环孢素软胶囊

本品主要成份为环孢素。化学名称为：环[[(E)-(2 S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2 氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。

25mg

1．已确认的适应症1．1、移植a．器官移植——预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。——治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。b．骨髓移植——预防骨髓移植排斥反应。——预防和治疗 GVHD。1．2、非移植性适应症诊断和决定处方本品者，应是具有应用免疫抑制剂，特别是环孢素经验的医师(参阅

)。a．内源性葡萄膜炎——活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。——7～70 岁肾功能正常的伴复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcet’s)葡萄膜炎患者。b．银屑病交替疗法无效或不适用的严重病例。c．异位性皮炎 传统疗法无效或不适用的严重病例。d．类风湿性关节炎2．其它可能用途肾病综合征——特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征(活检证实大多数病例为微小病变型肾病[MCD]或局灶性节段性肾小球硬化症[FSGS])，传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在 50% 以上的正常肾功能的患者。应用本品后，可缓解病情，或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用，从而停用其它药物。

除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例，推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早 1 小时，平均峰浓度提高 59%)，在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高 29%。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过 100%。本品的每日总用量应分两次服用(早上和晚上)。1．移植下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的放射免疫法来测定。该结果可用来决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度。1．1、器官移植本品的治疗应于移植手术前 12 小时开始，10-15 毫克/公斤/天，分二次给药。此用量应维持至术后 1-2 周。再根据血药浓度逐渐减量至 2-6 毫克/公斤/天，分两次口服。·在肾移植的受者中，当接受低于 3-4 毫克/公斤/天的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于 50-100 纳克/毫升，从而增加发生排斥反应的危险。·当本品与其它免疫抑制剂合用时(如与皮质激素合用，作为三联或四联用药的一部分)，开始用量为 3-6 毫克/公斤/天，分两次口服。1．2、骨髓移植移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐用量为 12.5-15 毫克/公斤/天。维持剂量约为 12.5 毫克/公斤/天，应持续 3-6 个月(最好为 6 个月)。然后逐渐减量，直至移植后 1 年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收，该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。·本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。·部分患者在停用环孢素后可能发生 GVHD，但通常对再次用药反应良好。治疗慢性轻度 GVHD 时，宜采用较小剂量的本品。2．非器官移植适应症在非移植性适应症患者中，暂无不经肠道给药的经验。2．1、内源性葡萄膜炎剂量——开始剂量为 5 毫克/公斤/天，分两次口服，直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者，其短期剂量可增至 7 毫克/公斤/天。·如果单用本品不能有效地控制病情，为加速缓解和/或控制眼部炎症，可配合皮质激素全身给药(例如泼尼松 0.2-0.6 毫克/公斤/天)。若病情在 3 个月内仍无改善，则停用本品。·为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内，本品的剂量不应超过 5 毫克/公斤/天。肾功能监测——本品可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，至少应测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如 DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的 4 周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的 30%，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低 25-50%。如果在 1 个月内，该肌酐值仍不降低，则停用本品。某些短时间肌酐值超过基线值 20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应停用本品。2．2、皮肤病学适应症银屑病

——为缓解病情，推荐的初始剂量为 2.5 毫克/公斤/天，分两次口服。若治疗 4 周后病情无改善，可逐步每月增加 0.5-1.0 毫克/公斤，但不应超过 5 毫克/公斤/天。5 毫克/公斤/天的剂量使用 4 周后仍不能改善皮损，或有效剂量不符合下列安全指南，则均应停药。对某些需快速改善病情的病例，可将初始剂量调整为 5 毫克/公斤/天。——为了维持疗效，各患者的剂量应分别调整至最小有效量，但不应超过 5 毫克/公斤/天。如果症状持续缓解 6 个月以上，应停用本品，尽管停药后复发可能增加。异位性皮炎剂量——在成人和 16 岁以上的青年中，推荐剂量范围为 2.5-5.0 毫克/公斤/天，分两次口服。若采用 2.5 毫克/公斤/天的初始剂量在 2 周内未获得满意疗效，则可迅速提高至 5 毫克/公斤/天的最高剂量。在非常严重的病例中，可能需用 5 毫克/公斤/天的初始剂量，才能迅速而有效地控制病情。——长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过 8 周。若采用 5 毫克/公斤/天的剂量，在 1 个月内仍未获满意疗效者，则停用本品。警告——在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处和可能的风险，以及停药后较易复发的问题。——肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及除皮肤以外的其它任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症患者则应慎用本品。——在使用本品期间发生高血压而降压治疗又无法控制者，亦应停用本品。——肾功能监测：请参阅前面的“内源性葡萄膜炎”。——银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中，与那些接受传统治疗者一样，也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前，若患者的皮肤损害并非典型的银屑病，或怀疑为癌变或癌前变者，应作活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者，只有在对此类病变进行治疗后，以及在无其它有效疗法可供选择时，才可采用本品。——异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染，应先清理皮肤，然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况，除非感染严重，否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症，但需给予适当的抗生素治疗。不过，不要口服红霉素，因为它能提高环孢素的血浓度(请参阅“药物相互作用”)。如果无其它抗生素代替红霉素的话，则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。2．3、类风湿性关节炎

