重度肝功能不全受试者中开展临床研究。 重度肝功能不全患者不推荐使用本品。遗传药理学尚未开展相关研究。

在 1 项 II 期和 1 项 III 期临床试验 （研究GP681-202002 和 GP681-202201），共纳入 804 例受试者，其中青少年和成人（≥12 岁）774 例，占 96%。评价了本品用于治疗无流感相关并发症高风险因素的单纯性流感患者的有效性。研究 GP681-202201研究 GP681-202201 是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照 III 期临床研究， 本研究旨在无并发症的急性流行性感冒患者中评价本品口服单剂量给药对比安慰剂的有效性和安全性。 在2022-2023 年北半球流感季节， 共有588 名中国患者被随机分配并接受治疗。基于患者的年龄（<18 周岁或≥18 周岁） 、基线流感症状总分（≤11 分或≥12 分）两个因素分层后，分别按 2:1 的比例随机接受本品 40mg 剂量或安慰剂治疗。本研究中的主要流感病毒株为甲型流感病毒 H3N2亚型（60.15%） ，其次为甲型H1N1 亚型（39.47%）和乙型流感（0.38%） 。主要有效性终点为至症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节酸痛及疲劳）缓解时间。至症状缓解时间（见表 10）表 10 甲/乙流感患者总人群至流感症状缓解时间（本品与安慰剂比较）至流感症状缓解时间（中位值[小时]）本品 40 mg（95% CI）N=352安慰剂（95% CI）N=175本品 40mg 和安慰剂之间的差值（差值的 95%CI）Wilcoxon 检验 P 值41.95 (38.720,45.050)63.00 (52.100,67.770) -20.297 (-26.760, -11.600) 0.002次要终点包括退热和至病毒清除转阴时间等。退热本品治疗组的退热中位时间为 19.67 小时（95% CI：18.250，20.670） ，安慰剂组为 28.27 小时（95% CI：22.450，34.170）。第 13 页/共 16 页抗病毒活性本品 40mg 组至病毒清除的中位时间 （通过培养法测定） 为22.00 小时 （95%CI：21.75, 22.43） ，安慰剂组为46.9 小时（95% CI：40.77, 53.08），P＜0.001。各时间点病毒 RNA 载量(经 RT-PCR 检测)与基线比较的变化值，本品 40mg 服药后第 2 天、第 3 天和第 5 天试验组下降幅度均大于安慰剂组。

