琥珀酸美托洛尔缓释片

本品主要成份为琥珀酸美托洛尔。化学名称：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇 L( + )-琥珀酸盐

分子式：(C15H25NO3)2·C4H6O4分子量：652.82

23.75 mg（主要成份与酒石酸美托洛尔 25 mg 相当）47.5 mg（主要成份与酒石酸美托洛尔 50 mg 相当）95 mg（主要成份与酒石酸美托洛尔 100 mg 相当）190 mg（主要成份与酒石酸美托洛尔 200 mg 相当）

高血压。心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。

口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎，服用时应该用至少半杯液体送服。同时摄入食物不影响其生物利用度。剂量应个体化，以避免心动过缓的发生。

高血压47.5-95 mg，一日一次。服用 95 mg 无效的患者可合用其它抗高血压药，最好是利尿剂和二氢吡啶类的钙拮抗剂或者增加剂量。琥珀酸美托洛尔可明显降低直立位、平卧位及运动时的血压，作用持续 24 小时以上。降低血压可减少致死或非致死心血管事件，主要为脑卒中或心肌梗死。心绞痛95-190 mg，一日一次。需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。长期使用可以降低心绞痛发作次数，提高心肌耐受性。在心肌梗死后患者中，美托洛尔可减少再次心肌梗死的危险，减少心源性死亡特别是心肌梗死后猝死的危险。在症状稳定的心力衰竭中，与血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、也许还有洋地黄类药物的联合治疗。患者患有稳定性慢性心力衰竭，至少在最近 6 周未发生过急性心力衰竭，且至少在近 2 周未改变基本的治疗。研究证明琥珀酸美托洛尔能增加稳定性心力衰竭患者的存活率，减少入院治疗次数。长期接受治疗的患者的总体症状改善（纽约心脏病协会分级和总体治疗评估分值）。用β受体阻滞剂治疗心力衰竭有时会引起暂时的症状恶化。在某些病例，可以继续治疗或减少用量，而在另一些病例，可能需要停止治疗。对于严重心力衰竭（NYHA IV 患者），只能由那些对心力衰竭治疗特别训练有素的医生决定是否开始用琥珀酸美托洛尔缓释片治疗。心功能 II 级的稳定性心力衰竭患者的用量治疗起始的二周内，推荐的起始用量为 23.75 mg，一日一次。二周后剂量可增至 47.5 mg，一日一次。此后每二周剂量可加倍。长期治疗的目标用量为 190 mg，一日一次。心功能 III-IV 级的稳定性心力衰竭患者的用量推荐的起始用量为 11.875 mg（23.75 mg 片的半片），一日一次。剂量应个体化，在增加剂量过程中应密切观察患者，因为某些患者的心力衰竭症状可能会加重。1-2 周后，剂量可加至 23.75 mg，一日一次。再过二周后，剂量可增至 47.5 mg，一日一次。对于那些能耐受更高剂量的患者，每二周可将剂量加倍最大可至 190 mg，一日一次。对低血压和（或）心动过缓的患者，可能需要减少所合用药物量或减少本品的剂量。开始的低血压不一定意味着在长期治疗中患者不能耐受本品的用量，但必须在病情稳定后才能增加剂量。其他注意事项包括可能需要增加对肾功能的监测。肾功能损害肾功能对清除率无明显影响，因此肾功能损害患者无需调整剂量。肝功能损害对于肝损害的患者，起始接受美托洛尔治疗时，考虑使用比指定适应症推荐剂量更低的剂量；逐渐增加剂量至达到最佳治疗状态，同时密切监测患者的不良事件。通常肝硬化患者所用琥珀酸美托洛尔的剂量与肝功能正常者相同。仅在肝功能损害非常严重（如旁路手术患者）时才需考虑减少剂量。