最初 6 周的推荐剂量为 3 毫克/公斤/天，分两次口服。若疗效不明显，剂量可逐渐增加至 5 毫克/公斤/天的最高量。若调整剂量后，3 个月内疗效仍不显著，则停用本品。此外，必须根据各人的耐受程度，分别调整维持剂量。本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。

——在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处及可能的风险。——肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗(请参阅

)。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品。肾功能监测——环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如 DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的 4 周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。但是，若提高本品剂量，开始与非甾体类抗炎药合用或提高其剂量时，则有必要增加测定次数。若患者的血清肌酐值不止一次地超过基线值的 30%，即使该值仍属于正常范围，也应降低剂量。某些病例的血清肌酐超过基线值的 20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若超过基线值的 50%，应将剂量减少 50%。若减量后的 1 个月内未见改善，则应停用本品。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。无法控制者，则应减量或停用本品。与其它长期应用的免疫抑制剂相同，本品有增加淋巴组织增生紊乱的危险，应予以重视。2．4、肾病综合征剂量——为缓解症状，推荐剂量为：成人 5 毫克/公斤/天，儿童 6 毫克/公斤/天，分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过 2.5 毫克/公斤/天(成人血清肌酐超过 200 微摩尔/升，儿童超过 140 微摩尔/升时，则禁用本品)。——若单用本品的疗效不够满意，特别是耐皮质激素的患者，推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若 3 个月后，疗效仍不满意，则停用本品。患者所用剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。但成人不应超过 5 毫克/公斤/天，儿童不应超过 6 毫克/公斤/天。——为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量。

——环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐值。在治疗开始的 4 周内，应每周测一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的 30%，应将剂量降低 25-50%。某些患者的血清肌酐值超过基线值的 20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性肌酐增高的可能。——若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。无法控制者，则应减量或停用本品。——对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过 2.5 毫克/公斤/天，并给予严密的监测。若成人血清肌酐超过 200 微摩尔/升，儿童超过 140 微摩尔/升时，则禁用本品。对原已有肾功能损害的肾病综合征患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的耐皮质激素的轻微变化型肾病患者，应考虑作肾脏活检。暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限，不过有报告显示，1 岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示，儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外，应对严重肝功能失调患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)作严密监测。必要时，作剂量调整。环孢素非微乳化制剂与本品的转换现有资料表明，环孢素非微乳化制剂与本品以 1：1 转换后，全血环孢素谷值无明显改变。然而，在多数病例中，其峰值浓度(Cmax)和药物暴露(AUC)均有所提高。在少数病例中，这些变化更为显著且具临床意义。因环孢素的生物利用度变异性较大，这些变化的程度与患者以前使用的环孢素剂型的吸收程度密切相关。(请参阅

