环孢素软胶囊

活性成份：环抱素（Ciclosporin）。化学名称：环（E）—（2 S，3R，4R）—3—羟基—4—甲基—2—（甲基気基—6—辛烯基—L—a—氨基丁酰—N—甲基甘氨酰—N—甲基—L—白氨酰—L—缬氨酰—N—甲基—L—白氨酰—L—丙氨酰—D—丙氨酰—N—甲基—L—白氨酰—N—甲基—L—缬氨酰

分子式：C62H111N11012分子量： 1202.625

（1）10 mg；（2）25 mg；（3）50 mg；（4）100mg

1.移植a.器官移植—预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。—治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。b.骨髓移植—预防骨髓移植排斥反应。—预防和治疗移植物抗宿主病（GVHD）。2.非移植性适应症诊断和决定处方本品者，应是具有应用免疫抑制剂，特别是环孢素经验的医师（见[注意事项）。a.内源性葡萄膜炎—活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。—7～70 岁肾功能正常的伴复发性视网膜炎的贝切特氏（Behcet＇s）葡萄膜炎患者。b.银屑病交替疗法无效或不适用的严重病例。c.异位性皮炎传统疗法无效或不适用的严重病例。d.类风湿性关节炎e.肾病综合征特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征（活检证实大多数病例为微小病变型肾病[MCD]或局灶性节段性肾小球硬化症[FSGS]），传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在 50％以上的正常肾功能的患者。应用本品后，可缓解病情，或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用，从而停用其它药物。

除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例，推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快（平均达峰时间提早 1 小时，平均峰浓度提高 59％），在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度（AUC）平均提高 29％。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者（尤其是口服大剂量者）中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过 100％。本品的每日总用量应分两次服用（早上和晚上）。请参阅“环孢素非微乳化制剂与本品转换”的有关在转换前对接受环孢素非微乳化制剂治疗的患者进行剂量和肾功能监测的具体要求。1.移植下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的方法测定。该结果可用决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度（见[注意事项）。1.1 器官移植本品的治疗应于移植手术前 12 小时开始，10～15 mg/kg/天，分两次给药。此用量应维持至术后 1—2 周。再根据血药浓度逐渐减量至 2～6 mg/kg/天，分两次口服。·在肾移植的受者中，当接受低于 3～4 mg/kg/天的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于 50～100 ng/ml，从而增加发生排斥反应的危险。 ·当本品与其它免疫抑制剂合用时（如与皮质激素合用，作为三联或四联用药的一部分），开始用量为 3～6 mg/kg/天，分两次口服。1.2 骨髓移植移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐用量为 12.5～15 mg/kg/天。维持剂量约为 12.5 mg/kg/天，应持续 3～6 个月（最好为 6 个月）。然后逐渐减量，直至移植后 1 年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收，该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。●本品的每日总用量应分两次口服（早上和晚上）。●部分患者在停用环抱素后可能发生 GVHD，但通常对再次用药反应良好。此时，应给予 10～12.5 mg/kg 的首次口服负荷剂量，然后每日服用以前适宜的维持剂量。治疗慢性轻度 GVHD 时，宜采用较小剂量的本品。*2.非器官移植适应症 *在非移植适应症使用本品时，应遵循下述一般原则：●开始治疗前，应至少通过两次测定确定可靠的基线血清肌酥水平，并在治疗期间定期评估肾功能以便实时对剂量进行调整。●口服是唯一可接受的给药途径（不能使用静脉输注浓缩液），每日剂量应分两次服用。●除了可致视力丧失的内源性葡萄膜炎和患有肾病综合症的儿童患者外，每日总剂量不得超过 5 mg/kg。●维持治疗的最低有效且耐受性良好的剂量应依个体决定。●在给定时间内（具体信息见下）没有显示出适当的疗效或者有效剂量不符合已确定的安全性指南，应停止本品治疗。在非移植性适应症患者中，暂无不经肠道给药的经验。2.1 内源性葡萄膜炎剂量开始剂量为 5 mg/kg/天，分两次口服，直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者，其短期剂量可增至 7 mg/kg/天。●如果单用本品不能有效地控制病情，为加速缓解和/或控制眼部炎症，可配合皮质激素全身给药（例如泼尼松 0.2～0.6 mg/kg/天）。若病情在 3 个月内仍无改善，则停用本品。为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内，本品的剂量不应超过 5 mg/kg/天。肾功能监测本品可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，至少应测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法（如 DETTLI），根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的 4 周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的 30％，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低 25％～50％。如果在 1 个月内，该肌酐值仍不降低，则停用本品。短时间肌酐值超过基线值 20％～30％，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应停用本品。2.2 皮肤病学适应症银屑病剂量： 为缓解病情，推荐的初始剂量为 2.5 mg/kg/天，分两次口服。若治疗 4 周后病情无改善，可逐步每月增加 0.5～1.0 mg/kg，但不应超过 5 mg/kg/天。5 mg/kg/天的剂量使用 4 周后仍不能改善皮损，或有效剂量不符合下列安全指南（见[注意事项），则均应停药。对某些需快速改善病情的病例，可将初始剂量调整至 5 mg/kg/天。为了维持疗效，各患者的剂量应分别调整至最小有效量，但不应超过 5 mg/kg/天。如果症状持续缓解 6 个月以上，应停用本品，尽管停药后复发可能增加。异位性皮炎