作用机制玛舒拉沙韦是一种前药， 通过水解转化为活性代谢产物舒拉沙韦， 发挥抗流感病毒活性。舒拉沙韦抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因转录所需 RNA 聚合酶复合物中的一种流感病毒特异性酶） 的核酸内切酶活性， 从而抑制流感病毒复制。抗病毒活性舒拉沙韦对多种实验室流感病毒株，包括甲型（ H1N1、H3N2） 、乙型流感（B/Lee/40） 、 禽流感病毒 （H5N1、H5N6、H6N1、H7N4、H7N9、H9N2、H10N8）具有抗病毒活性，EC50 为 0.22~16.82nM。在 MDCK 细胞病毒空斑减少试验中， 舒拉沙韦对中国临床分离的甲型H1N1、甲型 H3N2 和乙型流感病毒的 EC50 范围分别为 0.36~3.33nM、0.29~0.32nM 和3.04~3.14nM。细胞培养物中的抗病毒活性与人体临床治疗反应之间的相关性尚未确定。耐药性细胞培养：使用流感病毒 A/WSN/33（H1N1）感染 MDCK 细胞后筛选舒拉沙韦耐药株， 筛选到第7 代时， 耐药筛选病毒株扩增失败。 对耐药筛选病毒株和野生病毒株 PA 基因进行测序比对，显示耐药筛选病毒株无靶基因突变。根据文献已知耐药突变为病毒 RNA 聚合酶复合物的 PA 蛋白中可能发生氨基酸置换I38T（PA I38T） ；在对PA I38T 突变的 A/PR/8/34 (H1N1)耐药毒株的研究中，突变毒株对舒拉沙韦的敏感性相比野生型毒株降低了约 42 倍，说明 PA I38T 是舒拉沙韦可能的耐药突变位点。临床试验： 在临床试验中， 发现了细胞培养中对舒拉沙韦敏感性下降的给药后相关位点发生氨基酸置换的甲型和乙型流感病毒株（表 11） 。在2 项临床试验第 14 页/共 16 页中，甲型/H1N1、甲型/H3N2 和乙型流感病毒感染中发生与舒拉沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸突变的总发生率分别为 0.72%（1/138）、0.94%（2/213）和0%（0/128）。表 11 与舒拉沙韦敏感性下降相关的 PA 氨基酸置换流感类型/亚型 甲型/H1N1 甲型/H3N2 乙型氨基酸置换（发生置换例数/总例数）I38T（1/138） I38T（2/213） 无（0/128）交叉耐药性：由于病毒蛋白靶点不同，预计舒拉沙韦与神经氨酸酶（ NA）抑制剂、M2 质子泵抑制剂（金刚烷胺类）或聚合酶PB2 亚基抑制剂不存在交叉耐药性。研究结果也表明舒拉沙韦对 NA 抑制剂奥司他韦耐药的 A/Weiss/43(H1N1)流感病毒株和聚合酶 PB2 亚基抑制剂 VX-787 耐药 A/PR/8/34 (H1N1) 流感病毒株仍具有强效抗病毒活性。表型交叉耐药性评价的临床相关性尚未确立。毒理研究遗传毒性玛舒拉沙韦及其活性代谢产物舒拉沙韦的 Ames 试验结果为阳性， 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验结果为阴性。玛舒拉沙韦的小鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中， 雌性大鼠自交配前2 周至妊娠第 6 天、雄性大鼠自交配前 2 周至交配期间 （最多2 周） 经口给予玛舒拉沙韦 50、150 和500 mg/kg /天，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。最高剂量下舒拉沙韦的系统暴露量（AUC）约为人推荐剂量（RHD）40mg 暴露量 AUC0-24h 的3.5~5.3 倍。在胚胎-胎仔发育毒性试验中， 大鼠自妊娠第6 天至第 15 天经口给予玛舒拉沙韦 50、150 或 500mg/kg/天[高剂量下舒拉沙韦系统暴露量（AUC）约为 RHD下暴露量的 17.5 倍]， 兔自妊娠第6 天至第 19 天经口给予玛舒拉沙韦 30、100 或300 mg/kg/天[高剂量下舒拉沙韦系统暴露量 （AUC） 约为RHD 下暴露量的 2.2~2.8倍]，未见对胚胎/胎仔的不良影响。在围产期毒性试验中， 大鼠自妊娠第6 天至产后/哺乳期第 20 天经口给予玛舒拉沙韦 20、100 或 500 mg/kg/天[高剂量下母体舒拉沙韦系统暴露量（AUC）约为 RHD 下暴露量的 16.9~19.0 倍]，子代未见明显影响。伴随围产期毒性试验第 15 页/共 16 页测定了哺乳期大鼠在产后/哺乳期第 14 天给药 2h 后的乳汁药物浓度，玛舒拉沙韦和舒拉沙韦均可分泌至乳汁中， 乳汁中舒拉沙韦浓度随着给药剂量的增加而增加，约为同时间点母体血药浓度的 2 倍。致癌性尚未开展玛舒拉沙韦的致癌性研究。其他21 日龄大鼠连续 29 天经口给予玛舒拉沙韦 50、150、500 mg/kg/ 天，各剂量下可见可逆的血清 γ-谷氨酰基转移酶（GGT）轻度升高、肝脏重量升高和轻微至轻度肝细胞空泡化，其他未见明显异常。

遮光，密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装。4 片/板，1 板/盒。

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