儿童使用本品的经验有限。

的发生率约为 10%，通常与剂量有关。美托洛尔的相关不良反应按照下列系统器官和发生频率分类。发生频率按照以下方式定义：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）和未知（无法从现有数据估计）。血液及淋巴系统疾病罕见： 血小板减少症精神病类偶见： 抑郁，梦魇，睡眠障碍罕见： 记忆力损害，意识模糊，幻觉 ，神经质，焦虑未知： 注意力损害中枢及周围神经系统十分常见： 疲劳常见： 头晕，头痛偶见： 感觉异常罕见： 味觉改变未知： 肌肉疼痛性痉挛眼器官罕见： 视觉损害，干眼和/或刺激性眼病未知： 结膜炎样症状耳及迷路类疾病罕见： 耳鸣心脏器官疾病常见： 肢端发冷，心动过缓，心悸偶见： 心力衰竭暂时恶化，急性心肌梗死患者心源性休克罕见： 房室传导时间延长，心率失常，晕厥未知： 伴有严重外周血管疾病的患者中出现坏疽呼吸系统常见： 运动时呼吸短促偶见： 支气管哮喘或哮喘疾病的患者发生支气管痉挛未知： 鼻炎胃肠系统常见： 腹痛，恶心，呕吐，腹泻，便秘未知： 口干肝胆系统罕见： 转氨酶升高未知： 肝炎皮肤及皮下组织偶见： 皮肤超敏反应罕见： 银屑病加重，光敏反应多汗，脱发肌肉骨骼及结缔组织未知： 关节痛生殖系统及乳腺罕见： 可逆性性功能异常全身性疾病及给药部位各种反应偶见： 胸痛，水肿，体重增加

心源性休克。病态窦房结综合征（没有永久起搏器保护）。II、III 度房室传导阻滞。不稳定的、失代偿性心力衰竭患者（肺水肿、低灌注或低血压），持续地或间歇地接受β受体激动剂正变力性治疗的患者。有症状的心动过缓或低血压。本品不可给予心率 < 45 次/分、P-Q 间期>0.24 秒或收缩压 < 100 mmHg 的怀疑急性心肌梗死的患者。心力衰竭适应症患者，如果其平卧位收缩压在多次测量时均低于 100 mmHg，在开始治疗前应对其是否适用本品进行重新评估。伴有坏疽危险的严重外周血管疾病患者。对本品中任何成份或其它β受体阻滞剂过敏者。

使用β受体阻滞剂治疗的患者不应静脉给予维拉帕米。美托洛尔可能使外周血管循环障碍疾病的症状如间歇性跛行加重。对严重的肾功能损害、伴代谢性酸中毒的各种急症，及合用洋地黄时，必须慎重。患变异型（Prinzmetal 氏）心绞痛的患者在使用β受体阻滞剂后可能会由于α受体介导的冠状血管收缩而导致心绞痛发作的频度和程度加重。因此，非选择性β受体阻滞剂不能用于此类患者。选择性β1 受体阻滞剂在使用时也必须慎重。对支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，应同时给予足够的扩支气管治疗，β2受体激动剂的剂量可能需要增加。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的 3 受体阻滞剂，该特性使之能与β2受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。β受体阻滞剂可能掩盖低血糖引起的心动过速，但不会显著影响其他症状，如头晕和出汗。美托洛尔的治疗对糖代谢的影响或掩盖低血糖的危险低于非选择性β受体阻滞剂，血糖回升至正常水平的速度较快。β肾上腺素受体阻滞剂可能掩盖部分甲亢临床体征（如心动过速）。突然中止β受体阻滞剂治疗可能导致甲亢危象。在罕见的情况下，原有的中度房室传导异常加重（很可能导致房室阻滞）。β受体阻滞剂的治疗可能会妨碍对过敏反应的治疗，常规剂量的肾上腺素治疗并不总能得到预期的疗效。嗜铬细胞瘤患者若使用琥珀酸美托洛尔，应考虑合并使用α受体阻滞剂。在严重的症状稳定性心力衰竭（心功能 NYHAIV）患者中，有关本品的有效性/安全性的临床对照研究资料有限，因此这类患者的治疗只能由经验丰富且训练有素的医生来开始。心力衰竭的临床研究通常剔除了那些伴有急性心肌梗死和不稳定型心绞痛的有症状心力衰竭患者，因此急性心肌梗死合并心力衰竭时，本品治疗的有效性/安全性资料仍然缺乏。本品禁用于症状不稳定的，失代偿的心力衰竭。应避免突然停用琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，突然停用可能会使慢性心力衰竭病情恶化、增加心肌梗死和猝死的危险，特别是高危病人。因此，本品应尽可能逐步撤药，整个撤药过程至少用二周时间，每次剂量减半，直至最后减半片 23.75 mg 片剂，停药前最后的剂量至少给 4 天。若出现症状建议更缓慢地撤药。若手术前要停用本品，必须室少在 48 小时前停药，除非有特殊情况，如甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤。手术前应告知麻醉师患者已接受琥珀酸美托洛尔缓释片治疗。正在进行手术的患者，不推荐停用β受体阻滞剂治疗。对于非心脏手术的患者，应避免迅速开始应用高剂量美托洛尔，因为迅速应用高剂量美托洛尔治疗可能导致心动过缓低血压和中风包括可能引起具有心血管风险因素患者死亡。运动员慎用。对驾驶汽车和操作机械的影响在用本品治疗过程中可能会发生眩晕和疲劳，因此在需要集中注意力时，如驾驶和操作机械时应慎用。