在成人和 16 岁以上的青年中，推荐剂量范围为 2.5～5.0 mg/kg/天，分两次口服。若采用 2.5 mg/kg/天的初始剂量在 2 周内未获得满意疗效，则可迅速提高至 5 mg/kg/天的最高剂量。在非常严重的病例中，可能需用 5 mg/kg/天的初始剂量，才能迅速而有效地控制病情。长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过 8 周。若采用 5 mg/kg/天的剂量，在 1 个月内仍未获满意疗效者，则停用本品。警告 在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处和可能的风险，以及停药后较易复发的问题。肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及除皮肤以外的其它任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症患者则应慎用本品（见[注意事项）。在使用本品期间发生高血压而未用降压治疗又无法控制者，亦应停用本品。肾功能监测：请参阅前面的“内源性葡萄膜炎”。银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中，与那些接受传统治疗者一样，也见发生恶性肿瘤（特别是皮肤癌）的报告。在应用本品前，若患者的皮肤损害并非典型的银屑病，或怀疑为癌变或癌前变者，应做活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者，只有在对此类病变进行治疗后，以及在无其它有效疗法可供择时，才可采用本品（见[注意事项]）。异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染，应先清理皮肤，然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况，除非感染严重，否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症，但需给予适当的抗生素治疗。但不得口服红霉素，因为它能提高环孢素的血浓度（见[药物相互作用]）。如果无其它抗生素代替红霉素，则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。2.3 类风湿性关节炎剂量最初 6 周的推荐剂量为 3 mg/kg/天，分两次口服。若疗效不明显，剂量可逐渐增加至 5 mg/kg/天的最高量。若调整剂量后，3 个月内疗效仍不显著，则停用本品。此外，必须根据各人的耐受程度，分别调整维持剂量至最低有效剂量。 本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。

在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处及可能的风险。肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品（见[注意事项）。肾功能监测环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法（如 DETTLI），根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的的 4 周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。但是，若提高本品剂量，开始与非甾体类抗炎药合用或提高其剂量时，则有必要增加测定次数。若患者的血清肌酐值不止一次地超过基线值的 30％，即使该值仍属正常范围，也应降低剂量。某些病例的血清肌酥超过基线值的 20%～30%，应反复测定以排除暂时性，非肾源性血清肌肝增高的可能。若超过基线值的 50%，应将剂量减少 50%。若减量后的 1 个月内未见改善，则应停用本品。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。无法控制者，则应减量或停用本品。与其它长期应用的免疫抑制剂相同，本品有增加淋巴组织增殖性病变的危险，应予以重视（见[注意事项]）。2.4 肾病综合征剂量为缓解症状，推荐剂量为：成人 5 mg/kg/天，儿童 6 mg/kg/天，分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过 2.5 mg/kg/天（成人血清肌酥超过 200μmol/L，儿童超过 140μmol/L 时，则禁用本品） 。若单用本品的疗效不够满意，特别是对皮质激素耐受的患者，推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若 3 个月后，疗效仍不满意，则停用本品。 患者所用剂量应根据疗效（蛋白尿）和安全性（主要根据血清肌酥）作个别调整。但成人不应超过 5 mg/kg/天，儿童不应超过 6 mg/kg/天。为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量。

环抱素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌肝两次，以取得可靠的血清肌酥值。在治疗开始的 4 周内，应每周测一次血清肌酥和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌肝值超过基线值的 30%，应将剂量降低 25%～50%。某些患者的血清肌研值超过基线值的 20%～30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性肌肝增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应减量或停用本品。对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过 2.5 mg/kg/天，并给予严密的监测。若成人血清肌酐超过 200 μmol/L，儿童超过 140 μmol/L 时，则禁用本品（见[注意事项）。对原已有肾功能损害的肾病综合征患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的对皮质激素耐受的微小病变型肾病患者，应考虑作肾脏活检。暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限，不过有报告显示，1 岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示，儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外，应对严重肝功能障碍患者的血清肌酐值（最好连同环孢素血浓度）做严密监测。必要时，做剂量调整。*环孢素非微乳化制剂与本品的转换 *现有的资料表明，非乳化型环孢素软胶囊（山地明）按 1：1 转换成乳化型环孢素软胶囊（新山地明）之后，全血中环孢素的最低浓度相似。但许多患者可能出现峰浓度（Cmax）升高以及药物暴露（AUC）增加。少数患者的这些变化更加明显并可能具有临床显著性。其变化量在很大程度上取决于原先使用非乳化型环孢素软胶囊（山地明）时环孢素吸收的个体差异，已知非乳化型环孢素软胶囊（山地明）的生物利用度具有很高的变异性。非乳化型环孢素软胶囊（山地明）最低水平可变或给药剂量非常高的患者其环孢素的吸收可能较差或不一致（例如囊性纤维变性的患者、胆汁郁积或胆汁分泌差的肝移植患者、儿童或某些肾移植接受者），这些患者在换成乳化型环孢素软胶囊（新山地明）时可能吸收良好。因此，这部分患者按 1：1 从非乳化型环孢素软胶囊（山地明）转换成环孢素软胶囊（新山地明）之后其环孢素生物利用度的增加可能大于通常所看到的结果。因此，应根据其目标最低水平范围个体化降低环孢素软胶囊（新山地明）的给药剂量。需要强调的是，与非乳化型环孢素软胶囊（山地明）相比，乳化型环孢素软胶囊（新山地明）给药后其环孢素吸收的变异性较小，而环孢素最低浓度与暴露（AUC）之间的相关性更明显。这使得环孢素最低血药浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。由于从非乳化型环孢素软胶囊（山地明）换成环孢素软胶囊（新山地明）可能导致药物暴露的增加，因此必须对下列结果进行观察：移植患者的环孢素软胶囊（新山地明）每日给药剂量应与以前使用的非乳化型环孢素软胶囊（山地明）相同。在换成环孢素软胶囊（新山地明）后的最初 4～7 天内，应开始监测全血中环孢素最低浓度。此外，在转换后的前 2 个月期间里应对临床安全性参数（如血清肌酐和血压）进行监测。如果环孢素最低血药浓度超出治疗范围，和/或临床安全性参数变差，必须相应调整给药剂量。进行非移植适应症治疗的患者其环孢素软胶囊（新山地明）每日给药剂量应与非乳化型环孢素软胶囊（山地明）相同。在转换后的 2、4 和 8 周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在 1 次以上的测定中血清肌酐水平，或者血压明显超过转换前水平或血清肌酐水平比非乳化型环孢素软胶囊（山地明）治疗前增加 30％以上，应降低给药剂量（见[注意事项]）。如果发生意外毒性或环孢素无效，也应监测最低血药浓度。口服环孢素产品的转换从一种口服环孢素转换至另一种需谨慎，并在医生的指导下进行。换用新的口服环孢素必须监测血药浓度确保其能达到原口服环孢素时的水平。*3.用药指南 *请参阅“一般须知”。本品每天的用量，应该分两次口服（早上和晚上）。打开胶囊铝箔包装时，可闻到特别的气味，属正常现象，并非胶囊发生任何问题。胶囊应整体吞服（请参阅“一般须知”）。其它资料*一般须知 *准备服药前方可将胶囊从铝箔包装内取出。在某些病例（特别是体重轻的人）中，他们的全天总用量不能被精确地分成早、晚各一份，则采用下列方法：·早、晚给予不同的剂量·若上述方法不成功，则患者可能需转用口服液。

