瑞帕妥单抗注射液

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瑞帕妥单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警示语输液反应注射本品可能导致严重的输液反应，应对患者进行密切监测。发生严重反应者应停止本品输液并对 3～4 级的输液反应提供药物治疗 （请参阅

和

）。乙型肝炎病毒（HBV）再激活接受本品治疗的患者可能发生 HBV 再激活，在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。治疗开始前应对患者进行 HBV 的筛选，治疗期间和治疗后进行监测。当出现 HBV 再激活时应停止本品及伴随药物的治疗 （请参阅

） 。本品缺乏超过 6 个治疗周期的用药经验/安全性数据（请参阅

）。

通用名称：瑞帕妥单抗注射液商品名称：安平希®英文名称：Ripertamab Injection2汉语拼音：Ruipatuo Dankang Zhusheye

本品活性成份为瑞帕妥单抗，辅料包括枸橼酸钠、聚山梨酯 80、氯化钠和注射用水。

本品为无色或淡黄色液体，可微带乳光。

本品适用于国际预后指数（IPI）为 0～2 分的新诊断 CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）成人患者，应与标准 CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）联合治疗。

50mg（5ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶、500mg（50ml）/瓶。

用法和使用说明预防用药每次静脉滴注开始前 30～60 分钟，应预先使用解热镇痛药（对乙酰氨基酚0.5g， 口服）、抗组胺药 （苯海拉明20mg， 肌注）以及糖皮质激素（地塞米松 10mg，静脉注射） ，以降低输液相关反应。患者监护本品的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师3或血液科医师的直接 监护下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护 24 小时。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征 （见

）。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征， 必要时进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部 X 线检查。在所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。配制方法无菌条件下抽取所需剂量的本品，置于无菌无热原的含 0.9%氯化钠的输液袋中，稀释到本品的浓度为 1mg/ml。配制后的注射液应在室温条件下 8 小时内完成输注。考虑到本品不含抗微生物的防腐剂，一旦开封应立即使用。如配制好的注射液不能立即使用，可在 2~8℃冰箱中保存时限不超过 24 小时。超过药品包装盒标示的有效期后不得继续使用。使用前应观察注射液有无微粒或变色，缓慢轻柔地颠倒输 液袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须遵循无菌操作。不能将本品和其他药物混合注射。本品绝不能未稀释就静脉注射，制备好的注射液也不能用于静脉推注。推荐剂量本品应与 CHOP 化疗联合使用，推荐剂量为 375mg/m2 BSA（体表面积），4每个化疗周期第 1 天给药。化疗药物应在本品应用后使用。至多治疗 6 个治疗周期（参见

）。治疗期间的剂量调整不推荐本品减量使用，与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。滴注速度首次滴注：推荐起始滴注速度为 50mg/h； 最初60 分钟过后，如果无输液反应，可每 30 分钟增加 50mg/h，直至最大速度 400mg/h。后续滴注：若患者之前的输注无输注反应， 起始滴注速度可为100mg/h，若患者在之前的输注中出现了输注反应，则开始输注时应以 50mg/h 进行（见

） 。在当前输注速度下若无输注反应发生，每30 分钟增加 100mg/h，直至最大速度 400mg/h。特殊人群肝功能不全尚无本品用于肝功能不全患者的临床研究资料。肾功能不全尚无本品用于肾功能不全患者的临床研究资料。老年人老年患者无需进行剂量调整（参见