β受体阻滞剂抗高血压作用的机制尚未阐明，几种可能的作用机制为：在外周（尤其是心脏）肾上腺素能神经元位点发挥对儿茶酚胺的竞争性拮抗作用，降低心输出量；作用于中枢，减少外周交感神经兴奋；且抑制肾素活性。β受体阻滞剂在心力衰竭中获益的确切机制尚未阐明。

本品由琥珀酸美托洛尔微囊化的颗粒组成；每个颗粒是一个独立的贮库单位。每个颗粒用聚合物薄膜包裹，以控制药物的释放速度。药片接触液体后快速崩解，颗粒分散于胃肠道巨大的表面上，药物的释放不受周围液体 pH 值的影响，以几乎恒定的速度释放约 20 小时。该剂型的血药浓度平稳，作用超过 24 小时。本品口服后吸收完全，药物吸收发生在整个胃肠道，包括结肠。本品的生物利用度为 30%-40%。美托洛尔在肝脏主要通过细胞色素 P450 2D6 被代谢，三个主要的代谢物已被确定，均无有临床意义的β受体阻滞作用。约 5% 的美托洛尔以原形由肾排泄，其余的均被代谢。

遗传毒性琥珀酸美托洛尔 Ames 试验结果为阴性。酒石酸美托洛尔小鼠显性致死试验、体细胞染色体试验、Ames 试验、微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠在人用剂量（200 mg/60 kg，按 mg/m2折算）的 22 倍剂量下，未见酒石酸美托洛尔对生育力的影响；在上述剂量下，可见胚胎着床后丢失率升高和新生胎仔存活率降低。妊娠小鼠经口给予酒石酸美托洛尔，可在胎仔中检测到药物暴露。致癌性大鼠经口给予酒石酸美托洛尔，剂量达 800 mg/kg/天（按 mg/m2折算，为人用剂量 200 mg/60 kg 的 41 倍），连续给药 2 年，未见自发性良性或恶性肿瘤发生率增加；与给药相关的组织病理学改变为肺泡中泡沫状巨噬细胞轻度灶性聚集发生率升高和胆管增生轻度增加。Swiss 白化小鼠经口给予酒石酸美托洛尔，剂量达 750 mg/kg/天（按 mg/m2折算，为人用剂量 200 mg/60 kg 的 18 倍）连续 21 个月，可见雌性动物良性肺部肿瘤（小腺瘤）发生率增加；未见肺部恶性肿瘤或良性与恶性肿瘤总体发生率增加，其他肿瘤总体发生率或恶性肿瘤发生率未见增加。CD-1 小鼠重复经口给药 21 个月重复进行该试验，未见具有统计学或生物学意义的肿瘤发生率增加。

AstraZeneca AB

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