儿童患者使用环抱素治疗的经验仍然有限。但 1 岁以上儿童按标准剂量给予非乳化型环抱素（山地明）后未出现特殊问题。在几项试验中，患儿按体重所需要的和能耐受的山地明剂量要高于成人。除肾病综合征外，不建议患有其他非移植适应症的儿童患者使用本品。

临床试验中观察到及与使用环孢素有关的主要不良反应包括肾功能不全、震颤、多毛症、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性，并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致，仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大、维持治疗所需时间更长，故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见和更严重。静脉给药后有过敏反应报告。感染接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加感染的危险（病毒，细菌，真菌，寄生虫）（见[注意事项]）。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病（PVAN）或者 JC 病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）。已有严重的或致命性的事件的报告。肿瘤：良性的、恶性的及未确定的（包括囊肿和息肉）接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险，尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长，可增加患恶性肿瘤的频率（见[注意事项]）。一些恶性肿瘤可能是致命的。但其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。按照 MedDRA 器官分类系统列出了临床试验中观察到的药物不良反应。每一器官系统类别中，药物不良反应按发生频次排序，最常见的排第一位。每一频次分组中，药物不良反应按严重程度由重到轻排序。药物不良反应频次分类使用下列常规分类法（CIOMS III）：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1，000，＜1/100）；少见（ ≥ 1/10，000，＜1/1，000）很少见（＜1/10，000），包括孤立病例报告。表 1 临床试验中观察到的药物不良反应上市后药物不良反应下列药物不良反应来自本品上市后自发报告和文献报道。由于其源自不确定人群量的自发报告，不能准确估算其发生频次。药物不良反应按 MedDRA 器官系统分类。每一器官系统类别中，按照严重程度由重到轻排序。表 2 自发报告和文献报道的药物不良反应（发生频次未知）有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁郁积，黄疸，肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。接受钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）包括环孢素和含有环孢素的治疗方案治疗的患者，发生急性或慢性肾脏毒性的风险增加。临床试验和上市后使用本品均有此类报告。急性肾毒性病例报告为离子动态平衡障碍，如高钾血症、低镁血症、高尿酸血症，多数病例发生在治疗第一个月。病例报告的慢性形态学改变包括小动脉透明样变性，小管萎缩和间质纤维化。BK 病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂，包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。已有与使用环孢素相关的下肢疼痛的孤立病例报告。如文献所述，下肢疼痛已被注解为是钙调神经磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征（CIPS）的一部分。

对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。禁用于 3 岁以下儿童和 18 岁以下类风湿性关节炎的病人。环孢素不能与他克莫司同时服用。类风湿性关节炎患者肾功能异常，患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用本品。银屑病患者接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用 PUVA 或 UVB 疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。警示（参见黑框警告）全部患者环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整，环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。本品治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮（BUN）升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。由于乳化型环孢素软胶囊（新山地明）与非乳化型环孢素软胶囊（山地明）不具备生物等效性，按剂量 1：1（mg/kg/日）将乳化型环孢素软胶囊（新山地明）换成环孢素软胶囊（山地明）可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊（新山地明）换非乳化型环孢素软胶囊（山地明）的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。*肾脏、肝脏、心脏移植 *肾毒性环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和 BUN 浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。根据以往环抱素口服液的用药经验，肾移植病例中环抱素相关肾毒性的发生率为 25%，心脏移植病例中为 38%，肝移植病例中为 37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后 2～3 个月，这时术前升高的 BUN 和肌酥不再回落，水平分别维持在 35～45 mg/dl 和 2.0～2.5 mg/dl。通过下调环抱素剂量，这些指标会进一步下降。移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应，通常表现为 BUN 和肌酥的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似，因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环抱素剂量下调后消失。虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达 20% 的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。表 3 肾毒性与排异反应列表肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环抱素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌肝升高的移植受者在停止环抱素治疗后有 5%～15% 不会出现肌酥水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环抱素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。在环抱素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环抱素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后 6 个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环抱素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性，排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加新山地明剂量。血管栓塞性微血管病有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合症，该综合症可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过钢111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环抱素或下调剂量再加 1）链激酶和肝素 2）血浆置换之后，病情虽可缓解，但这离不开钢111标记血小板扫描对该病的早期发现。（参见不良反应）高钾血症偶有个别患者出现过严重的高血钾（有时合并高氯性代谢性酸中毒）和高尿酸血症。肝毒性环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤（包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝衰竭）病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素，包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例，主要是器官移植患者中，报告了致死性结局（见不良反应，上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。临床试验中，环孢素治疗患者报告了肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为 4％，心脏移植病例中为 7％，肝移植病例中为 4％。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第 1 个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。恶性肿瘤和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。严重感染接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高，包括机会性感染。这些感染可导致严重的，有时是致命的结局（见黑框警告和不良反应）。多瘤病毒感染接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重，有时甚至致命的结局。这些包括 JC 病毒相关进行性多灶性白质脑病（PML）和多瘤病毒相关肾病（PVAN）病例，特别是 BK 病毒感染引起的，这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。PVAN 伴有严重的结局，包括肾功能恶化和移植肾失功（见不良反应/上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。患者监测可有助于检测出有 PVAN 风险的患者。环孢素治疗的患者报告了 PML 病例。PML 有时是致命的，常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML 的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑 PML，临床需要时应考虑请神经科医生会诊。发生 PML 或 PVAN 的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。但是，降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。神经毒性曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍（可致盲）、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。环抱素与肾毒性药物合用时应谨慎（参见注意事项）。