）。儿童5尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能跟瑞帕妥单抗注射液有关的不良反应及其发生率。由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。安全性特征总结瑞帕妥单抗的不良反应数据来自 3 项临床研究[SCT400NHLI 研究 （n=15）、SCT400NHL2 研究（n=42），SCT400NHL3 研究（n=243）]中接受瑞帕妥单抗单药或联合化疗治疗的 300 例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，其中 57 例接受单药治疗、243 例接受瑞帕妥单抗联合 CHOP 化疗方案治疗。279（93.0%） 名患者发生过至少一次任何级别的不良反应，常见不良反应（发生率≥10%）包括白细胞减少症（76.3%）、中性粒细胞减少症（73.3%）、贫血（42.0%） 、脱发 （28.3%） 、淋巴细胞减少症（23.7%） 、恶心 （19.0%） 、呼吸道感染 （19.0%） 、发热 （19.0%） 、血小板减少症（18.0%） 、便秘 （17.7%）、食欲下降 （17.3%） 、肺部感染 （13.3%） 、咳嗽 （12.3%）、异常感觉 （10.7%）、呕吐（10.3%）和高血糖症（10.0%）；216（72.0%）名患者发生过至少一次≥3级的不良反应，常见的≥3 级不良反应（发生率≥5%）包括中性粒细胞减少症（62.3%）、白细胞减少症（50.3%）、淋巴细胞减少症（15.3%）、骨髓功能衰竭（8.3%）、肺部感染（5.7%）和贫血（5.7%）。684（28.0%） 名患者发生过至少一次严重不良反应，常见的严重不良反应（发生率≥5%）包括中性粒细胞减少症（12.3%）、白细胞减少症（11.3%）、骨髓功能衰竭（7.7%）、肺部感染（5.7%）和肺部炎症（5.0%）。16（5.3%） 名患者发生过因不良反应导致的停药，常见的导致停药的不良反应包括肺部炎症（1.7%）和肺部感染（1.0%）。55（18.3%）名患者发生过因不良反应导致的延迟用药，常见的导致延迟用药的不良反应包括寒战 （4.3%） 、皮疹 （4.0%）、发热 （2.7%） 、肺部感染 （2.0%）、呼吸困难（2.0%）、胸部不适（1.7%）、荨麻疹（1.3%）和心动过速（1.3%）。7（2.3%）名患者因不良反应死亡， 导致死亡的不良事件包括 肺部炎症（0.7%） 、肺栓塞 （0.3%） 、呼吸困难 （0.3%） 、慢性阻塞性肺疾病 （0.3%）、肺部感染（0.3%）和血栓形成（0.3%）。临床试验中的不良反应弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤瑞帕妥单抗注射液治疗 DLBCL 的安全性信息主要来源于一项随机、受试者设盲、多中心、阳性对照研究中，共入组 364 例初治的 CD20 阳性的 DLBCL 患者，按 2∶1 比例随机分配至瑞帕妥单抗联合 CHOP（S-CHOP）或利妥昔单抗联合 CHOP（R-CHOP）治疗组，S-CHOP 和 R-CHOP 组均共治疗 6 个周期。S-CHOP 组瑞帕妥单抗平均暴露量为 3457.66mg（范围 503.0～4818.0mg）；R-CHOP 组利妥昔单抗平均暴露量为 3445.78mg（范围 638.0～4818.0mg）；S-CHOP 组与 R-CHOP 组的 CHOP 化疗药物暴露量相当。7S-CHOP 组有 237（97.5%）名患者和 R-CHOP 组有 120（99.2%）名患者发生过至少一次任何级别的不良反应，常见 （发生率≥1%） 的不良反应和≥3 级不良反应见表 1。表 1 SCT400NHL3 研究中常见（任一组中发生率≥5%）的不良反应系统器官分类首选术语所有级别 n（%）

