环孢素滴眼液

本品的主要成分为环孢素，每瓶含环孢素 30 mg，其化学名称为：环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]

分子式：C62H111N11O12分子量：1202.63辅料：无水乙醇、油酰聚氧乙烯甘油酯、没食子酸丙酯、羟苯乙酯、大豆油（供注射用）。

3 mL：30 mg

用于预防和治疗眼角膜移植术后的免疫排斥反应。

本品仅进行了与糖皮质激素联合应用预防角膜移植术后免疫排斥反应的临床试验，对本品单独应用预防角膜移植术后免疫排斥反应尚无临床数据支持。在与糖皮质激素联合应用时本品的用法用量为：将药物滴入结膜囊内，每日 4-6 次，每次 1-2 滴。本品临床应用根据治疗疾病的种类不同，用量有一定差异，必须在专业医师的指导下或遵医嘱用药。

因本品为油溶液，使用时旋开瓶盖，将滴眼瓶与眼部垂直，轻轻挤压滴眼瓶，使药液滴入眼内，避免药液挂流瓶口造成污染，用完后立即盖好瓶盖。

本品尚无 18 岁以下人群应用经验。

本品的临床试验过程中有部分患者出现眼部轻微刺激症或结膜轻度充血，有报道偶见睫毛脱落、角膜上皮缺损、眼周皮炎、过敏症、角膜上皮点状病变等症状，但停药后可自愈。

对环孢素过敏者、对滴眼液中其他成份过敏者。

1. 角膜移植术后如发生植片排斥反应，临床医生可视排斥反应的轻重不同适当增加本品滴眼次数。2. 与糖皮质激素联合应用时请注意逐渐调整糖皮质素的给药剂量。3. 本品不具有抗感染功效，若发生感染，应立即用抗生素治疗。4. 本品放置儿童不易拿到的地方。儿童用药须在成人的监护下使用。5. 本品低温贮存时，有凝固倾向，可呈轻微凝固状或有轻微烟雾状或见少量絮状物，如果出现这些情况，使用时将本品放置在室温下（25-30 ℃ ），并轻微振摇直至其消失成溶液状。本品发生凝固状或烟雾状或少量絮状物并不影响药物质量。

环孢素是一种含 11 个氨基酸的环形多肽，为 T 淋巴细胞功能调节药。动物实验表明，环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是一高效的免疫抑制剂。研究表明环孢素既可抑制细胞介质反应的发展-包括同种移植免疫，迟发的皮肤高敏感性，实验性过敏脑骨髓炎，弗氏佐剂性关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制 T 细胞依赖的抗体生成-以及包括白介素-2（T 细胞生长因子，TCGF）在内淋巴因子的生成与释放。有证据表明，环孢素能够在细胞周期的 G0期和 G1早期阻断静止的淋巴细胞，并通过被激活的 T 细胞对抗原接触产生的反应抑制淋巴因子的释放。现有的证据提示环孢素可以对淋巴细胞产生特异和可逆的作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它免疫抑制剂的器官移植患者相比，接受环孢素治疗的患者较少发生感染。

本品未进行相关药代动力学研究。国外动物眼部药代动力学研究资料表明：环孢素作为中性亲脂性环寡肽，易于透过眼角膜和结膜上皮，蓄积于角膜基质。兔眼单次滴用 2%3H-环孢素 6 小时后，角膜内药物峰浓度达到 900-1400 ng/mL，维持 18 小时开始缓慢下降，48 小时仍有 600-900 ng/mL。环孢素在角膜各层中的药物含量为：角膜上皮 67%、基质 25%、内皮细胞 8%，兔眼单次滴用 2% 环孢素 1 小时后，房水药物浓度达到高峰，以后逐渐下降，在 48 小时再现一个峰值。眼部其它组织，如晶体、玻璃体、葡萄膜和视网膜等，也有类似的双向反映（见下表）。10μL 2% 环孢素滴眼后兔眼组织的药物分布 药物含量（ng/mL）环孢素在角膜或眼其他组织中的峰值和达到峰值的时间，与所用药物的浓度、剂型、给药次数和方式等多种因素密切有关。Mosteller 等报道，兔眼涂用 10% 环孢素眼膏 1 次，3 小时后在角膜出现峰值，并持续至用药后 24 小时。多数学者认为眼局部应用环孢素后血中环孢素浓度极低。国外文献报道应用 2% 环孢素油溶液（橄榄油）治疗眼白塞氏（Behcet’s）病，测定环孢素在血液、唾液、泪液、房水、玻璃体的分布，并与口服环孢素 5 mg/kg/天进行比较。结果显示在给药 36 小时，口服环孢素治疗的病例均有较高的药物浓度，为 300-700 μg/L，唾液、泪液中也可检测一定量药物，有些病例在房水和玻璃体中也有明显的药物吸收，而眼局部用 2% 环孢素油溶液治疗的病例血液中均未检测出药物。

本品进行了多中心、随机、双盲，与安慰剂平行的对照实验，评价了环孢素滴眼液合用 0.1％地塞米松滴眼液抗角膜移植术后排斥反应的安全性和有效性。共入组 240 例接受穿透性角膜移植术后患者，临床症状包括圆锥角膜、角膜白斑、单纯疱疹病毒性角膜炎（静止期），角膜变性、角膜营养不良、大泡性角膜病变和真菌性角膜炎（真菌性角膜炎病人术后 2 周开始滴用地塞米松滴眼液），随机双盲分别进入环孢素＋激素组（n＝120）或安慰剂组＋激素组（n＝120），在移植术后即开始用药，持续使用 6 个月。其中 0.1％地塞米松滴眼液术后即每天 4 次滴眼，每次 1-2 滴，两周后改每日 3 次，30 天后改为每天 2 次，60 天后改为每天 1 次，直至试验结束。1％环孢素滴眼液术后及开始滴用，每日 4-6 次，每次 2 滴，直至试验结束。试验结果表明，采用生存分析的方法对角膜移植片排斥反应发生率和发生时间进行分析，环孢素组 6 个月内共发生排斥反应 7 例，排斥反应率为 5.89％，安慰剂组 6 个月内共发生排斥反应 17 例，排斥反应率为 14.17％。经两组患者移植物排斥反应时间的 Log-Rank 检验结果说明，环孢素组和安慰剂组角膜移植术后排斥反应发生率具有统计学差异（P＝0.0251）。角膜植片透明率、角膜植片排斥反应的临床疗效结果、治疗前后视力变化、治疗后症状体征积分等指标组间无统计学差异。实验过程中，试验组有 4 例发生不良反应，其中结膜充血 1 例，眼部刺激征 3 例，不良反应发生率 3.33％；对照组有 5 例发生不良反应，其中结膜充血 3 例，眼部刺激征 2 例，不良反应发生率 4.17％。两组不良反应无统计学差异。

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