本品应由在免疫抑制治疗方面有经验的、并能进行充分随访（包括定期全项体检、血压测定和实验室安全性参数控制）的医师开具处方。接受药物治疗的移植患者应在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。与其它免疫抑制剂一样，环孢素可增加发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤，特别是皮肤癌的风险。这种风险的增加表现为与免疫抑制的程度和持续时间有关，而与使用特殊制剂无关。由于这可导致淋巴细胞增生性疾病和器官实体瘤，其中有个别死亡报道，因此，包括多种免疫抑制剂（包括环抱素）的治疗方案应慎用。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应该提醒使用本品的病人，应避免过度暴露在紫外线下。像其它免疫抑制剂一样，环孢素可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，并经常伴有条件致病菌。在接受环抱素的患者中有发生潜在的多瘤病毒感染而可能导致多瘤病毒相关肾病（PVAN）的报告，尤其是 BK 病毒相关性肾病（BKVN），或者 JC 病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）的报告。这些通常与过度的免疫抑制有关，同时应与使用免疫抑制剂相关的肾功能恶化和神经症状进行鉴别诊断。已有严重或致命的结果报告。应采取有效的预防和治疗策略，特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。在使用本品治疗的前几周里可能发生一种常见的和潜在严重的并发症，血清肌酥和尿素氨水平增加。这些功能变化呈剂量依赖性且是可逆的，通常随给药剂量降低而减退。在长期治疗期间，某些患者可能发生肾结构改变（如间质纤维化），这种变化必须与肾移植患者因发生慢性排斥反应而引起的变化区分开。本品也可引起血清胆红素及肝酶呈剂量依赖性和可逆性升高。有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁郁积、黄疸、肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。要求对肝、肾功能参数进行密切监测。出现异常值时应降低给药剂量。对于老年患者，应特别注意肾功能的监测。为监测全血中环抱素水平，优先选用一种特异性单克隆抗体（测定母体药物），也可使用一种可同样测定母体药物的 HPLC 方法。如果使用血浆或血清，应采用标准的分离方案（时间和温度）。对肝移植患者的最初监测，应使用特异性单克隆抗体或采用特异性单克隆抗体与非特异性单克隆抗体的平行测定以确保提供充分的免疫抑制剂量。必须记住，全血、血浆或血清中的环抱素浓度只是影响患者临床状况的众多因素之一。因此，这些结果只能与其它临床和实验室参数相结合用以指导给药剂量。在使用本品治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，应进行适当的降压治疗。优先考虑不影响环抱素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平。有报道使用非乳化型环抱素（山地明）可引起血脂轻微可逆性升高，因此建议在治疗前及治疗 1 个月后进行血脂测定。如果发现血脂升高，应考虑限制，含脂肪食物，或降低给药剂量。环抱素可增加高钾血症的风险，特别是有肾功能障碍的患者。因此当环抱素与保钾药（如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂）和含钾药物合用时，以及食用富含钾食物的患者使用环抱素时也要谨慎（参见与其他药物的相互作用）。在这些情况下建议控制钾的水平。环抱素可增加镁的清除。这可导致症状性低镁血症，特别是移植期间。因此建议在移植期间控制血清镁的水平，特别是在出现神经系统症状/体征时。如果认为必要，应补充镁。在治疗有高尿酸血症的患者时要谨慎。使用环抱素治疗期间可能降低疫苗接种的效果；应避免使用减毒活疫苗。环抱素与乐卡地平联合应用时应注意观察（参见与其他药物的相互作用）。环抱素可能增加同服的多药外排转运体 P 糖蛋白或有机阴离子转运蛋白（OATP）底物（如阿利吉仑、达比加群或波生坦）的血药浓度。不建议环抱素与阿利吉仑合用，应避免环抱素与达比加群或波生坦合用，根据这些相互作用的潜在临床影响而做出这些建议（参见[药物相互作用]）。当孕妇或哺乳妇女，患有肝病或癫病的患者，幽酒患者或者儿童使用本品时，应考虑本品所含乙醇的影响。*非移植适应症的其它注意事项 *有肾功能损害（肾功能损害在允许程度内的肾病患者除外）、未控制的高血压、未控制的感染或其它任何种类的恶性肿瘤的患者不应使用环抱素。内源性葡萄膜炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在 1 次以上测定中血清肌肝始终比基线高 30% 以上，应降低本品给药剂量 25%～50%。如果血清肌肝增加超过基线值的 50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。新山地明使用时应该注意有神经系统损害的白塞病（Behcet's）综合症患者。在这类患者中应该仔细监测其神经系统病变状态。本品用于治疗儿童内源性葡萄膜炎的经验有限。肾病综合征的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在 1 次以上测定中血清肌酐始终比基线高 30％以上，应降低本品给药剂量 25％～50％。如果血清肌酐增加超过基线值的 50％，应考虑进一步降低剂量。基线肾功能异常的患者应开始使用 2.5 mg/kg/天的剂量进行治疗，并要密切监测。某些患者因发生与肾病综合征本身有关肾功能改变可能很难检测出由本品引起的肾功能障碍。这解释了为什么极少数病例发生了与本品有关的肾结构改变而血清肌酐水平却没有升高。对于类固醇依赖性的微小病变型肾病、且使用本品治疗 1 年以上的患者应考虑进行肾组织活检。偶尔有报道称，肾病综合征患者使用免疫抑制剂（包括环孢素注射液）治疗发生了恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。类风湿性关节炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少 2 次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前 3 个月期间里每周以及之后每月 1 次监测血清肌酐水平。治疗 6 个月后，依据疾病的稳定状况、合并用药及伴随疾病每 4～8 周测定血清肌酐水平。当增加本品给药剂量或与非甾体抗炎药伴随治疗或增加非甾体抗炎药给药剂量时必须增加检查次数。如果在 1 次以上测定中血清肌酐始终比基线高 30％以上，应降低本品给药剂量。如果血清肌酐增加 50％，给药剂量必须降低 50％。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在 1 个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也可终止该药物治疗。像其它长期免疫抑制（包括环抱素）治疗一样，必须考虑到发生淋巴细胞增生性疾病风险增加。本品与甲氨喋吟合并用药要特别谨慎。银屑病的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少 2 次测定确定可靠的血清肌酥基线水平，并在治疗的前 3 个月里每周监测血清肌酥水平。此后，如果血清肌酥水平保持稳定，应每隔 1 个月进行测定。如果在 1 次以上测定中血清肌酥水平升高并始终比基线高 30% 以上，应降低本品给药剂量 25%～50%。如果血清肌酥增加超过基线值的 50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在 1 个月内使血清肌酥水平降低，应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也建议终止本品治疗。老年患者只有在出现银屑病伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监本品用于治疗儿童银屑病的经验有限。已报道，使用环抱素治疗的银屑病患者与使用传统免疫抑制治疗的那些患者类似，均有恶性肿瘤发生（特别是皮肤癌）。因此在本品开始治疗前，非银屑病典型征兆，但疑为恶性或恶化前的皮肤损害应进行组织活检。有恶性或恶化前皮肤改变的患者，如果没有其它成功治疗的选择，只有对这种皮肤损害进行适当的治疗后才能使用本品治疗。使用非乳化型环孢素（山地明）治疗的银屑病患者中曾有几例发生了淋巴细胞增生性疾病。立即停药是有效的。使用本品治疗的患者不应同时接受紫外线 B 段照射或 PUVA 光化疗。异位性皮炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少 2 次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前 3 个月每两周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔 1 个月进行测定。如果在 1 次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高 30％以上，必须降低本品给药剂量 25％～50％。如果血清肌酐增加超过基线值的 50％，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在 1 个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也建议终止本品治疗。迄今为止，异位性皮炎的患儿使用本品治疗的经验仍然有限，因此不推荐在这一患者群中使用该药。老年患者只有在出现异位性皮炎伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。良性淋巴结病通常与异位性皮炎的发生有关，并会自发地或随疾病改善而消退。应对因使用环孢素治疗而出现的淋巴结病进行定期监测。作为一种预防措施，应对疾病有改善但仍持续存在的淋巴结病进行活检以确保没有淋巴瘤。在开始使用本品治疗之前应清除活动的单纯性疱疹感染，但如果疱疹是在治疗期间发生的，则不必停药，除非感染是严重的。发生金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品治疗的绝对禁忌，但应使用适当的抗菌药进行控制。应避免使用已知可增加环孢素血药浓度的口服红霉素（见[药物相互作用]），如果没有替代药品，建议密切监测环孢素血药浓度、肾功能及其副作用。鉴于可能发生皮肤癌，使用本品治疗的患者应避免过度的无保护阳光照射，且不应同时接受紫外线 B 段照射或 PUVA 光化疗。对驾车和使用机器能力的影响尚没有关于使用本品对驾车和使用机器能力影响的资料。