≥3 级 n（%）S-CHOP（n=243）R-CHOP（n=121）S-CHOP（n=243）R-CHOP（n=121）不良反应 237 (97.5%) 120(99.2%) 207(85.2%) 104 (86.0%)血液及淋巴系统疾病 228 (93.8%) 116(95.9%) 194(79.8%) 102 (84.3%)白细胞减少症 a 221 (90.9%) 108(89.3%) 150(61.7%) 82 (67.8%)中性粒细胞减少症 b 213 (87.7%) 110(90.9%) 185(76.1%) 95 (78.5%)贫血 c 125 (51.4%) 62 (51.2%) 17 (7.0%) 11 (9.1%)淋巴细胞减少症 d 71 (29.2%) 45 (37.2%) 46 (18.9%) 23 (19.0%)血小板减少症 e 51 (21.0%) 23 (19.0%) 10 (4.1%) 6 (5.0%)骨髓功能衰竭 26 (10.7%) 17 (14.0%) 25 (10.3%) 14 (11.6%)单核细胞减少症 f 15 (6.2%) 8 (6.6%) 7 (2.9%) 3 (2.5%)胃肠系统疾病 127 (52.3%) 67 (55.4%) 12 (4.9%) 3 (2.5%)恶心 57 (23.5%) 28 (23.1%) 1 (0.4%) 0便秘 g 50 (20.6%) 22 (18.2%) 0 0呕吐 31 (12.8%) 17 (14.0%) 1 (0.4%) 0腹泻 28 (11.5%) 11 (9.1%) 1 (0.4%) 0腹痛 h 19 (7.8%) 10 (8.3%) 1 (0.4%) 0胃肠疾病 7 (2.9%) 6 (5.0%) 0 0皮肤及皮下组织类疾病 104 (42.8%) 60 (49.6%) 2 (0.8%) 3 (2.5%)脱发 85 (35.0%) 49 (40.5%) 2 (0.8%) 0皮疹 i 18 (7.4%) 7 (5.8%) 0 2 (1.7%)瘙痒症 j 6 (2.5%) 6 (5.0%) 0 0感染及侵染类疾病 99 (40.7%) 44 (36.4%) 34 (14.0%) 17 (14.0%)呼吸道感染 k 49 (20.2%) 23 (19.0%) 13 (5.3%) 5 (4.1%)肺部感染 l 40 (16.5%) 12 (9.9%) 17 (7.0%) 6 (5.0%)尿路感染 m 14 (5.8%) 2 (1.7%) 1 (0.4%) 1 (0.8%)代谢及营养类疾病 81 (33.3%) 41 (33.9%) 23 (9.5%) 12 (9.9%)食欲下降 52 (21.4%) 18 (14.9%) 3 (1.2%) 1 (0.8%)高血糖症 n 24 (9.9%) 16 (13.2%) 7 (2.9%) 3 (2.5%)低钙血症 o 12 (4.9%) 6 (5.0%) 1 (0.4%) 0各类检查 81 (33.3%) 40 (33.1%) 24 (9.9%) 15 (12.4%)8系统器官分类首选术语所有级别 n（%）

）感染瑞帕妥单抗可导致患者 B 细胞耗竭，5.0%患者伴有免疫球蛋白的降低。在接受瑞帕妥单抗联合 CHOP 化疗方案治疗的患者中，感染发生率为 44.9%，严重 （≥3 级） 感染的发生率为15.6%。常见感染包括：呼吸道感染、肺部感染、尿路感染、口腔感染、皮肤感染和胃肠感染。在瑞帕妥单抗的临床试验中，未观察到进行性多灶性白质脑病（PML）。乙型肝炎病毒（HBV）再激活接受瑞帕妥单抗联合 CHOP 化疗方案治疗的患者中，共有 3 例（1.2%）受试者发生 HBV 再激活，严重程度为 1～2 级，无严重（≥3 级）HBV 再激活事件发生。没有患者因乙型肝炎病毒再激活而导致终止治疗或死亡。 （见