和

2.)。某些患者(例如胆囊纤维化患者，胆汁郁积和胆汁分泌减少的肝移植患者，小儿或某些肾移植受者)因环孢素吸收不良或不稳定，而造成环孢素非微乳化制剂谷值变化大或用量极高。这类患者转换本品后，吸收程度可能获明显的改善。因此，当他们以 1：1 由环孢素非微乳化制剂转换成本品后，其环孢素生物利用度所提高的幅度可能比其它患者更为显著。故本品的剂量应根据目标谷值浓度作相应的降低。需要强调的是，与环孢素非微乳化制剂比较，本品的环孢素吸收变异性较小，且其谷浓度与药物暴露(AUC)之间的相关性亦较密切。这就使环孢素谷浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。由于环孢素非乳化制剂转换成本品可能导致药物暴露量增加，因此必须对下列结果进行观察：·移植本品的起始剂量应与以前应用的环孢素非微乳化制剂相同，转换后的 4-7 天内应开始监测环孢素谷浓度。此外，在转换后 2 个月内亦需对临床安全性指标如血清肌酐和血压进行监测。若环孢素谷浓度处于治疗剂量范围之外，以及/或临床安全性指标发生变化，则必须相应地调整剂量。·非移植性适应症本品的起始剂量应与以前应用的环孢素非微乳化制剂相同。在转换后的 2、4 和 8 周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在 1 次以上的测定中血清肌酐水平，或者血压明显超过转换前水平或血清肌酐水平比山地明治疗前增加 30% 以上，应降低给药剂量。如果发生意外毒性或环孢素无效，也应监测环孢素谷浓度。其它资料一般须知——在某些病例(特别是体重轻的人)中，他们的全天总用量不能被精确地分成早晚各一份，则采用下列方法：·早晚给予不同的剂量；·若上述方法不成功，则患者可能需转用口服液。

儿童患者使用环孢素治疗的经验仍然有限。但 1 岁以上儿童按标准剂量给药环孢素后未出现特殊问题。在几项试验中，患儿按体重所需要的和能耐受的环孢素剂量要高于成人。

环孢素的不良反应通常与剂量相关，降低剂量即可减轻。不良反应发生的范围通常在所有适应症的患者中相同，但严重程度和发生频率存在差异。由于器官移植受者的起始剂量较高，应用时间较长，故相比其它适应症患者，在他们中发生不良反应的机会较多且较严重。已观察到静脉用药后的过敏反应(见

)。感染和侵染接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加感染的危险(病毒，细菌，真菌，寄生虫)(见

)。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。已报告过致命性的事件。肿瘤：良性的、恶性的及未确定的(包括囊肿和息肉)接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其它恶性肿瘤的患病危险，尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度和持续时间增加患恶性肿瘤的频率(见

)。一些恶性肿瘤可能是致命的。不良反应(表 1)按照首栏的发生频率被分级，使用下列常规分类法，最大频率为第一级：很常见( ≥ 1/10)；常见( ≥ 1/100，＜1/10)；不常见( ≥ 1/1,000，＜1/100)；少见( ≥ 1/10,000，＜1/1,000)；很少见(＜1/10,000)，包括孤立病例报告。表 1血液和淋巴系统病变不常见 贫血，血小板减少症。少见 微血管病性溶血性贫血，溶血性尿毒综合征。代谢和营养失调很常见 高脂血症。常见 厌食症、高尿酸血、高钾血症，低血镁。罕见 高血糖症。神经系统功能障碍很常见 震颤、头痛。常见 感觉异常。不常见 脑病征兆：惊厥，精神错乱，定向障碍、反应性降低，激动，失眠，视觉障碍，皮质性盲，昏迷，轻瘫，小脑性共济失调。少见 运动多发性神经病变。很少见 视盘水肿包括视神经乳头水肿，继发于良性颅内压增高的可能视力受损。脉管病变很常见 高血压。胃肠道病变常见 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、牙龈增生。少见 胰腺炎。肝胆病变常见 肝功能障碍。皮肤及皮下组织病变常见 多毛症。不常见 过敏性皮疹。肌肉和结缔组织病变常见 肌肉抽筋，肌痛。少见 肌肉无力，肌病。肾脏和泌尿功能障碍很常见 肾功能障碍(见

)。生殖系统和乳房病变少见 月经不调，男性乳房发育症。全身失调和用药部位常见 疲劳。不常见 水肿，体重增加。

对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。类风湿性关节炎患者肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用本品。银屑病患者接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用 PUVA 或 UVB 疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。