[药理]环孢素是一种含 11 个氨基酸的环形多肽。临床药理本品为 T 淋巴细胞功能调节药，具有以下药理作用及特点：（1）特异性地抑制辅助性 T 淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性 T 淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。（2）抑制 B 淋巴细胞的活性。（3）能选择性抑制 T 淋巴细胞所分泌的白细胞介素—2、干扰素—Y，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素—1。（4）在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。（5）能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。（6）不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应以及 GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。

与给予非乳化型环抱素（山地明）相比，给予本品可提高环抱素暴露（AUCB）的剂量线性，具有更一致的吸收曲线，受食物共同服用和昼夜节律的影响较小。根据这些合并的性质可以看出，环抱素药代动力学患者内的变异性较低，而最低浓度与总暴露（AUCg）之间的相关性较强。由于增加的这些优势，给予本品时不再需要考虑进餐的时间。此外，在给药当天的全天以及维持治疗的每天本品环抱素的暴露更一致。乳化型环抱素软胶囊（新山地明）与乳化型环抱素口服液具有生物等效性。现有的资料表明，非乳化型环抱素（山地明）按 1：1 转换成环抱素软胶囊（新山地明）后，全血中最低浓度相似，因此所要求的最低治疗水平范围保持不变。与非乳化型环抱素（山地明）相比（给药后 1～6 小时血药浓度达峰），本品吸收更迅速（平均 tmax 提前 1 小时，平均 Cmax 提高 59%），生物利用度平均提高 29%。环抱素的分布大大超过血容量。在血液中，33%～47% 分布于血浆中，4%～9% 于淋巴细胞中，5%～12% 于粒细胞中及 41%～58% 于红细胞中。在血浆中，约 90% 与蛋白（主要与脂蛋白）结合。环抱素经广泛生物转化为大约 15 种代谢物。没有单一的主要代谢途径。环抱素主要经胆汁消除，只有 6% 口服给药剂量经尿排泄；尿中排泄的原型药物只有 0.1%。依据使用的测定方法和目标人群所报告的环抱素终末半衰期数据具有很高的变异性。终末半衰期范围从健康自愿者的 6.3 小时至有严重肝病患者的 20.4 小时。特殊人群儿童儿童服用本品或非乳化型环抱素（山地明）后的药代动力学资料有限。15 名年龄为 3～16 岁的肾移植患者在静脉注射环抱素后，环孢素血浆清除率为 10.6 + 3.7 ml/min/kg（检测方法： Cycto—trac 特异性单克隆放免法）。在一项 7 名年龄为 2～16 岁的肾移植患者研究中，环抱素血浆清除率为 9.8～15.5 ml/min/kg。在 9 名年龄为 0.6～5.6 岁的肝移植患者中，环抱素血浆清除率为 9.3 + 5.4 ml/min/kg（检测方法： HPLC）。已证明在儿童中，本品的生物学利用度高于非乳化型环抱素（山地明）。在 7 名年龄为 1.4～10 岁的首次肝移植患者中，本品的绝对生物利用度为 43%（范围为 30％～68％），而对于相同个体非乳化型环孢素（山地明）的绝对生物利用度为 28％（范围为 17％～42％）。1在每个给药间期测定 AUC2检测方法：Cycto—trac 特异性单克隆放免法3检测方法：TDx 特异性单克隆荧光免疫偏振法老年人将健康老年志愿者（N＝18，平均年龄为 69 岁）和类风湿性关节炎老年患者（N＝16，平均年龄为 68 岁）单剂次给药的数据与青年成人志愿者（N＝16，平均年龄为 26 岁）单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。肾功能损害在一项晚期肾衰竭患者中的研究显示，以 4 小时静脉输注 3.5 mg/kg，全血平均峰值水平为 1，800 ng/mL（范围 1，536～2，331 ng/mL）。平均分布体积（Vdss）为 3.49L/kg，全身清除率（CL）为 0.369L/hr/kg。该清除率为肾功能正常患者全身清除率（0.56L/hr/kg）的三分之二。肾功能损害对环孢素的清除没有显著影响。肝功能损害在活检证实肝硬化的严重肝病患者上进行的一项研究表明，本品末端半衰期为 20.4 小时（范围 10.8 到 48.0 小时），健康受试者为 7.4～11.0 小时。