）10血液系统不良反应在接受瑞帕妥单抗联合 CHOP 化疗方案治疗的患者中，血液系统不良反应的发生率为 93.8%。 其中，3～4 级的中性粒细胞减少症不良反应发生率为 76.1%；3～4 级白细胞减少症发生率为 61.7%；3～4 级贫血发生率分别为 7.0%；3～4 级血小板减少症发生率为 4.1%；3～4 级骨髓功能衰竭发生率为 10.3%。仅发生 1例骨髓功能衰竭（4 级）和 1 例血小板减少症（2 级）导致终止治疗，未发生导致死亡的血液系统不良反应。免疫球蛋白减少瑞帕妥单抗联合 CHOP 治疗的免疫球蛋白减少发生率为 5.8%，包括血免疫球蛋白 G 降低 （3.7%） 、血免疫球蛋白M 降低 （2.5%） 、血免疫球蛋白A 降低（2.1%） 、免疫球蛋白减少 （0.8%） ，严重程度均为1～2 级，发生在给药后 17～205 天。S-CHOP 组与 R-CHOP 相比，IgG、IgM 和 IgA 均未明显降低。肠梗阻和肠穿孔瑞帕妥单抗联合 CHOP化疗方案治疗的患者中，肠梗阻和肠穿孔发生率为1.2%，严重程度均≥3 级。未发生导致死亡的肠梗阻和肠穿孔不良反应。心脏不良反应瑞帕妥单抗联合 CHOP 治疗的心脏不良反应发生率为 10.3%，整个治疗期间均可发生，大部分已恢复。常见（发生率≥ 1%）心脏不良反应包括：心动过速（4.9%）、心律不齐（3.7%）和心肌缺血（2.9%）。严重（≥3 级）心脏不良反应发生率为 0.8%，包括心动过速（室上性心动过速）和心肌缺血（急性心肌11梗死）各 1 例，严重程度均为 3 级。仅发生 1 例心律不齐 （2 级） 导致终止治疗，未发生导致死亡的心脏不良反应。神经系统不良反应瑞帕妥单抗联合 CHOP 治疗的神经系统不良反应发生率为 16.9%，整个治疗期间均可发生，大部分已恢复。主要为异常感觉（ 13.2%），还包括头晕（2.5%） 、头痛 （1.6%） 、大脑梗死 （0.8%） 、构音不良 （0.4%） 和晕厥 （0.4%）。3～4 级神经系统不良反应发生率为 1.6%，包括大脑梗死 2 例（0.8%）、构音不良 1 例（0.4%）和晕厥 1 例（0.4%）。该例构音不良导致终止治疗，未发生导致死亡的神经系统不良反应。

已知对本品及其他 CD20 单克隆抗体 （包括利妥昔单抗）、鼠源蛋白和本品任何辅料过敏的患者禁用。

为提高生物医药产品的可追溯性，应在患者文件中清晰记录 （或说明） 治疗产品的商品名和批号。输液反应本品可导致输注相关不良反应，可能与细胞因子和 /或其他化学介质释放有关。临床上可能无法区分严重的输液反应、过敏反应和细胞因子释放综合征。严重输液反应通常发生于首次静脉输注开始后 2 小时内，表现为血压升高、低血压、寒战、呼吸困难、震颤等症状（见