本品应由在免疫抑制治疗方面有经验的、并能进行充分随访(包括定期全项体检、血压测定和实验室安全性参数控制)的医师开具处方。接受药物治疗的移植患者应在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持疗法的医师应完全掌握患者的随访信息。像其它免疫抑制剂一样，环孢素可增加发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤、特别是皮肤癌的风险。这种风险的增加表现为与免疫抑制的程度和持续时间有关，而与使用特殊制剂无关。由于这可导致淋巴细胞增生性疾病和器官实体瘤，其中有个别死亡报道，因此，包括多种免疫抑制剂(包括环孢素)的治疗方案应慎用。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应该提醒使用本品的病人，应避免过度暴露在紫外线下。像其它免疫抑制剂一样，环孢素可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，并经常伴有条件致病菌。由于这可能导致致命的结果，因此应采取有效的预防和治疗策略，特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。在使用本品治疗的前几周里可能发生一种常见的和潜在严重的并发症，血清肌酐和尿素氮水平增加。这些功能变化呈剂量依赖性且是可逆的，通常随给药剂量降低而减退。在长期治疗期间，某些患者可能发生肾结构改变(如间质纤维化)，这种变化必须与肾移植患者因发生慢性排斥反应而引起的变化区分开。本品也可引起血清胆红素及偶见肝酶呈剂量依赖性和可逆性升高。要求对肝、肾功能参数进行密切监测。出现异常值时应降低给药剂量。对于老年患者，应特别注意肾功能的监测。为监测全血中环孢素水平，优先选用一种特异性单克隆抗体(测定母体药物)，也可使用一种可同样测定母体药物的 HPLC 方法。如果使用血浆或血清，应采用标准的分离方案(时间和温度)。对肝移植患者的最初监测，应使用特异性单克隆抗体或采用特异性单克隆抗体与非特异性单克隆抗体的平行测定以确保提供充分的免疫抑制剂量。必须记住，全血、血浆或血清中的环孢素浓度只是影响患者临床状况的众多因素之一。因此，这些结果只能与其它临床和实验室参数相结合用以指导给药剂量。在使用本品治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，应进行适当的降压治疗。偶尔有报道称使用环孢素可引起血脂轻微可逆性升高，因此建议在治疗前及治疗 1 个月后进行血脂测定。如果发现血脂升高，应考虑限制含脂肪食物，以及如果合适，降低给药剂量。环孢素可增加高钾血症的风险，特别是有肾功能障碍的患者。因此当环孢素与保钾药(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)和含钾药物合用时，以及食用富含钾食物的患者使用环孢素时也要谨慎(参见与其它药物的相互作用)。在这些情况下建议控制钾的水平。环孢素可增加镁的清除。这可导致症状性低镁血症，特别是移植期间。因此建议在移植期间控制血清镁的水平，特别是在出现神经系统症状/体征时。如果认为必要，应补充镁。在治疗有高尿酸血症的患者时要谨慎。使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果;应避免使用减毒活疫苗。环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察(参见与其它药物的相互作用)。非移植适应症的其它注意事项有肾功能损害(肾功能损害在允许程度内的肾病患者除外)、未控制的高血压、未控制的感染或其它任何种类的恶性肿瘤的患者不应使用环孢素。内源性葡萄膜炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在 1 次以上测定中血清肌酐始终比基线高 30% 以上，应降低本品给药剂量 25-50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。本品用于治疗儿童内源性葡萄膜炎的经验有限。肾病综合征的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在 1 次以上测定中血清肌酐始终比基线高 30% 以上，应降低本品给药剂量 25-50%。基线肾功能异常的患者应开始使用 2.5 毫克/公斤/天的剂量进行治疗，并要密切监测。某些患者因发生与肾病综合征本身有关肾功能改变可能很难检测出由本品引起的肾功能障碍。这解释了为什么极少数病例发生了与本品有关的肾结构改变而血清肌酐水平却没有升高。对于类固醇依赖性的微小病变型肾病、且使用本品治疗 1 年以上的患者应考虑进行肾组织活检。