移植实体器官移植本品的有效性在 13 项全球性研究中得以证实，其对使用环孢素与其它免疫抑制剂的成功移植率进行了评价。临床试验在各种地区（欧洲、澳大利亚和北美）进行，其中一些试验包括对不同实体器官如肾脏、肝脏、心脏、心肺联合、肺或胰腺同种异体移植的评价。在实施的临床试验中，移植患者使用的环孢素剂量范围为每天 10～25 mg/kg 作为初始治疗剂量，6～8 mg/kg 作为维持剂量。临床研究汇总见下表。表 4 实体器官移植临床研究—欧洲和澳大利亚CsA：环孢素； AZA：硫唑嘌呤； CS：皮质甾类；ALG：抗胸腺细胞球蛋白； Pred：强的松； MP：甲基强的松龙； IV：静脉给药表 5 实体器官移植临床研究—北美a 移植当天接受单剂量环孢素随后。b 移植前 2—30 天给予环孢素，无 TDD。C 移植当天给予环孢素随后无 TDD。TDD：胸导管引流；CS：皮质甾类；Pred：强的松；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；AZA：硫唑嘌呤肾脏和胰腺移植表 4 列出了以肾脏移植为主的临床研究，表 5 仅列出了肾脏移植的临床研究。表 4 也包括进行胰腺移植的患者。这些表中的研究证实，环孢素与激素类联合使用在肾脏移植中是一种有效的治疗。环孢素治疗组与对照组比较，一年期器官存活率显著改善。除了上述在肾脏移植患者中的临床研究，还进行了两项评估本品安全性和耐受性的临床研究。这两项研究中，山地明和新山地明根据稳态谷浓度按 1：1 比例转换，与山地明相比新山地明的 Cmax 和 AUC 值较高。表 6 肾移植安全性和耐受性研究肝脏移植肝脏移植（见表 7）临床研究表明，环抱素组一年期患者生存率较使用以前免疫抑制方案的历史对照高。13 例死亡病例多数与手术并发症、急性感染（通常发生在术后近期，可能由于器官摘取和保存过程引起），或原有疾病复发有关。急性排斥事件一般通过增加类固醇药量控制，而几起肾毒性事件通过减少环抱素剂量解决。临床研究表明，环孢素和类固醇治疗较阿奇霉素和类固醇的标准治疗具有很大优势。表 7 实体器官移植研究—肝脏CS：皮质甾类；TDD：胸导管引流心脏和心肺联合移植心脏移植临床研究表明，环孢素治疗组患者与对照组患者比较，一年期和 18 个月患者生存率显著增加。入组的 28 名心脏移植患者中有 10 名移植后未发生急性排斥事件。心肺联合移植中，环孢素治疗组患者一年期生存率 67％。在心脏和心肺联合移植中，疑似肝毒性和肾毒性通过降低环孢素剂量得以很好控制。观察到了严重肺部感染，多数得以成功治愈。心脏和心肺联合移植临床研究结果见表 8。表 8 实体器官移植研究—心脏和心肺联合Pred：强的松；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；AZA：硫唑嘌呤骨髓移植在欧洲和美国共 227 名骨髓移植（BMT）受者的 8 项研究表明了山地明的疗效。7 项试验为预防移植物抗宿主病（GVHD），一项试验为急性 GVHD 的治疗。欧洲 5 个中心（EU1—5），美国 1 个中心（US＃6）进行“开放”非随机预防 GVHD 试验。一个随机研究（US＃3）进行 GVHD 预防试验，一个随机研究（US311）进行急性 GVHD 治疗试验。US＃6 中心 6 名患者接受环孢素试图逆转已经产生的急性严重（IIl—IV 级）GVHD。这些患者以前没有接受过环孢素治疗，且 GVHD 对其他治疗无效。这些研究结果与氨甲喋呤（MTX）预防 GVHD 试验（开放性试验历史对照）和类固醇治疗 GVHD 试验结果比较。这些研究共有 227 名患者：204 例骨髓移植受者为预防 GVHD，23 例为治疗已发生 GVHD。这些研究中共有 20 例 HLA 不匹配患者。不同研究中环孢素剂量有所不同。GVHD 预防，环孢素剂量通常为 12.5 mg/kg/天。但是几个欧洲中心，最初几天初始剂量较高（20～25 mg/kg/天），然后逐渐降至 12.5 mg/kg/天。多数中心保持剂量不变，几个月后逐渐降低，通常 4 到 6 个月后停止用药。环孢素治疗 GVHD 的剂量约为 15 mg/kg/天，其随着时间逐渐减量至约 6 个月时停药。多数情况下，环孢素每日给药 1 次或 2 次，但有一个中心是每日给药 3 次。多数研究中，如果使用的是山地明静脉给药，给药量为口服剂量的三分之一。欧洲研究的有效性结果表明，GVHD 的严重程度减轻和频次减少，移植物匹配的环孢素患者一年期生存率约为 70％。氨甲喋呤治疗的历史数据显示一年期生存率仅为 52％。GVHD 造成的死亡仅为 10/132（8％），远低于以前 MTX 治疗的数据（＞25％）。在美国进行的有效性研究支持欧洲的结果，在骨髓移植 GVHD 预防方面至少与 MTX 疗效相当或者更优，移植物移入更快，发生 I 或川级以上 GVHD 的风险降低约 50％（p＝N.S.）。美国进行的 6 号研究也表明，环孢素能够使以前没有接受过环孢素治疗且对其它治疗无效的急性严重（II-IV 级）GVHD 逆转。非移植适应症内源性葡萄膜炎包括 Behcet＇s 葡萄膜炎环孢素的有效性在 11 项，由欧洲、美国、日本、非洲和亚洲参加的开放非对照研究中得以证实，共有 242 名患有内源性葡萄膜炎，多数对传统治疗无效或产生不能接受的不良事件。以色列、日本、荷兰和美国参与的 4 项对照盲法研究中，202 名患者随机指定接受环孢素（97 名患者）或传统治疗—泼尼松龙，苯丁酸氮芥，秋水仙碱（92 名患者）或安慰剂（13 名患者）。接受环孢素治疗的 339 名患者，161 名被诊断为 Behçet＇s 葡萄膜炎，余下的 178 名主要为中部或后部非感染性葡萄膜炎。男性患者为 201 人，女性患者为 138 人，平均年龄 35.8 岁。多数接受环孢素治疗的患者初始负荷剂量为 5 到 10 mg/kg/天，其后根据眼睛炎症活性情况和耐受性降低剂量。视觉灵敏度相对于基线的改善情况是临床计划中最常用的主要终点指标，视觉损害发生率作为 Behcet＇s 葡萄膜炎的主要终点指标。环孢素治疗后 3 和 6 个月测定结果表明，60％以上环孢素治疗患者视觉灵敏度较基线情况改善。余下的 40％患者，视觉灵敏度改善的限制因素多数为环孢素开始治疗前疾病进展期间发生的不可逆改变。