）。在某些病例中，还12可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状。外周血恶性肿瘤细胞数目高（>25×109/L）或肿瘤负荷较高的患者，发生严重输液反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。应在输液过程（尤其首次输液）中对患者进行密切监测。发生严重输液反应的患者应立即中止输注，这些症状一般都是可以逆转的。建议对 3～4 级的输液反应提供药物治疗给予解热镇痛药和抗组胺药对症治疗， 还可以给予吸氧、静脉注射生理盐水或支气管扩张剂 治疗，必要时使用糖皮质激素。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，需以降低 50%的输注速率重新开始治疗（例如输注速率由 100mg/h 降至 50mg/h）。高风险患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果 后续治疗周期中 淋巴细胞数目仍然>25×109/L，则仍应按此方式给药。 超敏反应/速发过敏性反应已有报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物 （如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇） 以便发生超敏反应时，可立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。呼吸系统不良反应在首次输注开始后 1～2 小时内可出现组织缺氧、肺部浸润和急性呼吸衰竭等肺部事件，部分事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。症状可能随着时间的推移而加重，也可能临床情况初期有所改善后发生恶化。因此，对于发生肺部事件或者其他严重输液反应的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者预后不良的风险较大，13医生在治疗时应更加谨慎。对于发生严重肺部事件的患者应该立即停止输注，并且进行积极的对症治疗。肿瘤溶解综合征（TLS）本品可介导 CD20 阳性细胞发生快速溶解。肿瘤溶解 可导致急性肾功能衰竭、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症、高磷酸血症、 乳酸脱氢酶 （LDH）水平升高，有时可致命。对于高危患者[高肿瘤负荷或外周循环存在大量恶性肿瘤细胞 （≥25×109/L）的患者]，应该考虑对 TLS 进行预防。对这些患者使用本品进行治疗时，应进行密切和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗，纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并给予支持治疗，包括如有指征进行透析。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用 TLS 预防治疗的情况下，可以继续给予本品治疗。应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤科 /血液科医生的密切监护下进行治疗。感染本品治疗期间可发生严重感染，包括致命性感染。 在整个治疗过程均可能发生感染，经抗感染治疗后，大部分可恢复。本品不应用于同时患有严重活动性感染的患者 （如结核病、败血症和机会性感染）。对于具有复发或慢性感染史或易发生严重感染的 潜在疾病的患者使用本品14治疗时应谨慎。发生严重感染时必须停止治疗，并进行适当的抗感染治疗。乙型肝炎病毒（HBV）再激活本品治疗患者可发生 HBV 再激活，HBV 再激活通常会导致肝炎，表现为转氨酶水平和/或胆红素水平增加。临床试验中共 3 例受试者在接受本品治疗后发生 HBV 再激活：2 例在第 3 周期治疗后发生，接受恩替卡韦抗病毒治疗后恢复；1 例在第 2 周期第 1 天发生，研究结束时仍未恢复。 同类药物曾报告在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。当出现 HBV 再激活时应停止本品及伴随药物的治疗。在开始本品治疗前应对所有患者根据当地指南进行 HBV 的筛查，至少应包括 HBsAg 和 HBcAb 指标，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。处于活动性乙肝的患者不应使用本品进行治疗。对于 HBV 血清学检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理，以预防 HBV 再激活的发生。发生 HBV 再激活时应按照当地诊疗规范进行抗病毒治疗和 HBV DNA 滴度监测。血液系统不良反应虽然本品单药治疗时不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒细胞计数 <1.5×109/L 和/或血小板计数<75×109/L 的患者的临床经验有限，考虑用于这类人群治疗时应该慎重。同类产品已被用于自体骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危险人群，未产生骨髓毒性。