偶尔有报道称，肾病综合征患者使用免疫抑制剂(包括环孢素)治疗发生了恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。类风湿性关节炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少 2 次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前 3 个月期间里每隔 2 周以及之后每月 1 次监测血清肌酐水平。治疗 6 个月后，依据疾病的稳定状况、合并用药及伴随疾病每 4-8 周测定血清肌酐水平。当增加本品给药剂量、或与非甾体抗炎药伴随治疗或增加非甾体抗炎药给药剂量时必须增加检查次数。如果在 1 次以上测定中血清肌酐始终比基线高 30% 以上，应降低本品给药剂量。如果血清肌酐增加 50%，给药剂量必须降低 50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在 1 个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗来控制，也可终止该药物治疗。像其它长期免疫抑制(包括环孢素)治疗一样，必须考虑到发生淋巴细胞增生性疾病风险增加。本品与甲氨蝶呤合并用药要特别谨慎。银屑病的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少 2 次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前 3 个月里每隔 2 周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔 1 个月进行测定。如果在 1 次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高 30% 以上，应降低本品给药剂量 25-50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在 1 个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗来控制，也建议终止本品治疗。老年患者只有在出现银屑病伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。本品用于治疗儿童银屑病的经验有限。已报道，使用环孢素治疗的银屑病患者像使用传统免疫抑制剂治疗的那些患者一样发生了恶性肿瘤(特别是皮肤癌)。因此在本品开始治疗前，非银屑病典型征兆、但疑为恶性或恶化前的皮肤损害应进行组织活检。有恶性或恶化前皮肤改变的患者，如果没有其它成功治疗的选择，只有对这种皮肤损害进行适当的治疗后才能使用本品治疗。使用环孢素治疗的银屑病患者中曾有几例发生了淋巴细胞增生性疾病。立即停药是有效的。使用本品治疗的患者不应同时接受紫外线 B 段照射或 PUVA 光化疗。异位性皮炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少 2 次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前 3 个月里每隔 2 周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔 1 个月进行测定。如果在 1 次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高 30% 以上，必须降低本品给药剂量 25-50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在 1 个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗来控制，也建议终止本品治疗。迄今为止，异位性皮炎的患儿使用本品治疗的经验仍然有限，因此不推荐在这一患者群中使用该药。老年患者只有在出现异位性皮炎伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。良性淋巴结病通常与异位性皮炎的发生有关，并会自发地或随疾病改善而消退。应对因使用环孢素治疗而出现的淋巴结病进行定期监测。作为一种预防措施，应对疾病有改善但仍持续存在的淋巴结病进行活检以确保没有淋巴瘤。在开始使用本品治疗之前应清除活动的单纯性疱疹感染，但如果疱疹是在治疗期间发生的，则不必停药，除非感染是严重的。发生金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品治疗的绝对禁忌，但应使用适当的抗菌药进行控制。应避免使用已知可增加环孢素血药浓度的口服红霉素(见