接受环孢素治疗患者与接受秋水仙碱患者比较，Behcet＇s 葡萄膜炎患者视力损害的发生率显著降低（p＝0.001）。肾病综合征山地明的疗效在 4 项随机对照和 5 项非对照研究中得以证实。对这 9 项临床研究结果进行了综合分析（对照和非对照）。两项双盲安慰剂对照多中心研究（9515 和 9516）和一项多中心研究（9508）比较环孢素与环磷酰胺对类固醇无效患者的效果提前终止，其原因为不能获得合适患者同意接受安慰剂或细胞生长抑制剂。进行了一项对接受环抱素治疗患者数据收集的回顾性研究（OL03）。研究中的成人和儿童患者主要是类固醇无效或类固醇依赖患者，或者有类固醇毒性指征需要其它治疗的患者。对照研究中有 47 名患者，其中 43 名为儿童（小于 16 岁）。这些患者表现为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），微小病变肾病（MCN）和膜性肾炎（MG），类固醇依赖或类固醇无效。此外，也对 24 名 lgA 肾病（临床表现为肾病综合症，在亚裔更常见）的成年患者进行了研究。这些研究对环孢素与环磷酰胺（OL9511），苯丁酸氮芥（OL9505），安慰剂（OL9509）或“不治疗”或保守治疗（OL9510）进行了比较。非对照试验研究有 361 名成人，178 名儿童患者（年龄 1—17 岁），包括 FSGS、MCN 和 MG，类固醇依赖或类固醇无效。此外，对频繁复发的 9 名成人和 27 名儿童肾病综合症患者（表现为 FGSG 和 MCN）的也进行了研究。本文描述的 9 项研究中，7 项入组了 1～17 年龄的儿童患者。一项对照研究（OL9505）和一项非对照研究（OL9504）中排除了儿童患者。这些研究中共纳入了 398 名儿童患者（319 名接受环抱素治疗）。有儿童参加研究的安全性和有效性结果与成人结果相似。多数类固醇依赖患者达到完全缓解。环孢素的清除受患者年龄影响。以体重计算，儿童患者较成人清除更快。对于儿童患者的需要更高的每公斤体重剂量以使其全血浓度达到与成人相似的水平。*类风湿性关节炎 *在 5 项临床研究中对新山地明治疗严重类风湿性关节炎的疗效进行了评价，共有 728 名环孢素治疗患者和 273 名安慰剂治疗患者。按照每个治疗组的“应答”率将结果总结，应答是指患者完成了试验，疼痛和肿胀关节数改善 20%，在研究 651 和 652 中，4 项指标（研究者整体评估、患者整体评估、残疾、血沉）中 2 项改善达 20%，在研究 2008/654 和 302 中 5 项指标（研究者整体评估、患者整体评估、残疾、疼痛视觉模拟评分、血沉）中 3 项改善达 20%。研究 651 入组 264 名活动性类风湿性关节炎患者，至少 20 例有关节累及，至少一种主要 RA 药物治疗失败。按照 3：3：2 比例随机至下列 3 组中的一组： （1）环孢素 2.5~5 mg/kg/day， （2）氨甲喋呤 7.5~15 mg/week，或者（3）安慰 剂。治疗时间为 24 周。末次访视时环抱素平均计量为 3.1 mg/kg/天。研究 652 入组 250 名活动性 RA 患者，有 6 个以上活动性疼痛或触痛关节，至少一种主要 RA 药物治疗失败，按照 3：3：2 比例随机至下列 3 组中的一组：（1）环孢素 1.5～5 mg/kg/天， （2）环抱素 2.5～5 mg/kg/天，（3）安慰剂。治疗时间为 16 周。末次访视时第二组环孢素平均剂量为 2.92 mg/kg/天。研究 2008 入组 144 名活动性 RA 患者，有 6 个以上活动性关节病变，阿司匹林和金或青霉胺治疗无效。患者随机至下述两个治疗组中的一组： （1）环抱素 2.5～5 mg/kg/天，第一个月进行剂量调整以达到目标谷浓度，（2）安慰剂。治疗时间 24 周。末次访视时环孢素平均剂量为 3.63 mg/kg/天。研究 654 入组 148 名患者，尽管使用最大耐受剂量的氨甲喋吟治疗了 3 个月，活动性关节数有 6 个或以上。患者继续服用目前剂量氨甲喋吟，并另外随机接受下述两种药物中的一种：（1）环抱素 2.5 mg/kg/天，如果没有显示出毒性第 2 周和第 4 周剂量增加 0.5 mg/kg/天，如果活动性关节数降低 < 30%，没有明显毒性，第 8 周和第 16 周继续增加 0.5 mg/kg/天；任何时间出现毒性反应将降低剂量（2）安慰剂。治疗时间为 24 周。末次访视时，环抱素平均剂量为 2.8 mg/kg/day（范围：1.3～4.1）。研究 302 入组 299 名严重活动性 RA 患者，99% 的患者至少对一种主要的 RA 药无效或不能耐受。患者被随机至下列两个治疗组中的一组：（1）新山地明，（2）环抱素。起始剂量均为 2.5 mg/kg/天，4 周后无效患者增加 0.5 mg/k g/天最大至 5 mg/kg/天，出现毒性即降低剂量。治疗时间为 24 周。末次访视时新山地明的平均剂量为 2.91 mg/kg/天（范围：0.72～5.17），环抱素为 3.27 mg/kg/天（范围：0.73～5.68）。图 1 5 项临床试验中，环抱素治疗严重类风湿性关节炎的疗效CsA：环抱素； Mtx：甲喋吟； Pla：安慰剂银屑病环抱素的有效性在 13 项临床研究，共 1270 名严重银屑病患者上得以证实。3 项主要的双盲安慰剂对照试验总共纳入 296 名患者，其中 199 名接受环抱素， 97 名接受安慰剂，进行 12-16 周治疗（Study US299，US501 and US50 2）。较小的安慰剂对照研究共有 105 名患者，其中 53 人接受环抱素，52 人接受安慰剂（Study OL8002，0L8003，0L8006 和 CyA40），支持短期使用。两项较大的研究（Study OL8013 和 OL8014）共有 405 名患者，其中 192 人接受环抱素，38 人接受依曲替酯，提供不同剂量环抱素的长期有效性、安全性和耐受性信息。在一项多中心随机双盲研究中对两种环抱素配方进行了直接比较，共纳入 309 名患者（Study OLP302），一个较小的纳入 39 名患者的 PK 研究（Study N101）和一项探索性的间歇性给予 41 名患者微乳化配方的研究（Study OL8095）。