本品联合 CHOP 化疗时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计15数检查。如果观察到明显的中性粒细胞减少， 后续周期可给予相应的生长因子[例如粒细胞集落刺激因子 （G-CSF） 、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）]预防性使用。对于存在骨髓受累和脾肿大的患者，应密切观察血小板及出血情况。发生血小板减少后根据血小板计数以及是否发生出血决定是否输注血小板；发生3 级或 4 级血小板减少时应考虑延迟给药，不推荐本品减量，标准化疗药物剂量可考虑减量。对于出血风险高的患者， 后续治疗周期可预防性应用促血小板生长因子。对于发生贫血的患者，考虑输血治疗或使用促红细胞生成素 （EPO）类药物进行治疗。发生重度及以上贫血时应考虑延迟给药，减轻至轻度时可重新开始给予本品和标准化疗。肠梗阻和肠穿孔临床试验中接受本品治疗的受试者中3 例腹部DLBCL患者发生肠梗阻和肠穿孔不良反应，分别在第1 周期、第2 周期和第6 周期治疗后发生。其中，2 例为肠梗阻（3 级）经常规胃肠减压、对症补液支持治疗后恢复，未导致延迟或终止治疗；1 例同时发生肠梗阻（4 级）和小肠穿孔（4 级）导致终止治疗，经外科治疗后恢复。同类产品联合化疗治疗的 NHL 患者可发生腹痛、肠梗阻和肠穿孔，肠穿孔平均发生时间为 6 天（范围 1～77 天），在一些病例导致死亡，肠穿孔风险的常见危险因素为腹部淋巴瘤和同时进行化疗、泼尼松等药物治疗。患者使用本品治疗期间如出现腹痛、腹膜刺激征或反复呕吐等症状，特别是在治疗早期出现，临床上应高度怀疑肠梗阻或肠穿孔，暂停或停止使用本品治疗，并进行腹部 X 线或 CT 检查以明确诊断，尽快采取相应的手术或保守治疗等措施，以尽量减少治疗延误的可能。对于腹部淋巴瘤患者，特别是同时进16行化疗和糖皮质激素治疗时，治疗期间应密切观察是否出现可能的肠梗阻和肠穿孔症状，尽早明确诊断，并给予合适的治疗。心血管不良反应由于本品输注过程中能发生低血压，应考虑输注前 12 小时停用降压药物，并在治疗过程中严密监测血压。本品治疗曾发生心肌缺血和心律失常等不良反应，如室性或室上性心动过速、室性或室上性期前收缩、心肌缺血、心电图 ST-T 异常等，尚未发生过危及生命或导致死亡的心脏不良反应。因此，使用本品期间发生严重或危及 生命的心律失常时应停止输注。对发生有临床意义的心律失常、有心脏病史或心脏毒性化疗药物用药史的患者应密切监测。进行性多灶性白质脑病（PML）本品临床试验中尚未观察到 PML。同类产品的临床应用中已发生 PML，大多数患者是在与化疗药物联合使用时，或在接受造血干细胞移植过程中发生。致命性 PML 的病例报告非常罕见。在治疗时，对报告有神经系统症状的患者鉴别诊断时应考虑到 PML，视临床需要咨询神经科医生。出现 PML 的患者，应停用本品，合并使用的化疗也应停用或者减量。医生应特别提醒患者可能忽视的 PML 症状（如认知、神经或精神症状）。还应告知其家属或护理人员关注相关症状。皮肤黏膜不良反应本品临床试验中 尚未观察到严重皮肤黏膜 不良反应。同类产品治疗 中可发17生严重甚至致命性皮肤黏膜不良反应，如副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯 -约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水泡大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发生时间不定，包括在 治疗第一天发生的报告。若出现疑似与本品有关的此类事件发生，应永久停止治疗。第二恶性肿瘤本品治疗尚无急性髓系白血病 （AML） 和骨髓增生综合征 （MDS） 等第二恶性肿瘤发生。同类产品联合化疗治疗 NHL 患者后可发生 AML 和 MDS 等第二恶性肿瘤，也有年龄≥60 岁的 DLBCL 患者在利妥昔单抗联合 CHOP 化疗后发生 AML 的报告。因此，本品联合化疗期间，应注意第二恶性肿瘤的发生，特别是对于年龄≥60 岁的患者，需密切观察，出现可疑情况时应及时诊断、尽早治疗。免疫接种尚未进行本品治疗后活病毒疫苗免疫接种的安全性研究，不建议进行活病毒疫苗的免疫接种。使用本品治疗的患者可以接受非活疫苗接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。同类产品的研究显示，与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，接受同类产品治疗的 复发低级别 的 NHL 患者对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素（KLH） 新抗原进行的免疫接种的应答率较低，但患者在治疗前对多种抗原 （肺炎链球菌、甲型流感、腮腺炎、风疹和水痘） 产生的平均抗体滴度，在使用同类产品治疗后至少能维持 6 个月。不相容性18未观察到本品与非 PVC 共挤膜袋或超低密度聚乙烯输液器之间的不相容性。对驾驶和操作机械能力的影响本品对驾驶和操作机器能力的影响未知，但药理学特性和迄今为止报告的不良反应未显示有上述影响。本品给药后可能出现头晕、感觉减退，可能对驾驶和操作机械能力有影响。为了避免输液反应应预防用药，输注完成状 态稳定后方可驾驶或操作机器。肾功能损害尚未确定本品在肾功能损害患者中的安全性和有效性。肝功能损害尚未确定本品在肝功能损害患者中的安全性和有效性。