)，或如果没有替代药品，建议密切监测环孢素血药浓度、肾功能和环孢素的副作用。鉴于可能发生皮肤癌，使用本品治疗的患者应避免过度的无保护阳光照射，且不应同时接受紫外线 B 段照射或 PUVA 光化疗。对驾车和使用机器能力的影响尚没有关于使用本品对驾车和使用机器能力影响的资料。

[药理]环孢素(又称环孢素 A)是含有 11 个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。动物实验证明，本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括异体移植物免疫，迟发型皮肤超敏反应，实验性过敏性脑脊髓膜炎，弗氏佐剂关节炎，移植物抗宿主病(GVHD)和 T 细胞依赖的抗体的产生。环孢素能抑制淋巴因子，包括白细胞介素-2(T 细胞生长因子，TCGF)的产生和释放。环孢素还可阻断细胞生长周期，使静止淋巴细胞停留在 G0或 G1期，抑制抗原激活的 T 细胞释放淋巴因子。现有证据表明，环孢素能特异和可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。与其它细胞抑制剂比较，应用环孢素的患者，其感染发生率较低。本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应以及 GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。

与环孢素非微乳化制剂相比，本品可获得更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系、更稳定的吸收。同时也很少受同时进餐以及昼夜节律的影响。从而降低了药代动力学的个体差异以及使环孢素谷值与药物暴露(AUC)的相关性更好。1．吸收现有资料显示环孢素非微乳化制剂与本品等量转换后，全血谷值浓度基本相同，仍维持在所预期的(即较低的)治疗剂量范围的下限内。与环孢素非微乳化口服液相比，本品吸收快，平均达峰时间提高 1 小时，平均峰浓度提高 59%。在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高 29%。在口服环孢素非微乳化制剂吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过 100%。2．分布大部分环孢素以 3.5 升/公斤的平均表观分布容积分布于血液之外。在血液中，其分布取决于活性成份的浓度：33-47% 存在于血浆，4-9% 于淋巴细胞，41-58% 于红细胞。在高环孢素浓度下白细胞和红细胞的摄取达饱和状态。在血浆中，大约 90% 与蛋白质(主要是脂蛋白)结合。3．代谢环孢素的生物转化形式广泛，至今测得的代谢物超过 15 种。其主要的代谢部位是肝内细胞色素 P-450，NF(细胞色素 3A 酶属)依赖的单胺氧化酶系所在的部位，它们的主要代谢通路是在各种细胞内进行的单羟基化、双羟基化和 N-去甲基化。现已发现凡抑制或诱导细胞色素 P-450，NF-依赖的酶系的药物，它们能提高或降低环孢素的血药浓度(请参阅“相互作用”)。所有现已确认的代谢物均含有活性成分的完整肽结构，其中有些有极弱的免疫抑制作用(为母药的十分之一)。4．消除环孢素终末消除半衰期的变异性较大，可能与检测方法及用药人群的不同有关。健康志愿者的终末消除半衰期为 6.3 小时，而严重肝病患者为 20.4 小时。代谢物主要由胆汁排泄，仅有口服剂量的 6% 由尿中排泄，少于 1% 经尿以原形排出。特殊人群老年患者将健康老年志愿者(N = 18，平均年龄为 69 岁)和类风湿性关节炎老年患者(N = 16，平均年龄为 68 岁)单剂次给药的数据与青年成人志愿者(N = 16，平均年龄为 26 岁)单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。儿童儿童服用本品或环孢素后的药代动力学资料有限。15 名年龄为 3-16 岁的肾移植患者在静脉注射环孢素后，环孢素血浆清除率为 10.6±3.7 ml/min/kg(检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法)。在一顼 7 名年龄为 2-16 岁的肾移植患者研究中，环孢素血浆清除率为 9.8-15.5 ml/min/kg。在 9 名年龄为 0.6-5.6 岁的肝移植患者中，环孢素血浆清除率为 9.3±5.4 ml/min/kg(检测方法：HPLC)。已证明在儿童中，本品的生物学利用度高于环孢素。在 7 名年龄为 1.4-10 岁的首次肝移植患者中，本品的绝对生物利用度为 43%(范围为 30-68%)，而对于相同个体环孢素的绝对生物利用度为 28%(范围为 17%-42%)。儿童药代动力学(平均值±SD)稳定肝移植患者2稳定肝移植患者3稳定肝移植患者3患者群剂量/天(mg/d)剂量/体重(mg/kg/d)AUC1(ng.hr/mL)Cmax(ng/mL)CL/F(mL/min)CL/F(mL/min/kg)年龄 2-8，TID 给药(N = 9)101±255.95±1.322163±801629±219285±9416.6±4.3年龄 8-15，BID 给药(N = 8)188±554.96±2.094272±1462975±281378±8010.2±4.0年龄 3，BID 给药(N = 1)1208.335832105017111.9年龄 8-15，BID 给药(N = 5)158±555.51±1.914452±24751031±635328±12111.0±1.9年龄 7-15，BID 给药(N = 5)328±837.37±4.116922±19881827±487418±1438.7±2.9全屏查看表格1在每个给药间期测定 AUC2检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法3检测方法：TDx 特异性单克隆荧光免疫偏振法

[毒理]口服给药的标准试验系统(大鼠每日口服给药至 17 mg/kg 和家兔每日口服给药至 30 mg/kg)表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在毒性剂量下(大鼠每日口服给药 30 mg/kg 和家兔每日口服给药 100 mg/kg＞具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。在两份发表的研究试验中，暴露于环孢素(每日 10 mg/kg，皮下给药)的胎兔至 35 周龄表现出肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。怀孕大鼠静脉给药 12 mg/kg/day 环孢素(推荐人静脉给药剂量的 2 倍)后其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。这些结果尚未在其它动物中获得证明，其与人的相关性未知。对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在 78 周的小鼠试验中，当每日给药剂量为 1，4 和 16 mg/kg 时，雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义，中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在 24 个月的大鼠试验中，当每日给药剂量为 0.5，2 和 8 mg/kg 时，胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。在 Ames 试验、v79-hgprt 试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和治疗小鼠精子 DNA 修复试验中，尚未发现环孢素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环孢素诱导的姐妹染色单体交换(SCE)试验在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果(即诱导 SCE)。恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道，降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。

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