临床项目中的患者均为成人，患有严重的银屑病，传统治疗无效或不适用。临床研究中采用了许多不同的疗效指标，如，由研究者评估的总体和全面评分，至复发时间，体表面（BSA）评价，银屑病变部位评价和严重程度指数（PASI 评分）。3 个主要的双盲安慰剂对照试验（Study US299，US501 和 US502）汇总分析结果表明， PASI 评分至少降低了 75%，范围从接受 3 mg/kg/天起始剂量治疗的患者降低了 76%，至接受 7.5 mg/kg/天起始剂量治疗的患者降低 100%， 5 mg/kg/天剂量治疗的患者为 83%。安慰剂组最高降低百分比为 4%。其它试验（Study 8002，8003，8006，CyA—40，8013 和 8014）汇总分析的结果表明，PAS1 至少降低了 75%，从起始剂量 2.5 mg/kg/day 的患者降低了 55%，至起始剂量 5 mg/kg/天的患者降低了 87%。 PASI 至少降低了 75%，新山地明治疗的 152 名患者降低 72%，山地明治疗的 156 名患者降低 62%（Study OLP302），两组起始剂量均为 2.5 mg/kg/天。*异位性皮炎 *环抱素在严重异位性皮炎患者中的有效性在两项前瞻性双盲安慰剂对照交叉，为期 8 周（SIM 79 和 SIM 80）的研究和一项双盲安慰剂对照为期 6 周（SIM 24）的研究中得以证实。这 3 项研究剂量均为 5 mg/kg/天。另外三项标签开放非对照研究（SIM AD01，SIM AD02 和 OL10085），一项随机对照剂量探索性研究（SIM AD 5—4—3/3—4—5）和一项单中心研究（SIM SF04）观察了环抱素撤除后的复发率或者长期治疗疗效以及不同剂量的给药方案。其中一项研究（SIM SF04），给予 5 mg/kg/天 6 周，在随后 6 周观察复发率。复发患者给予第二个疗程用药然后再监测复发率。长期研究（SIM AD02，0L10085，SIM AD 5—4—3/3—4—5）中，环抱素剂量根据疗效和副作用情况调整。几项开放性研究中，患者开始给予低剂量（2.5～3.0 mg/kg/day）的环抱素，其后必要时进行调整。除了 OL10901 研究使用环抱素微乳剂外，其它研究中均使用环抱素油性制剂。9 项研究中共纳入 376 名患者，296 人接受环孢素治疗，23 人接受安慰剂；两项交叉研究中（SIM 79，SIM 80）， 57 人既接受环抱素也接受安慰剂。259 名患者接受环抱素短期治疗（89 人为 6 周，170 人为 8 周）；长期研究患者有 117 人，其中 100 人至少接受了 12 个月的治疗。临床项目中接受治疗的患者为患有严重异位性皮炎，传统治疗无效或不适用的成人。在对照研究和多数标签开放研究中，主要疗效指标为皮肤受影响面积和皮肤病严重程度，其它指标有痒和睡眠评分减少。安慰剂对照研究（SIM 79，SIM 80 和 SIM 24）结果表明，环抱素对多数患有严重异位性皮炎的患者有效。在这些研究中，接受环抱素治疗的 80 名患者只有 5 人无效。长期研究结果表明，在低于 5 mg/kg/天剂量下可以维持研究期间的疗效，尽管对于疾病自然转归对于长期结果的影响很难评估。在 SIM SFO4 研究中，第一疗程和第二疗程停药 2 周后，分别有 43% 和 52% 和病人复发，停药 6 周后，复发率分别攀升至 71% 和 87%。

[毒理]口服给药的标准试验系统（大鼠每日口服给药至 17 mg/kg 和家兔每日口服给药至 30 mg/kg）表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在产生毒性的剂量下（大鼠每日口服给药 30 mg/kg 和家兔每日口服给药 100 mg/kg）具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。在两份发表的研究试验中，暴露于环孢素（每日 10 mg/kg，皮下给药）的胎兔至 35 周龄的家兔表现出肾单位数减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。怀孕大鼠静脉给予 12 mg/kg/天环孢素（推荐人静脉给药剂量的 2 倍）后，其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。这些结果尚未在其它动物中获得证明，其与人的相关性未知。对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在 78 周的小鼠试验中，当每日给药剂量为 1、4 和 16 mg/kg 时，雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义，中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在 24 个月的大鼠试验中，当每日给药剂量为 0.5、2 和 8 mg/kg 时，胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。在 Ames 试验、V79—HGPRT 试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨随染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和给药小鼠精子 DNA 修复试验中，尚未发现环抱素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环抱素诱导的姐妹染色单体交换（SCE）试验，在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果（即诱导 SCE）。恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道，降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。

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