生育力本品尚未进行相关研究。避孕建议有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。 育龄妇女在使用本品的过程中及治疗后的 12 个月，必须采取有效的避孕措施。孕妇已知免疫球蛋白 G（IgG）可通过胎盘屏障。尚无充分严格对照的妊娠期妇女研究数据，尚未对 孕妇暴露于瑞帕妥单抗19后对新生儿 B 细胞水平的影响进行研究。但已有妊娠期间母亲暴露于 同类产品后，新生儿发生一过性 B 细胞耗竭和淋巴细胞减少症的报告。因此，孕妇禁用本品，除非获益高于风险。哺乳尚不清楚人类乳汁中是否分泌本品，已知母体的 IgG 可进入乳汁。哺乳期妇女在本品治疗期间及治疗后 12 个月不应进行哺乳。

尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

本品尚未针对老年患者进行系统的安全性、有效性及药代动力学研究。在本品的临床试验中共纳入 40 名年龄＞65 岁的患者，尚未观察到年龄＞65岁与年龄≤65 岁的患者的不良反应发生率存在差异 （97.5% vs. 98.0%） ，然而严重的肺部感染和粒细胞缺乏症不良反应在老年患者中更为常见。

尚无本品与其他药物相互作用的研究。具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其他诊断性或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

人体中尚未进行本品过量的临床试验。 本品在临床试验中单次给药最高剂量为 945mg（500mg/m2） ，未发现新的安全性信号。20一旦用药过量，必须立即停止输注，并对其进行密切监测。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当患者处在 B 细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。

CD20 阳性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）一项随机、受试者设盲、多中心、阳性对照研究中，364 例初治的 CD20 阳性的 DLBCL 患者，按 2∶1 比例随机接受瑞帕妥单抗联合 CHOP（瑞帕妥单抗375mg/m2，第 1 天；环磷酰胺 750mg/m2，第 2 天；阿霉素 50mg/m2，第 2 天；长春新碱 1.4mg/m2，最大量高达 2mg 第 2 天以及第 2～6 天强的松 40mg/m2/天）化疗方案（S-CHOP）或利妥昔单抗联合 CHOP 化疗方案（R-CHOP） 治疗，3 周为一周期，共 6 个周期。在治疗周期的第一天使用瑞帕妥单抗或利妥昔单抗。对所有患者 （S-CHOP=243 例，R-CHOP=121 例） 进行疗效分析。中位随访时间为 906.5 天（范围：12～1366 天），所有受试者平均年龄为 53.5 岁（范围为20～75 岁） ，ECOG 评分 0～2 分，IPI 评分为 0～2 分，两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病基线状态方面均衡。本研究主要终点为治疗 6 个周期的客观缓解率（ORR） ，定义为根据国际工作组 （IWG）1999 标准由独立影像评价的最优总体疗效评估为完全缓解、 不确定的完全缓解和部分缓解的受试者百分比， 关键次要终点包括完全缓解率 （CRR）、缓解持续时间（DOR）、1 年无进展生存（PFS）率、1 年总生存（OS）率和 2年 OS 率，研究结果见表 2。表 2 S-CHOP 与 R-CHOP 的次要疗效终点结果比较（独立影像评价）21肿瘤最优疗效评价 S-CHOP（n=243）R-CHOP（n=121） P 值客观缓解率（ORR） 93.8% 94.2%0.9633 ORR率差 -0.4%ORR 率差 95% CI -5.5%, 4.8%完全缓解率（CRR） 69.1% 74.4%0.5698 CRR 率差 -5.2%CRR 率差 95% CI -15.0%, 4.5%缓解持续时间中位时间（天） 529 NR 0.6377无进展生存时间（PFS）中位时间（天） NR NR 0.82831 年 PFS 率 81.1% 83.2%总生存时间（OS）中位时间（天） NR NR0.7241 1 年 OS 率 91.7% 91.6%2 年 OS 率 83.1% 83.7%PFS 事件：疾病进展、复发或各种原因导致死亡的事件

22图 1 OS 随访 2 年 Kaplan-Meier 曲线图

药理作用瑞帕妥单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面，本品与 B 细胞上的 CD20抗原结合后，启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。毒理研究遗传毒性瑞帕妥单抗未开展遗传毒性研究。生殖毒性瑞帕妥单抗未开展生殖毒性研究。同类药物利妥昔单抗注射液文献数据显示：妊娠食蟹猴器官形成期 （交配后20 天至 50 天） 静脉给药，交配后第20、21、22 天连续给予利妥昔单抗 15、37.5或 75mg/kg/天，第 29、36、43、50 天每周 1 次给予利妥昔单抗 20、50 或100mg/kg/周。给药剂量 100mg/kg/周的暴露水平相当于人体给药剂量 2g 暴露水平的 80%（基于 AUC）。利妥昔单抗可以透过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸效应，可见淋巴组织 B 细胞减少。食蟹猴围产期生殖毒性试验中，给予利妥昔单抗 0、15、75mg/kg，每天 1 次，连续 3 天；后给予利妥昔单抗 0、20、100mg/kg，每周 1 次。妊娠雌性亚组的给药分别从交配后第 20 天至产后第 7823天，从交配后第 76 天至第 134 天，以及从交配后第 132 天至产后第 28 天。在上述不同给药时间中，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见 B 细胞减少和免疫抑制。产后 6 个月 B 细胞计数和免疫功能恢复正常。致癌性瑞帕妥单抗未开展致癌性研究。

15 例既往接受过治疗的 NHL 患者，接受瑞帕妥单抗静脉输注每周 1 次、连续 4 周，分别有 3 例、9 例、3 例患者接受 250mg/m2、375mg/m2、500mg/m2 剂量， 药代动力学特征为：平均达峰浓度 Cmax 和药时曲线下面积 AUC 随着剂量增加而增加；随着给药剂量的增加，消除半衰期 t1/2 有增加趋势；瑞帕妥单抗在体内清除与患者基线肿瘤负荷和外周血 CD19+/CD20+B 细胞计数呈负相关；与首次给药相比，随着输注次数的增加，各剂量末次给药半衰期明显延长，清除率明显降低。瑞帕妥单抗各剂量首次给药（0～168h）和末次给药（至给药结束后168h）PK 参数结果见表 3 和表 4。表 3 瑞帕妥单抗各剂量首次给药后血清 PK 参数参数 单位 Mean±SD250mg/m2（n=3） 375mg/m2（n=9） 500mg/m2（n=3）t1/2 h 83.0±57 122.5±47 140.9±21Tmax h 7.5±1 6.4±1 7.5±1Cmax μg/ml 125.7±22 200.6±20 265.3±12AUC0-t h·μg/ml 8,144.1±4,414 15,196.9±4,182 21,809.2±2,560AUC0-∞ h·μg/ml 12,047.2±7,762 25,556.7±8,481 40,211.8±8,879Vz_F ml/m2 2,412.1±242 2,601.3±550 2,552.9±182CL_F ml/h/m2 36.7±37 19.8±19 12.8±3MRT h 52.5±22 64.1±12 68.5±2

表 4 瑞帕妥单抗各剂量第 4 周期给药结束后 168h 血清 PK 参数24参数 单位 Mean± SD250mg/m2 375mg/m2 500mg/m2t1/2 h 191.5±135 197.0±75 240.4±130Tmax h 5.3±2 4.5±1 5.5±0Cmax μg/ml 172.0±52 339.1±71 465.4±39AUC0-t h·μg/ml 16,989.8±9,298 35,951.0±11,389 53,136.8±8,759AUC0-∞ h·μg/ml 42,967.8±31,995 86,502.4±39,602 139,939.5±71,866Vz ml/m2 1,778.9±364 1,372.2±424 1,238.0±118CLss ml/h/m2 15.3±19 7.4±10 4.2±2MRT h 66.6±15 71.8±9 75.0±3Accumulation_Index 2.1±2 2.3±0 2.4±0其中 9 例接受瑞帕妥单抗 375mg/m2 静脉输注每周 1 次、连续 4 周的患者，平均 Cmax 值随着瑞帕妥单抗连续输注而增加，从首次输注后的平均 200.6µ g/mL上升到第 4 周的 339.1µ g/mL。平均清除半衰期也随着瑞帕妥单抗连续输注而增加，从首次输注后的平均 122.5±47h 增至第 4 周的 197.0±75h。38 例经治疗获得完全缓解的 CD20 阳性 B 细胞 NHL 患者，接受瑞帕妥单抗375mg/m2 静 脉 输 注 单 次 给 药， 平均 Cmax 为 219.2µ g/mL（范围 173.91 ～267.85µ g/mL），平均清除半衰期为 486.7h（范围 199.92～755.03h）。瑞帕妥单抗未进行联合 CHOP 治疗与单药治疗的药代动力学特征比较研究。

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24 个月25

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